PLoS ONE: Forkortet telomerlængde er forbundet med øget risiko for kræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Telomerer spille en central rolle i opretholdelsen af ​​kromosom integritet og stabilitet, og telomer afkortning er involveret i initiering og progression af maligne sygdomme. En række epidemiologiske studier har undersøgt sammenhængen mellem forkortede telomerer og risiko for kræft, men resultaterne er fortsat modstridende.

Metoder

Et datasæt bestående af 11.255 tilfælde og 13,101 kontroller fra 21 publikationer blev medtaget i en meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem overordnede kræftrisiko eller cancer-specifik risiko og den relative telomer længde. Heterogenitet blandt undersøgelser og deres publikationsbias blev yderligere vurderet af χ

2-baserede Q statistik test og Egger test, hhv.

Resultater

Resultaterne viste, at kortere telomerer væsentligt var forbundet med kræft risiko (OR = 1,35, 95% CI = 1,14-1,60) sammenlignet med længere telomerer. I den stratificerede analyse af tumortype, foreningen forblev betydelige i undergrupper af blærekræft (OR = 1,84, 95% CI = 1,38-2,44), lungekræft (OR = 2,39, 95% CI = 1,18-4,88), rygning-relaterede kræftformer (OR = 2,25, 95% CI = 1,83-2,78), kræft i fordøjelsessystemet (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87) og urogenitale system (OR = 1,73, 95% CI = 1,12-2,67) . Desuden viste resultaterne også, at sammenhængen mellem den relative telomer længde og den samlede kræftrisiko var statistisk signifikant i studier af kaukasiske personer, asiatiske patienter, retrospektive design, hospitals-baserede kontroller og mindre stikprøvestørrelser. Tragt plot og Egger test foreslog, at der ikke var publikationsbias i det aktuelle meta-analyse (

P

= 0,532).

Konklusioner

Resultaterne af denne meta-analyse antyder, at tilstedeværelsen af ​​forkortede telomerer kan være en markør for modtagelighed for human cancer, men enkelt større, er godt design prospektive undersøgelser berettiget at bekræfte disse resultater

Henvisning:. Ma H, Zhou Z, Wei S, liu Z, Pooley KA, Dunning AM, et al. (2011) Kortere telomerlængde er forbundet med øget risiko for kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 6 (6): e20466. doi: 10,1371 /journal.pone.0020466

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: 11. marts 2011; Accepteret: April 26, 2011; Udgivet: 10 juni 2011

Copyright: © 2011 Ma et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Institute of Health giver R01 CA131274 og R01 ES011740 (Q. Wei) og P30 CA016672 (The University of Texas MD Anderson Cancer center). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Telomerer, en serie af tandemgentagelser af TTAGGG nukleotider, cap enderne af kromosomer i alle eukaryote celler [1] og opretholde genomisk stabilitet ved at forbyde fatale begivenheder, såsom nucleolytisk nedbrydning, kromosomal end-to-end fusion og uregelmæssig rekombination [2]. Humane telomerer er cirka 10-15 kb i somatiske celler og progressivt forkortet med -30 til 200 bp efter hver cyklus af mitotisk deling, på grund af ufuldstændig replikation af lineære DNA-molekyler og fraværet af en mekanisme til forlængelse af telomerer [3]. Når telomerer når en kritisk længde, er Rb og p53 signalveje udløst indlede enten celleældning eller apoptose [4]. Således har telomer længde blevet foreslået som en “cellulær mitotisk ur”, der definerer antallet af celledelinger og cellulære levetid [1], [5].

