PLoS ONE: Øget risiko for lungebetændelse hos patienter i behandling gonadotropin-releasing hormon-agonister for prostatakræft

Abstrakt

Baggrund

Denne undersøgelse havde til formål at undersøge forholdet mellem brug af gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister og efterfølgende risiko for lungebetændelse hos patienter med prostatacancer (PC) ved hjælp af en population-baserede datasæt.

Metoder

Vi opnåede data fra Taiwans Longitudinal Health Insurance Database 2000. Vi medtaget 2064 PC i denne undersøgelse. Af de samplede PC patienter, 1207 modtog behandling med GnRH-agonister. Vi spores individuelt hver pc patient for en 1-årig periode til at identificere dem, der blev indlagt med lungebetændelse. Vi udførte en Cox proportional hazard regression at udforske sammenhængen mellem brugen af ​​GnRH-agonister og risiko for lungebetændelse i 1-års follow-up periode.

Resultater

forekomst af lungebetændelse under 1-års follow-up periode var 4,35 (95% konfidensinterval (CI): 1.89~9.64) per 100 personår og 2,14 (95% CI: 1.31~3.32) per 100 personår for pc patienter, der gjorde, og dem, der ikke modtager behandling med GnRH-agonister, henholdsvis. Den log-rank test foreslog, at der var en væsentlig forskel i den 1-årige lungebetændelse overlevelse på mellem PC patienter, der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister (

s

0,002). Efter justering for alder, månedlige indkomst, og Charlson co-morbiditet Index score, PC patienter, som fik behandling med GnRH-agonister var mere tilbøjelige til at have været indlagt for lungebetændelse i 1-års follow-up periode end pc-patienter, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister (hazard ratio: 1,92, 95% CI: 1.10~3.36)

konklusioner

PC patienter, der fik behandling med GnRH-agonister havde en øget risiko for lungebetændelse

Henvisning: Chung SD, Liu SP, Lin HC, Wang LH (2014) Øget risiko for lungebetændelse hos patienter i behandling gonadotropin-releasing hormon-agonister for prostatakræft. PLoS ONE 9 (6): e101254. doi: 10,1371 /journal.pone.0101254

Redaktør: Chih-Pin Chuu, National Health Research Institutes, Taiwan

Modtaget: April 1, 2014 Accepteret: 4 juni 2014; Udgivet: 27 juni 2014

Copyright: © 2014 Chung et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Denne undersøgelse er baseret på de-identificerede sekundære data fra LHID2000 frigivet af Taiwan National Health Research Institute (NHRI) uden restriktioner til forskningsformål. Den LHID2000, som var åben for forskerne, var tilgængelige fra NHRI (https://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Forskere kan sende anmodninger til NHRI for adgang til data fra LHID2000

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser .

Introduktion

Prostatakræft (PC) var den anden hyppigst diagnosticeret kræft og den sjette hyppigste årsag til kræft død hos mænd over hele verden i 2011 [1]. I Europa i 2012, var det den 3. mest diagnosticeret kræft efter bryst og tarmkræft med 417.000 sager [2]. PC kan forårsage smerte, vandladningsbesvær, problemer under samleje, og erektil dysfunktion [3]. Androgendeprivation terapi (ADT), herunder en orkiektomi, østrogener, luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) -agonister, anti-androgener, og gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) og -antagonister, er standard behandling for PC [4]. Især GnRH-agonister er de mest udstrakt grad bruges til behandling af PC.

GnRH-agonister inducerer reversible hypogonadisme og sænke plasmakoncentrationen af ​​androgen, herunder testosteron og dihydrotestosteron (DHT) niveauer [5]. Flere undersøgelser viste, at sex steroidhormoner deltager i kommunikationen mellem mikroorganismer og pattedyr værter [6]. Effekter af sex steroidhormoner om sygdomme produceres af bakterier afhænger af de infektiøse arter og hormon niveauer. Generelt hanner af mange arter er mere modtagelige end hunnerne til infektioner forårsaget af parasitter, svampe, bakterier og vira. En væsentlig årsag til kønsforskelle i infektion er forskelle i endokrine immune interaktioner [7]. Androgen opretholder en reduceret udtryk for centrale elementer for medfødte immunitet og formindsker den antibakterielle evne. I et dyreforsøg, Quintar et al. fandt en tidsafhængig stigning i antibakteriel stof p-defensiner (RBD-1) og overfladeaktivt protein D (SP-D) under dage 3~7 efter en orchiektomi [8]. Men brug GnRH-agonister, der skal bruges på lang sigt til PC behandling. Det stadig uklart, om langvarig brug af GnRH-agonister forøger efterfølgende risiko for infektion. Ifølge vores viden, er der ikke forudgående undersøgelse forsøgt at evaluere effekten af ​​brugen af ​​GnRH-agonister om risikoen for infektion. Derfor, for at udfylde dette hul i vores viden, vi undersøgte sammenhængen mellem brugen af ​​GnRH-agonister og efterfølgende risiko for lungebetændelse hos patienter med pc ved hjælp af et populationsbaseret datasæt fra Taiwan og en retrospektiv kohorte design.

