PLoS ONE: Diagnostisk Værdi af Osteopontin i kræft i æggestokkene: En metaanalyse og Systematic Review

Abstrakt

Mål

Osteopontin (OPN) spiller en vigtig rolle i mange fysiologiske og patologiske processer ( sårheling, inflammation, immunreaktion, og tumorigenese). Denne meta-analyse vurderede diagnostiske værdi af osteopontin i kræft i æggestokkene.

Metoder og Resultater

Søgninger i Embase og PubMed blev gennemført, for at identificere de støtteberettigede undersøgelser om osteopontin udtryk og dets diagnostiske værdi i kræft i æggestokkene. Den reviderede Kvalitet Vurdering for Studier af diagnostisk nøjagtighed (QUADAS-2) værktøj blev anvendt til at undersøge kvaliteten af ​​disse undersøgelser og den samlede osteopontin diagnostisk nøjagtighed i kræft i æggestokkene blev samlet ved hjælp af den bivariate model. Publikationen skævhed blev vurderet ved hjælp af tragt plots og Deek test. Denne søgning metode resulterede i 13 studier med i alt 839 patienter med ovariecancer og 1439 kontroller i denne meta-analyse. Den overordnede osteopontin diagnostisk sensitivitet og specificitet af kræft i æggestokkene var 0,66 (95% CI, 0,51-0,78) og 0,88 (95% CI, 0,78-0,93), hhv. Området under resumé receiver opererer karakteristiske (sROC) kurver (AUC) var 0,85 (95% CI, 0,81-0,88). Der var ingen signifikant publikationsbias observeret på tværs af de støtteberettigede undersøgelser. Men en større design mangel af de støtteberettigede undersøgelser er spørgsmålet om emnet selektionsbias.

Konklusioner

Osteopontin kunne være en nyttig biomarkør i diagnosticering af kræft i æggestokkene. På grund af de design underskud i de støtteberettigede undersøgelser, er der behov for en fremtidig undersøgelse med en større stikprøve og bedre design til strengt bekræfte den diagnostiske potentiale osteopontin i ovariecancer

Henvisning:. Hu ZD, Wei TT, Yang M, Ma N, Tang QQ, Qin BD, et al. (2015) Diagnostisk Værdi af Osteopontin i kræft i æggestokkene: En metaanalyse og Systematic Review. PLoS ONE 10 (5): e0126444. doi: 10,1371 /journal.pone.0126444

Academic Redaktør: Gianpaolo Papaccio, Napolis andet universitet, ITALIEN

Modtaget: Januar 14, 2015; Accepteret: April 2, 2015; Udgivet: 7. maj 2015

Copyright: © 2015 Hu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra National Natural Science Foundation of China (# 81.302.541). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i æggestokkene er en væsentlig verdensomspændende sundhedsproblem hos kvinder [1-3], og globalt tegnede sig for mere end 220.000 hændelse sager og ca. 160.000 kræftrelaterede dødsfald i 2010 [4, 5]. Kræft i æggestokkene er normalt diagnosticeres ved fremskredne stadier af sygdommen og bidrager til høj dødelighed og en fattig 5-årige overlevelsesrate. Ikke desto mindre kan den fem-årige overlevelsesrate i tidlige ovariecancerpatienter nå op til 70-90% mod 17-36% i avanceret ovariecancer patienter [6]. Derfor rettidig og præcis diagnose er kritisk vigtigt at forbedre overlevelsen af ​​patienter med ovariecancer. Til dato er histopatologisk undersøgelse betragtes som den gyldne standard i diagnosticering af kræft i æggestokkene, men den invasive natur i at opnå ovarievæv har begrænset dens anvendelse i tidlig diagnosticering af kræft i æggestokkene, fordi de fleste æggestokkene kræftpatienter ofte har ingen synlige symptomer. Således kunne identfcation og evaluering af serum biomarkører hjælpe tidlig diagnosticering af denne nu dødbringende kræft. I denne henseende transvaginal ultralydsscanning og serumniveauer af cancerantigen 125 (CA125) er de vigtigste værktøjer til påvisning ovariecancer tidligt [7]. Den tidligere metode kræver en bestemt enhed og dens diagnostiske nøjagtighed er i høj grad påvirket af eksaminator oplevelse. CA125, et medlem af mucin glycoprotein familie [8], der ofte anvendes til at påvise kræft i æggestokkene og ca. 90% af kvinder med fremskreden kræft i æggestokkene har forhøjet serum CA125-niveauer, mens dens diagnostiske sensitivitet og specificitet er cirka 0,80 og 0,75, henholdsvis [ ,,,0],9]. Derfor er omgående behov for yderligere undersøgelser af biomarkører for detektion af ovariecancer.