Flere undersøgelser har dokumenteret korrelationer mellem forkortede telomerer og flere menneskelige sygdomme forbundet med alder, såsom Alzheimers sygdom [6], myokardieinfarkt [7], vaskulær demens [8], levercirrhose [9], atherosclerose [10], ulcerativ colitis [11] og for tidlig ældning syndromer [12]. Derudover er telomer forkortning involveret i initiering og progression af maligniteter i musemodeller og funktionelle undersøgelser [13], [14]. For eksempel korte telomerer forårsage en øget risiko for at udvikle epiteliale cancere ved dannelse af komplekse ikke-gensidige translokationer [15], [16], og telomerer i tumorceller og deres precursor-læsioner er betydeligt kortere end den omgivende ikke-tumorceller . [17], [18]

Selvom beviser fra funktionelle studier og dyremodeller støtter hypotesen om, at telomer afkortning bidrager til tumor udvikling, resultater fra befolkningsundersøgelser forblive modstridende stedet afgørende [19] – [44]. For eksempel har adskillige case-control studier undersøgt sammenhængen mellem telomer længde i perifere blodlymfocytter og risikoen for brystkræft [21], [25], [29], [31], [35], [36], [38] ; nogle viste, at kortere telomerer var forbundet med øget risiko for brystkræft [31], [38], mens andre er angivet converse eller ubetydelige foreninger [21], [25], [29], [35], [36]. Disse resultater tyder på, at nogen af ​​disse enkelte undersøgelser kan have været underdimensioneret til at påvise sammenhængen mellem telomer længde og kræft risiko på grund af deres begrænsede stikprøvestørrelser. Desuden kan den underliggende heterogenitet blandt forskellige undersøgelser udforskes i en meta-analyse. Således har vi gennemført en systematisk metaanalyse på 21 relevante publikationer med 11.255 tilfælde og 13,101 kontroller at anslå den samlede kræftrisiko eller kræft-specifik risiko forbundet med telomer længde og evaluere potentialet mellem-studiet heterogenitet af disse offentliggjorte undersøgelser.

Materialer og Metoder

Søg strategi og udvælgelseskriterier

Vi brugte to elektroniske databaser (MEDLINE og EMBASE) at identificere alle case-kontrol undersøgelser offentliggjort til dato en sammenhæng mellem telomer længde og kræftrisiko (sidste søgning opdatering i november 2010, ved hjælp af søgeordene “telomer længde”, “kræft” eller “karcinom” og “risiko”). Yderligere undersøgelser blev identificeret ved en hands-on søgning af referencer for oprindelige undersøgelser eller anmeldelser om dette emne. Forfattere blev også kontaktet direkte, hvis ikke blev rapporteret afgørende data i originale papirer. Undersøgelser, der indgår i den aktuelle metaanalyse skulle opfylde følgende kriterier: skrevet på engelsk; case-control design; tilstrækkelige oplysninger er nødvendige for at vurdere odds ratio (OR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS); uafhængig af andre undersøgelser for at undgå dobbelt vægtning i de skøn, der er afledt af den samme undersøgelse. Desuden blev undersøgelser hos forsøgspersoner med cancer-tilbøjelige disposition udelukket fra analysen.

Dataudtræk

To forfattere (HM og ZZ) uafhængigt udtrukne data og nåede til enighed om alle de elementer . Følgende oplysninger blev udvundet fra hver rapport: det første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, antallet af sager og kontroller grupperet efter median eller kvartiler af relativ telomer længde (T /S-forhold), undersøgelsestype , kontrol kilde (populationsbaserede og hospitals-baserede), DNA kilde, og målemetoder til telomer længde. For undersøgelser, herunder emner af forskellig race afstamning, blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe (kategoriseret som kaukasisk, asiatiske eller andre). Når en undersøgelse ikke oplyse, hvad etniske grupper blev inkluderet eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter de fremlagte oplysninger blev prøven betegnes som “andre befolkningsgrupper”. Desuden referencer er involveret i forskellige etniske grupper, forskellige typer af kræft og forskellige institutioner blev opdelt i flere studier prøver til undergruppe analyser.