Metoder

Database

Denne retrospektiv kohorteundersøgelse anvendte data stammer fra den Longitudinal Health Insurance Database (LHID2000). Den LHID2000, udarbejdet af Taiwan National Health Research Institute (NHRI), omfatter medicinske krav data og registreringsdatabasen filer til 1.000.000 personer tilfældigt stikprøven fra alle indrullerede i Taiwan National Health Insurance (NHI) program i 2000 (

n

= 23.720.000). Den LHID2000, som var åben for forskerne i Taiwan, var tilgængelige fra NHRI (https://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Denne undersøgelse er baseret på de-identificerede sekundære data fra LHID2000 frigivet af NHRI uden restriktioner til forskningsformål. Hundredvis af forskere har brugt dette datasæt til at udføre og offentliggøre undersøgelser [9]. Den LHID2000 giver en glimrende mulighed for forskerne at spore brugen af ​​alle medicinske tjenester til disse 1.000.000 modtagere siden indledningen af ​​NHI-programmet i 1995. Denne undersøgelse var fritaget for fuld gennemgang af Institutional Review Board siden LHID2000 består af de-identificerede sekundær data frigivet til offentligheden til forskningsformål.

Study Sample

Vi først valgt alle patienter, der nogensinde havde modtaget en første gang principal diagnose af PC (ICD-9-CM kode 185, ondartet neoplasme af prostata) i en ambulant pleje besøg (herunder ambulante afdelinger af hospitaler og klinikker) eller under indlæggelse fra 1. januar 2001 til 31. december 2010 (

n

= 2136). Vi ekskluderede patienter i alderen under 40 år, på grund af den meget lave forekomst af PC i denne aldersgruppe (

n

= 63). Vi yderligere udelukket patienter, som fik en orkiektomi i 1-års follow-up periode (

n

= 9). Som følge heraf blev 2064 PC patienter inkluderet i denne undersøgelse. Af de samplede PC patienter, 1207 (58,5%) modtog behandling med GnRH-agonister i mere end 1 måned efter indekset dato. For pc-patienter, der ikke modtager GnRH-agonister, vi tildelt datoen for modtagelsen deres første gang PC diagnose som indekset dato. Men for pc-patienter, som fik behandling med GnRH-agonister, vi definerede den første ambulant pleje besøg for behandling med GnRH-agonister som indekset dato.

I denne undersøgelse har vi individuelt spores hver pc patient for en 1-årig periode for at identificere dem, der blev indlagt med en hovedstol optagelse diagnose af lungebetændelse (ICD-9-cM kode 480~483.8, 485~486, og 487.0), startende fra deres indeks dato. Denne undersøgelse også censureret tilfælde, hvis individer døde fra ikke-lungebetændelse årsager i den 1-årige opfølgningsperiode (124 patienter døde, herunder 96, som modtog behandling med GnRH-agonister og 28, der ikke gjorde).

Statistisk analyse

Vi brugte SAS statistisk pakke (SAS Institute, Cary, NC) at udføre alle statistiske analyser. Vi udførte Pearson χ

2 og

t

-tests at sammenligne forskelle mellem pc-patienter, der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister, i form af sociodemografiske karakteristika (alder, månedlige indkomst, og urbanisering niveau og geografisk placering af patientens bopæl, dvs, det nordlige, centrale, østlige og sydlige Taiwan). Disse betingelser blev kun talt, hvis de opstod enten under indlæggelse eller i to eller flere ambulante pleje krav kodede 6 måneder før og efter indekset ambulant pleje besøg.