Osteopontin (OPN) er et secerneret ekstracellulært matrix glycoprotein og involveret i en række cellulære processer, herunder sårheling, inflammation, immunreaktionen, og tumorigenese [10, 11]. I ovariecancer er OPN sædvanligvis overudtrykkes, selvom det også kan være overudtrykt i andre typer af human cancer. Specifikt stigning i serum OPN niveauer ofte anvendes til at vurdere diagnose og prognose af forskellige humane cancere, såsom malign pleural mesotheliom [12], hepatocellulært carcinom [13] og brystkræft [14]. I diagnosticering af kræft i æggestokkene, er OPN blevet intensivt undersøgt; for eksempel to nylige offentliggjorte meta-analyser [15, 16] vist, at serum OPN-niveauer generelt var forhøjet i æggestokkene neoplasme patienter, hvilket indikerer, at OPN er en potentiel diagnostisk markør for ovariecancer. Men de diagnostiske karakteristika såsom følsomhed og specificitet er fortsat, at blive defineret. Derfor har vi foretaget en meta-analyse at fastslå: i) hvorvidt OPN er en nyttig tumor biomarkør i æggestokkræft når det anvendes alene; ii) om OPN kan forbedre nøjagtigheden af ​​ca125 i diagnosticering af kræft i æggestokkene; og iii) om og hvordan fremtidige undersøgelser er nødvendige for at kontrollere den diagnostiske værdi af osteopontin for kræft i æggestokkene.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Denne meta-analyse blev udført og rapporteres i overensstemmelse med de PRISMA retningslinjer for systematiske reviews og meta-analyser (S1 PRISMA Tjekliste) [17]. To efterforskere (ZD Hu og TT Wei) uafhængigt søgt forskellige databaser, herunder PubMed og Embase at identificere støtteberettigede undersøgelser, der blev offentliggjort op til den 24. september, 2014. De søgetermer der bruges til Pubmed var: “(osteopontinet eller OPN eller SPP1 eller udskilt phosphoprotein ) og æggestokkene “. En lignende søgning strategi blev anvendt til Embase. Manuelle søgninger blev også udført ved at gennemgå referencerne for de støtteberettigede undersøgelser om dette emne. Titlerne og resumeer af de hentede studier blev uafhængigt revideret for at identificere potentielt berettigede studier. Hvis det er nødvendigt, i fuld tekst af hver udgivelse blev revideret, og en uoverensstemmelse i udvælgelsen af ​​en undersøgelse blev løst ved fuld tekst gennemgang.

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Inklusionskriterierne for den aktuelle systematiske gennemgang og meta-analyse var: i) undersøgelser, der evaluerede den diagnostiske nøjagtighed af serum eller plasma OPN i diagnosticering af kræft i æggestokkene; ii) stikprøvestørrelse på kræft i æggestokkene og ikke-æggestokkene kræftpatienter var mere end 10, vel vidende, at meget små undersøgelser prøve størrelse kan være sårbare over for selektionsbias; og iii) 2 x 2 tabeller kunne konstrueres fra sensitivitet og specificitet rapporteres eller kan opnås fra modtageren operating characteristic (ROC) kurve. Udelukkelseskriterierne blev anvendt på i) dyreforsøg; ii) ikke-engelske udgivelser; og iii) konference abstracts eller breve til redaktørerne, fordi de normalt præsentere begrænsede data til analyse. For dublerede rapporter blev kun studiet med mere detaljerede oplysninger inkluderet.