Kvantitative data syntese

Antallet af sager og kontroller grupperet efter medianen af ​​den relative telomer længde (T /S-forhold) blev opsamlet fra hver undersøgelse for at vurdere risikoen for kræft (yderste periferi og 95% CI). For hver undersøgelse blev en median værdi for den relative telomer længde (T /S-forhold) i kontrol betragtes som en cut-point dividere alle fag i to grupper: den længere telomer gruppen og kortere telomer gruppen. Sammenhængen mellem den relative telomer længde (T /S-forhold) og kræftrisiko blev undersøgt af yderste periferi og 95%-initiativer med gruppen af ​​længere telomerer som reference. Lagdeling analyser blev også udført af kræft type (hvis en kræft typen blev undersøgt i mindre end tre studier, det ville blive fusioneret ind i “andre kræftformer ‘gruppe), studie type (retrospektive og prospektive), etnicitet (kaukasisk, asiatiske eller andre ), kontrol kilde (hospital-baserede og population-baserede) og stikprøvestørrelse ( 500, 500-1000 og 1000). Ryge-relaterede kræftformer blev defineret som dem i lungerne, blære, hoved og hals, nyre og bugspytkirtel; og cancere i fordøjelsessystemet inkluderet dem i maven, spiserøret og tyktarmen. Derudover blev kræft opstår i den blære, nyre og prostata steder betragtet kræft i det urogenitale system.

χ

2-baserede Q test blev udført for at vurdere mellem-studie heterogenitet og betragtes som væsentlig, hvis

P

0,05 [45]. Heterogenitet blev også kvantificeret med

jeg

2 statistik, en værdi, som angiver, hvilken andel af den samlede variation på tværs af studier er uden chance, hvor 0% angiver ingen observerede heterogenitet og større værdier mere uensartede [46 ]. Den faste effekter model og tilfældige effekter model, baseret på Mantel-Haenszel-metoden [47] og DerSimonian og Laird metode [48], henholdsvis blev brugt til at kombinere værdier fra forskellige undersøgelser. Når

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet testen var ≥0.05, den faste effekter model blev anvendt, som antager den samme homogenitet effekt størrelse på tværs af alle studier; ellers, det tilfældige effekter model var mere passende, som har tendens til at give bredere konfidensintervaller, når resultaterne af de konstituerende undersøgelser afviger indbyrdes. For at vurdere effekten af ​​de enkelte undersøgelser den samlede risiko for kræft, blev følsomhedsanalyser udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne den yderste periferi og 95% CI. Endvidere blev en følsomhedsanalyse også udført hver ved at udelukke tre undersøgelser, hvis matching oplysninger var utilgængelig [21], [25], [35], to undersøgelser, hvis DNA var ikke fra blod [20], [34], og tre undersøgelser, brugte ikke kvantitativ PCR til at teste relative telomer længde (T /S-forhold) [19], [22], [36]. De omvendte funnel plots og Egger test (lineær regressionsanalyse) blev anvendt til at undersøge publikationsbias [49]. Alle analyser blev udført ved hjælp anmeldelse Manage (v.5.0) og Stata 10.0. Alle

P

værdier var tosidet.