Vi beregnede også den 1-årige lungebetændelse overlevelse sats hjælp Kaplan-Meier-metoden, og anvendes af log-rank test for at undersøge risikoen for lungebetændelse for patienter, der gjorde og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister. Vi yderligere udført en Cox proportional hazard regression, censurerer tilfælde, hvis individer døde fra ikke-lungebetændelse årsager i den 1-årige opfølgningsperiode og justering for sociodemografiske karakteristika og Charlson co-morbiditet Index (CCI) score, for at undersøge sammenhængen mellem anvendelsen af ​​GnRH-agonister og risikoen for lungebetændelse i 1-års follow-up-perioden. Vi brugte en tosidet

s

værdi på 0,05 for at bestemme signifikans i denne undersøgelse.

Resultater

De fordelinger af demografiske karakteristika og CCI score for patienterne stikprøven præsenteres i tabel 1. Der var en statistisk signifikant forskel i den gennemsnitlige alder (74.2 vs. 71,9 år,

s

0,001) og månedlige indkomst (

s

0,001) mellem PC patienter der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister. Derudover var der en statistisk signifikant forskel i fordelingen af ​​CCI scores mellem disse to grupper. Patienter, der fik behandling med GnRH-agonister var mere tilbøjelige til at have en CCI score på ≥4 end patienter, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister (

s

0,001). Men der var ingen signifikante forskelle i urbanisering niveau, geografisk placering, diabetes, forhøjet blodtryk, og hjertesygdomme mellem PC patienter, der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister.

Tabel 2 viser forekomsten af ​​lungebetændelse i 1-års follow-up periode blandt patienter, der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister. I den samlede stikprøve på 2064 PC patienter, incidensraten af ​​lungebetændelse i 1-års follow-up periode var 3,65 (95% konfidensinterval (CI): 2.88~4.56) per 100 personår. Forekomst af lungebetændelse i løbet af 1-års follow-up periode var 4,35 (95% CI: 1.89~9.64) pr 100 personår og 2,14 (95% CI: 1.31~3.32) per 100 personår for pc patienter, der gjorde og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister, henholdsvis. Desuden log-rank test foreslog, at der var en signifikant forskel i den 1-årige lungebetændelse overlevelse på mellem PC patienter, der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister (

s

0,002 ).

tabel 2 viser også den rå og justerede hazard ratio (timer) for lungebetændelse mellem PC patienter, der gjorde, og de, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister. Cox proportional hazard regression viste, at HR lungebetændelse til PC patienter, som fik behandling med GnRH-agonister i 1-års follow-up periode var 2,23 (95% CI: 1.30~3.82) sammenlignet med pc-patienter, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister efter censurere sager, der døde fra ikke-lungebetændelse årsager i den 1-årige opfølgningsperiode. Desuden efter censurere sager, der døde fra ikke-lungebetændelse årsager og justering for alder, månedlige indkomst, og CCI score, PC patienter, som fik behandling med GnRH-agonister var mere tilbøjelige til at have været indlagt til behandling af lungebetændelse i en-års follow -up periode end PC patienter, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister (HR: 1,92, 95% CI: 1.10~3.36).

diskussion

Så vidt vi ved er dette den første undersøgelse rapporterer, at der er en signifikant sammenhæng mellem anvendelsen af ​​GnRH-agonister og en forøget risiko for lungebetændelse hos patienter med PC. Cox proportional hazard regression viste, at den justerede HR af lungebetændelse i 1-års follow-up periode for pc-patienter, som fik behandling med GnRH-agonister var 2,23 (95% CI: 1.30~3.82) sammenlignet med pc-patienter, som ikke modtager behandling med GnRH-agonister.