Data udvinding og vurdering

kvalitet

Prøven størrelse, udgivelsesår, land oprindelse fag, kræft og æggestokkene ikke-kræft i æggestokkene patienter blev OPN testmetoder, henvisning, område under ROC kurven (AUC), og tærskel udvundet uafhængigt af to efterforskere (ZD Hu og TT Wei). En tredje investigator kunne gribe ind for at løse eventuelle uoverensstemmelser, når de førnævnte korrekturlæsere uenige. Den sande positive (TP), falsk-positive (FP), falsk-negative (FN), og sand negativ (TN) blev beregnet i overensstemmelse med den stikprøvestørrelse på kræft i æggestokkene og ikke-æggestokkene kræftpatienter og sensitivitet og specificitet rapporteret ved hjælp af følgende formler: TP = antal patienter med ovariecancer × følsomhed; FN = antal patienter med ovariecancer × (1-følsomhed); TN = antal ikke-ovariecancerpatienter × specificitet; FP = antallet af ikke-ovariecancerpatienter × (1-specificitet). For undersøgelser, der ikke rapporterer sensitivitet og specificitet, men vises ROC-kurve, valgte vi det punkt nærmest det øverste venstre hjørne på ROC-kurven som den optimale tærskel, og den tilsvarende følsomhed og specificitet blev anvendt til ekstraktion af data.

kvaliteten af ​​støtteberettigede undersøgelser blev uafhængigt vurderet ved hjælp af den reviderede Quality Assessment for studier af diagnostisk nøjagtighed værktøj (QUADAS-2) [18]. Posterne eller domæner i QUADAS-2 blev mærket som ukendt, hvis de tilsvarende designkarakteristika ikke blev rapporteret. Enhver uoverensstemmelse i kvalitetsvurdering blev løst ved konsensus.

statistiske analyser

Den overordnede OPN sensitivitet og specificitet i diagnosticering af kræft i æggestokkene blev samlet ved hjælp af den bivariate model [19]. Den bivariate model bruger par af sensitivitet og specificitet som udgangspunkt for analysen, og dermed kan være mere pålidelige til at estimere den diagnostiske nøjagtighed indeks test i metaanalysen, sammenlignet med den traditionelle resumé modtageren opererer karakteristik (sROC) tilgang, der bruger den diagnostiske odds ratio (DOR) som det vigtigste endepunkt. Den sidstnævnte tilgang ignorerer afvejning mellem følsomhed og specificitet [19]. Eftersom den bivariate model bruger en tilfældig effekt tilgang til både specificitet og følsomhed, heterogenitet over chance kunne betragtes som et resultat af kliniske og metodiske forskelle mellem studier. Den samlede positive og negative sandsynlighed forholdet blev beregnet i overensstemmelse med de summariske skøn over sensitivitet og specificitet. Tragten plots og Deeks test blev anvendt til at vurdere den potentielle publikationsbias [20]. Univariate regressionsanalyse blev udført for at undersøge de mulige kilder til heterogenitet på tværs støtteberettigede studier. Alle analyser blev udført ved hjælp af STATA 12,0 (Stata Corp LP, College Station, TX) og midas kommando blev brugt til alle statistiske analyser [21].

Resultater

Identifikation af de støtteberettigede undersøgelser

En flowdiagram udvælgelsen undersøgelsen er vist i fig 1. i denne undersøgelse fandt vi 13 studier er berettiget til meta-analyse [22-34], og dataene er vist i tabel 1. Blandt dem, prøvens størrelse var arrangeret mellem 39 og 518, med en samlet stikprøve på 2278 (839 æggestokkene kræftpatienter og 1439 kontroller). Fem studier udforsket den diagnostiske nøjagtighed af plasma OPN for ovariecancer [22, 24, 28, 32, 34], mens de resterende otte studier undersøgt den diagnostiske nøjagtighed af serum OPN for ovariecancer [23, 25-27, 29-31, 33]. OPN test anvendte teknik var en ELISA, men de testkits var fra forskellige kilder, såsom IBL [22, 24, 26, 32] eller R således blev en undergruppe analyse udført i overensstemmelse hermed. Som vist i figur 4, blev plasma som påvisning matrixen og IBL assay anvendes til at bestemme OPN som kilden til heterogenitet for specificitet (

s Restaurant 0,05 for begge).