Resultater

Karakteristik af Studies

Som vist i fig. 1, blev i alt 146 offentliggjorte registreringer hentes ved hjælp nøgleordene tidligere nævnt i Methods, hvoraf 26 undersøgte sammenhængen mellem telomer længde og kræftrisiko. Blandt disse 26 publikationer, fem blev udelukket enten fordi de ikke giver tilgængelige data til at udtrække den yderste periferi og 95% CI [40], [41], [43], [44] eller de emner var af kræft-tilbøjelige disposition [42 ]. De resterende 21 publikationer case-control studier indeholdt 29 studier (Wu og Pooley undersøgelser havde datasæt fire forskellige kræftformer og McGrath s og Zheng undersøgelser havde datasæt to forskellige kilder) [19], [23], [36], [38] . De væsentlige oplysninger, herunder første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet, kræft type, antal sager og kontroller, undersøgelse type, kontrol kilde og DNA kilde til alle undersøgelser er angivet i tabel 1. Vores meta-analyse omfattede ni brystkræft undersøgelser [21], [29], [31], [35], [36], [38], fire blære undersøgelser [19], [20], [23], tre lungekræft undersøgelser [19], [24 ], [34], to nyrekræft undersøgelser [19], [22], to gastrisk kræft [27], [30], to tarmkræft [38] og syv studier af andre kræftformer [19], [26], [ ,,,0],28], [32], [33], [37] (tabel 1). Fordi nogle kontroller i en publikation [19] blev delt af forskellige kræftformer, blev det defineret som fire studier (hoved- og halscancer, blærecancer, lungekræft og renalcellecarcinom) i analysen stratificeret efter tumortype men defineres som en undersøgelse i den samlede analyse og lagdeling analyse af etnicitet, studie type, kontrol kilde og prøve størrelse. Samlet set 15 studier anvendte kaukasiere, tre anvendte asiater, og otte brugte andre etniske grupper; desuden ni studier var prospektive og sytten var retrospektiv; 18 undersøgelser var befolkning-baseret, syv blev hospital-baseret, og en blev familie-baseret [21]. De fleste undersøgelser forudsat matchende oplysninger efter alder og /eller andre variabler, bortset fra tre undersøgelser [21], [25], [35]. Den kvantitative PCR var den hyppigst anvendte metode til at måle den relative telomer længde (T /S-forhold), mens tre undersøgelser anvendes andre assays herunder Southern blot-telomer restriktionsfragment (TRF) og kvantitative fluorescens in situ hybridisering tilgange (Q-FISH ) [19], [22], [36]. Derudover blodet var den mest almindelige kilde til DNA, selv om andre kilder også blev anvendt, såsom buccale celler og opspyt [20], [34].

Meta-analyse resultater

Vi opnåede telomer genotypning data fra 21 publikationer, der består af 11.255 tilfælde og 13,101 kontroller. Når alle støtteberettigede studier blev samlet ind metaanalysen, fandt vi, at kortere telomerer markant var forbundet med den samlede risiko kræft (OR = 1,35, 95% CI = 1,14-1,60,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 88%. figur 2). I den stratificerede analyse tumortype (tabel 2), viste de sammenligninger, at personer med kortere telomerer havde en øget risiko for blærekræft (OR = 1,84, 95% CI = 1,38-2,44,

P

= 0,88 for heterogenitet test,

jeg

2 = 0%) og lungekræft (OR = 2,39, 95% CI = 1,18-4,88,

P

= 0,009 for heterogenitet test,

jeg

2 = 79%); men ikke brystkræft (OR = 1,04, 95% CI = 0,77-1,40,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 92%). Vi fandt også sammenhæng mellem den relative telomer længde og den samlede kræftrisiko var statistisk signifikant i studier af kaukasiske personer (OR = 1,30, 95% CI = 1,06-1,61,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 90%), asiatiske patienter (OR = 2,08, 95% CI = 1,31-3,30,

P

0,001 for heterogenitet test,

i

2 = 75%), retrospektive design (OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,84,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 86%), hospitals-baserede kontroller (OR = 2,01, 95% CI = 1,54-2,62,

P

= 0,01 for heterogenitet test,

jeg

2 = 62%) og prøve størrelser mindre end 500 (OR = 1,51, 95% CI = 1,06-2,16,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 83%). Desuden blev når kræftformer grupperet i stedsspecifikke typer (fig. 3), viste resultaterne, at foreningen fortsat betydelig for ryge-relaterede kræftformer (OR = 2,25, 95% CI = 1,83-2,78,

P

= 0,07 for heterogenitet test,

jeg

2 = 54%), kræft i fordøjelsessystemet (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87,