Vi foreslår fire mulige forklaringer på foreningen påvist i denne undersøgelse. Første, GnRH-agonister inducerer reversibel hypogonadisme og sænke plasmakoncentrationen af ​​androgen. En androgen mangel kan fremkalde morfologiske og biokemiske forandringer i lungerne. I undersøgelser af Ojeda et al. [10], [11] fandt de signifikante morfologiske ændringer i lungeparenkym i kirurgisk kastrerede rotter sammenlignet med kontroller, svarende til den observeret i human lunge emfysem. Ved hjælp af lysmikroskopi, tydeligt hypertrofisk interstitiel væv skyldes øgede antal bindevæv fibre og macrophagic invasion. Androgen undertrykkelse af kirurgiske eller farmakologiske metoder provokerer betydelige vekslen i den kemiske sammensætning af cellemembraner og lunge overfladeaktive stoffer. Sekund, androgen inducerede ændringer i antibiotisk følsomhed og mikrobiel vækst i Plotkin et al. ‘S undersøgelse [12]. Udsættelse for både testosteron og DHT resulterede i en otte gange stigning i

P. aeruginosa

modtagelighed for tobramycin og også bremset sin vækst betydeligt. For det tredje, i en androgen-mangel tilstand, kan sammensætninger af gastrointestinale mikroflora skifte til store repræsentanter for patogene flora. Kosyreva demonstrerede ændrede kvalitative og kvantitative sammensætninger af colon luminale mikroflora på dag 52 efter kirurgisk kastration i Wistar-rotter, som blev ledsaget af en stigning i antallet af opportunistiske bakterier [13]. Endelig kan androgen øge neutrofil produktion. Chuang et al. indsamlede blodlegemer fra 33 fremskreden prostatacancer patienter før og efter kirurgisk kastration terapi [14]. Resultaterne viste, at disse PC patienternes neutrofil differential tæller moderat faldt efter kirurgisk kastration terapi. Desuden har de også vist, at exogent androgen kan gendanne neutrofiltal i kastrerede mus. Af de ovennævnte grunde, forudser vi, at PC patienter, der fik GnRH-agonister vil have en øget risiko for infektion på grund af en androgen-deficient tilstand.

Denne undersøgelse har adskillige bemærkelsesværdige styrker. Først den store database sandsynligvis være repræsentative for den nationale befolkning og tilbydes en god mulighed for at udforske sammenhængen mellem GnRH-agonister og lungebetændelse. For det andet, tog vi potentielle risikofaktorer for lungebetændelse i betragtning i regressionsmodeller. Disse omfattede alder, månedlige indkomst, urbanisering niveau og geografisk placering af patientens bopæl, og CCI. Endelig har vi vurderet årsagerne til hospitalsindlæggelse af pc patienter. Fra censurere sager, der døde fra ikke-lungebetændelse årsager og justering for alder, månedlige indkomst, og CCI score, fandt vi, at pc-patienter, der fik behandling med GnRH-agonister var mere tilbøjelige til at blive indlagt til behandling af lungebetændelse i en-års follow -up periode end PC patienter, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister. Det indikerer konsekvent at pc-patienter, der får GnRH-agonister kan have en øget risiko for lungebetændelse.

Denne undersøgelse har dog flere begrænsninger, der fortjener vægt. For det første fordi vi identificeret patienter med lungebetændelse, der fik GnRH-agonister efter indekset dato fra LHID2000 dataene ikke muligt for os at kende de sygdomsfremkaldende bakterier i patientens blod eller forskelle i sværhedsgraden af ​​lungebetændelse. Derfor kunne vi ikke vurdere, hvad patogen induceret lungebetændelse. For det andet, de LHID2000 data giver ingen oplysninger om patienternes BMI, rygevaner, alkoholforbrug, fysisk aktivitet, stadium af sygdommen, timingen af ​​GnRH eller nonprescription medicin bruger. Derfor kunne vi ikke vurdere virkningerne af disse faktorer på lungebetændelse. For det tredje, vores resultater viser, at patienter, der fik behandling med GnRH-agonister var mere tilbøjelige til at have en CCI score på ≥4 end patienter, der ikke modtog behandling med GnRH-agonister. Da lungebetændelse er udbredt blandt lavere patienter med højt comorbid-tilstand, kausalitet af ADT og lungebetændelse ikke let etableret i nærværende undersøgelse.

Fra denne undersøgelse, vores resultater viser, at pc-patienter, der fik behandling med GnRH-agonister kan har en øget risiko for lungebetændelse efter justering for comorbide medicinske lidelser. Selvom mekanismen af ​​den nuværende fund er stadig uklart, bør lægen være opmærksom på denne forening, når de ordinere GnRH-agonister i kliniske omgivelser. Yderligere undersøgelse tilrådes at bekræfte vores resultater og udforske den underliggende patomekanisme.