grænsen virkning blev ikke anset i undergruppen analyse, hvilket betyder, at effekten af ​​hver kovariat på specificitet blev anslået adskilt fra på følsomhed, og vice versa. Derfor har vi udført en univariat meta-regressionsanalyse til at udforske de mulige kilder til heterogenitet. Resultaterne viste, at kun Europa (I

2 = 67%,

s

= 0,05) og R D OPN kit (I

2 = 75%,

s

= 0,02) var kilderne til heterogenitet på tværs af disse støtteberettigede studier.

offentliggørelse skævhed

Deek test viste, at offentliggørelse partiskhed ikke var statistisk signifikant (

s

= 0,820). Tragten grunde til offentliggørelse partiskhed var også symmetriske (figur 5), hvilket indikerer, at offentliggørelse partiskhed ikke var signifikant.

Hver solid rektangel repræsenterer en støtteberettiget undersøgelse.

Diskussion

i den aktuelle undersøgelse, udførte vi en meta-analyse af OPN-niveau i diagnosticering af ovariecancer. Det første spørgsmål vi bestemt adresse var, om enkelt OPN er en nyttig biomarkør i diagnosticering af kræft i æggestokkene. Vi fandt, at den samlede følsomhed og specificitet OPN i diagnosticering af ovariecancer var 0,66 (95% CI, 0,51-0,78) og 0,88 (95% CI, 0,78-0,93), hhv. AUC under sROC kurven var 0,85 (95% CI, 0,81-0,88). Disse data viste, at OPN var en nyttig diagnostisk markør for ovariecancer, selv om det skal bemærkes, at en undersøgelse viste, at OPN niveauet blev forøget mere i de avancerede figo stadier af ovariecancer [33], hvilket antyder, at den diagnostiske følsomhed OPN kunne være høj i fremskreden kræft i æggestokkene. Kim [22] et al. viste, at den diagnostiske følsomhed OPN var 0,80 i tidlige Ovariecancerpatienter, hvilket er lavere end den for avancerede patienter (0,85). Desuden var der ingen publikationsbias observeret, hvilket indikerer, at resultaterne er pålidelige.

Desuden er vores andet spørgsmål har til formål at tage fat om OPN kunne forbedre den diagnostiske nøjagtighed CA125, en veletableret æggestokkræft biomarkør i diagnosticering af ovariecancer. Men vi ikke sammenligne den diagnostiske nøjagtighed CA125 vs. OPN i diagnosticering af kræft i æggestokkene, fordi CA125 anvendes ofte i klinikken og testresultaterne er ikke altid blindet for gynækologer. Derfor kan testresultatet af CA125 men ikke OPN i høj grad påvirke den kliniske beslutning gynækologer. Under sådanne omstændigheder kan den diagnostiske nøjagtighed CA125 overvurderes [36], og det er urimeligt at sammenligne den diagnostiske nøjagtighed CA125 og OPN. For en udiagnosticeret kræft i æggestokkene patient, kan OPN og CA125 samtidigt anvendes, således at det ville være mere værdifuldt at afgøre, om OPN kunne give yderligere oplysninger ud over CA125. Statistisk set tre metoder [C-statistik, NRI og integreret forbedring forskelsbehandling (IDI)], er i øjeblikket tilgængelige til at udforske, om indekset test kan tilføje en ekstra værdi ud over den traditionelle test [37]. Blandt disse privilegerede undersøgelser, kun én undersøgelse undersøgte tilsat diagnostiske værdi af OPN ud CA125 af NRI [35]. Selv om de fleste af de resterende studier undersøgte den diagnostiske nøjagtighed CA125 for kræft i æggestokkene, har de ikke statistisk bekræfte, om OPN har en ekstra diagnostiske værdi ud over CA125. Vores data fra den aktuelle undersøgelse kunne konkludere, at det er endnu ikke klarlagt, om OPN forbedrer den diagnostiske nøjagtighed CA125 og en bedre designet undersøgelse er nødvendig for at bekræfte denne hypotese.