P

= 0,14 for heterogenitet test,

jeg

2 = 42%) og i urogenitale system (OR = 1,73, 95% CI = 1,12-2,67,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 78%).

a Nogle kontroller blev delt i undersøgelsen fra Wu

et al Hotel (2003), der omfattede i alt af 313 tilfælde og 256 kontroller

(A) gebyr-relaterede kræftformer.; (B) Kræft i fordøjelsessystemet; (C) Kræft i urogenitale system.

heterogenitet og følsomhedsanalyser

Væsentlig heterogenitet blev observeret blandt alle undersøgelser til risikoen relative telomer længde og kræft (χ

2 = 215,43,

P

0,001, figur 2).. Derfor vurderede vi kilden til heterogenitet ved tumortype, etnicitet, kontrol kilde, studie type og prøve størrelse, og vi fandt, at tumortype og kontrol kilde bidrog til en betydelig heterogenitet (χ

2 = 9.33,

P

= 0,025 for tumortype og χ

2 = 9,88,

P

= 0,002 for kontrol kilde, henholdsvis), men ikke fra etnicitet (χ

2 = 3.90,

P

= 0,143), studie type (χ

2 = 0,91,

P

= 0,340) og stikprøvestørrelse (χ

2 = 1,21,

P

= 0,547). Orloven-one-out følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse ændret poolede yderste periferi kvalitativt (data ikke vist). Desuden følsomhedsanalysen uden tre undersøgelser, hvis matching oplysninger var utilgængelig [21], [25], [35], to undersøgelser, hvis DNA var ikke fra blod [20], [34], eller tre undersøgelser uden brug af kvantitativ PCR til teste relative telomer længde (T /S-forhold) [19], [22], [36] ændrede ikke resultaterne af metaanalysen (OR = 1,48, 95% CI = 1,26-1,74,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 87%, OR = 1,34, 95% CI = 1,12-1,59,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 89%, og OR = 1,30, 95% CI = 1,08-1,55,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 89%;. henholdsvis)

Offentliggørelse skævhed

Som vist i fig. 4, formerne af tragten plots virkede symmetrisk, og Egger test foreslog, at der ikke var publikationsbias i den nuværende meta-analyse (

P

= 0,532). Disse viste, at bias fra publikationer ikke kan have en væsentlig indflydelse på resultaterne af vores meta-analyse af sammenhængen mellem telomer længde og kræftrisiko.

Hvert punkt repræsenterer en uafhængig undersøgelse for den angivne forening.

diskussion

i denne metaanalyse af 11.255 kræfttilfælde og 13,101 kontroller fra 21 uafhængige publikationer, fandt vi, at kortere telomerer var signifikant associeret med risiko for kræft, især kræft i blæren og lunge , rygning-relateret, fordøjelsessystemet og det urogenitale system. Desuden lagdeling Analysen viste også, at foreningen var mere fremtrædende i studier af kaukasiske personer, asiatiske patienter, retrospektive design, hospitals-baserede kontroller, og mindre stikprøvestørrelser.

Undersøgelser har vist, at telomerer er afgørende for at opretholde genomisk integritet og at telomer dysfunktion eller afkortning er en tidlig, fælles genetisk ændring erhvervet i flertrinsprocessen af ​​malign transformation [12], [50]. Desuden har vist telomer dysfunktion at være forbundet med nedsat DNA-reparation kapacitet og komplekse cytogenetiske abnormaliteter [51]. Både dyreforsøg og kliniske observationer har vist, at kortere telomerer var forbundet med øget risiko for kræft, såsom epitelcancer [52], [53], [54]. Dog kan telomer afkortning spille modstridende roller i udviklingen af ​​kræft. For eksempel kan det progressive tab af telomere gentagelser med hver celledeling inducere replikativ senescens og begrænse det proliferative potentiale af en celle, og fungerer dermed som en tumorsuppressor [12], [55]. Men når telomerer når en kritisk længde, vil det resultere i kromosom pause, der forårsager genom ustabilitet og øge potentialet for malign transformation via fusion-bro-brud cykler [56]. I denne meta-analyse, fandt vi, at kortere telomerer var signifikant associeret med kræftrisiko, støtter hypotesen om, at overdreven telomer afkortning kan spille en rolle i at fremme tumor debut og progression.

Selv om denne meta-analyse viste signifikante sammenhænge mellem kortere telomerer og samlede kræftrisiko, nogle resultater fra lagdeling analyse minder os om at trække konklusionen med forsigtighed. Den lagdeling analyse tumortype viste, at sammenhængen mellem kortere telomerer og kræftrisiko var signifikant i blærekræft, lungekræft, ryge-relaterede kræftformer og kræft i fordøjelsessystemet og i det urogenitale system, men ikke i brystkræft. Fordi vores heterogenitet analyse viste også, at tumortype bidrog til en betydelig heterogenitet, kan disse inkonsekvente resultater efter cancertyper inddrage forskellige kræftfremkaldende mekanismer knyttet til specifikke telomerer i bestemte typer kræft. Forskellige biologiske veje (såsom stofskifte af hormon, tobak kræftfremkaldende stoffer og reparation af DNA-skader) kunne interagere med telomer længde, hvilket resulterer i forskellige bestræbelser på kræft modtagelighed. For eksempel fandt flere undersøgelser, at effekten af ​​forkortede telomerer på risikoen for brystkræft var signifikant for visse undergrupper, såsom præmenopausale kvinder og kvinder med en dårlig antioxidative kapacitet [31], men ikke for den samlede studiepopulation [31], [36] eller postmenopausale kvinder [29]. Den mulig forklaring kan være, at forskellen i hormoner, især østrogen, kan påvirke telomer dynamik gennem sin antioxidant egenskaber og dens evne til at stimulere telomerase, som kan aflang telomer ender [57]. Desuden er det blevet beskrevet, at korte telomerer om specifikke kromosom arme kan være vigtigere for kræft risiko end den samlede telomer længde i en celle, og kromosomarmene med de korteste telomerer blev oftere fundet i telomer-fusioner, der fører til kromosom ustabilitet [58], [59]. For brystkræft, hyppige kromosomafvigelser primært forekommer på visse kromosom arme, såsom gevinster på 1q, 8Q, 17q og 20q, og tab af 8p, 9p, 16q, og 17p [60], [61], [62]. Således kan forskellige sammenhænge mellem generel telomer længde og risikoen for forskellige kræftformer på grund af den forvirrende effekt af mange “irrelevante” telomerer i målingen.

Desuden resultaterne fra lagdeling analyse af andre faktorer, herunder undersøgelse type, kontrol kilden og stikprøvestørrelse, viste, at foreningen var mere fremtrædende i studier med retrospektive design, hospitals-baserede kontroller og mindre stikprøvestørrelser. Imidlertid lider disse undersøgelser fra flere store ulemper, såsom oplysninger bias, selektionsbias og lavere statistisk styrke, som kan have en betydelig indflydelse på resultaterne af undersøgelserne i sig selv og dermed på vores metaanalyse så godt. Specielt er forskellen mellem studier med retrospektive design (random effekter model: OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,84; heterogenitet

P

0,0001) og fremtidige design (random effekter model: OR = 1.21, 95% CI = 0,93-1,57; heterogenitet