Det tredje spørgsmål, vi har til formål at tage fat på den aktuelle undersøgelse var, om OPN er nyttig ved diagnosticering af ovariecancer, og vi mener, at vores undersøgelse håndfast besvarer dette. Vi har bemærket, at den største design mangel på disse 13 støtteberettigede undersøgelser var genstand valg. Ideelt, kriterier klare inklusions- og eksklusionskriterier skal være præ-specificerede når en test på diagnostisk nøjagtighed udføres. Disse kriterier består normalt af sygehistorie og symptomer eller tegn og bruges til at skitsere de særlige kendetegn ved fag, samtidig repræsenterer en gruppe af patienter med undiagnostic kræft i æggestokkene. Men vi har bemærket, at kun en undersøgelse [26] var prospektivt design og havde klare inklusions- og eksklusionskriterier, mens nogle undersøgelser [36, 38, 39], der er raske individer som kontrolgruppen. Disse case-kontrol studiedesign kan overvurdere den diagnostiske nøjagtighed OPN for kræft i æggestokkene. Desuden træk eller tilfældig tilmelding er nødvendig for at sikre udbredelsen af ​​kræft i æggestokkene hos individer er reflekterende af, at i den virkelige verden. ingen af ​​disse støtteberettigede undersøgelser anførte imidlertid, at de fortløbende indskrevet deres fag. Sammen med emne prøveudtagning, skal det bemærkes, at nogle af de støtteberettigede undersøgelser [24, 27, 28, 30] ikke rapportere om alle de emner, modtog den samme henvisning test, og derfor delvis kontrol skævhed kunne ikke undgås [40]. Således kan den generelle kvalitet af de støtteberettigede undersøgelser indgår i denne undersøgelse ikke være godt nok. Vi konkluderer, at der er behov for en fremtidig undersøgelse med en større stikprøve, komplet kontrol, kriterier klare og ensartede inklusions- og eksklusionskriterier, samt en fremadrettet og fortløbende indskrivning design til nøje vurdere den diagnostiske nøjagtighed OPN i diagnosticering af kræft i æggestokkene.

Udover pooling af diagnostiske karakteristika indekset test, identifikation af heterogenitet er også et vigtigt mål for en meta-analyse. Vores nuværende undersøgelse viste, at den europæiske oprindelse af patienter og kontrolpersoner, og R & D OPN test Kit var kilderne til heterogenitet på tværs af disse støtteberettigede studier. I adition, publikationen skævhed var ikke signifikant i den aktuelle undersøgelse, hvilket indikerer, at resultaterne af vores metaanalyse er pålidelige.

Den aktuelle undersøgelse har nogle begrænsninger. For eksempel blev det optimale tærskel opnået fra ROC kurven for nogle undersøgelser [27, 31] eller scatter plot [28, 30], som ikke ligefrem vurderer den faktiske diagnostiske nøjagtighed OPN. Desuden tolv af disse 13 berettigede undersøgelser var fra Europa eller Nordamerika, som kunne give bias for det specifikke undersøgte population. Trods disse begrænsninger, er dette den første systematisk gennemgang og meta-analyse af OPN diagnostisk nøjagtighed for ovariecancer. Det kan vejlede efterforskere til bedre designe en fremtid for at bekræfte potentialet af biomarkører i diagnose af kræft i æggestokkene.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0126444.s001

(DOC)

Tak

Vi vil gerne takke Dr. Zhi-Rui Zhou af Institut for Strålebeskyttelse Oncology , Jilin provinsen Tumor Hospital for hans værdifulde input og diskussion. Vi takker også

Medjaden

Bioscience Limited, Hongkong, Kina, for at bistå i udarbejdelsen af ​​dette manuskript.