P

0,0001) foreslår mulige bias i disse studier med retrospektive design. De fleste af de offentliggjorte undersøgelser af telomer længde og kræftrisiko var retrospektive case-kontrol-undersøgelser, hvor DNA-prøver fra de sager blev opsamlet efter kræftdiagnose. Dette kan resultere i omvendt årsagssammenhæng bias, hvor ændringer i surrogat væv telomerlængde kan være en konsekvens af canceren snarere end en årsag. For nylig en undersøgelse fra Nordfjäll

et al

[63] evaluerede blodet telomer længde i 959 personer ved baseline og efter 10 år af følger op, og de fandt ingen forskelle i telomer længde (ved baseline eller ved follow up) mellem kontrol og dem, der senere blev diagnosticeret med kræft, som kan udfordre den hypotese, at individuelle telomer længde kan forudsige senere tumor udvikling. Derfor er resultaterne af en sammenhæng mellem kortere telomerer og kræftrisiko i denne metaanalyse kræver yderligere replikation i enkelte store prospektive undersøgelser, som undgår eller forsigtigt fat potentielle bias.

Begrænsninger

Nogle andre spørgsmål i denne metaanalyse skal også løses. For det første kan flere variable påvirke længden af ​​telomerer, såsom alder, køn, fedme, rygning, oxidativt stress og kronisk inflammation [12], [64], [65], [66]. resultaterne af denne meta-analyse blev imidlertid baseret på ukorrigerede skøn, fordi enten yderste periferi, der stammer fra forskellige undersøgelser, der ikke er blevet justeret med de samme potentielle konfoundere eller kun antallet af sager og kontroller blev leveret uden de detaljerede oplysninger om andre variabler. Faktisk, vi forsøger at beregne de summariske yderste periferi hjælp justerede yderste periferi tilgængelige fra kun ni originale papirer [21], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [36 ], [39], og vi fandt, at der ikke var nogen væsentlige ændringer i de samles, justerede yderste periferi (OR = 1,41, 95% CI = 1,10-1,82,

P

0,001 for heterogenitet test,

jeg

2 = 82,9%). Endvidere er der tegn på, at behandlingen status (kemoterapi eller strålebehandling) kan ændre telomer længde [67], [68], og vi kan ikke udelukke muligheden af ​​en sådan virkning på grund af utilgængelige oplysninger om status behandlingen sygdommen fra undersøgelserne anvendte i analysen. Der bør foretages en mere præcis analyse, hvis individuelle data var til rådighed, der giver mulighed for justering af nogle co-varianter og udelukke de patienter, der var blevet behandlet. Dernæst blev forskellige metoder anvendes til at måle den relative telomer længde i disse undersøgelser anvendes i vores meta-analyse, herunder Southern-blot, Q-FISH og Q-PCR-assays, hvilket gjorde det vanskeligt direkte at sammenligne eller poolen data fra forskellige undersøgelser. For det tredje kan sammenhængen mellem telomer længde og kræftrisiko blive påvirket af de typer af surrogat væv. I undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse blev DNA fra flere kilder, der anvendes, herunder blod, buccale celler og spyt (tabel 1). Selv om størstedelen af ​​den inter-individuelle variation i telomer længden kan genetisk bestemt [69], og celler med forskellig oprindelse viser en god intra-individuel korrelation for telomer længde i raske forsøgspersoner og case emner [70], [71], det kan være diskutabelt for brugen af ​​hæmatopoietiske celler til at være en proxy for gennemsnitlig individuel telomer længde, fordi variationen i telomerlængde er blevet observeret inden leukocytundergrupper men ikke andre [72]. Derfor er konsekvente målemetoder og anvendelse af de surrogat væv berettiget i yderligere undersøgelser af telomer længde, som kan give sammenlignelige data fra forskellige undersøgelser.

Konklusioner

Vores meta-analyse, statistisk materiale for en sammenhæng mellem kortere telomer længde og risikoen for kræft hos mennesker, især for blærekræft, lungekræft, ryge-relaterede kræftformer og kræft i fordøjelsessystemet og i det urogenitale system. Der er imidlertid behov på grund af de begrænsninger af oprindelige undersøgelser indgår i metaanalyser, større, veldesignede prospektive undersøgelser for at bekræfte disse resultater, som kan hjælpe optrævle de underliggende mekanismer af telomer afkortning i kræft udvikling og progression.