PLoS ONE: SB225002 Fremmer Mitotisk Catastrophe i kemo-følsomme og resistente Ovarian Cancer Cells Uafhængige af p53 status in vitro

Abstrakt

Nye beviser tyder på, at CXCR2 signalering er afgørende for kræft progression, og dens antagonist SB225002 inducerer apoptose i Wilms ‘tumorceller. Her undersøgte vi effekten af ​​SB225002 på cellecyklusprogression og apoptose induktion

in vitro

, hjælp CDDP-følsomme og resistente OVCA cellelinier med forskellig p53 status (vildtype, mutant eller nul). Adenovirus infektion af vildtype p53 eller transfektion af p53 siRNA blev anvendt til overekspression eller knock-down p53. Cellecyklus og apoptose blev bestemt ved flowcytometri eller Hoechst farvning og observation af nukleare morfologi. Vores data viste, at SB225002 induceret apoptose i både vildtype og p53-mangelfuld kræft i æggestokkene (OVCA) celler gennem alternative mekanismer. SB225002 fremmet mitotisk katastrofe, som det fremgår af akkumulering af mitotiske celler med spindel abnormiteter, kromosom mis-segregation, multifacetteret celledeling, flere kerner, aneuploidi /polyploidi og efterfølgende omfattende apoptose. SB225002-induceret mitotisk katastrofe syntes at være medieret af nedregulering af checkpoint kinase Chk1 og aktivering Cdk1-cyclin B. I celler, der udtrykker vildtype p53 (OV2008 og C13 *), SB225002 forøget total og phospho-Ser p53-niveauer, og p53-knockdown faldt SB225002-induceret apoptose, uden at påvirke tidlig mitose. Disse resultater antyder, at SB225002 inducerer p53-afhængig apoptose, og provokerer mitotisk katastrofe i p53-uafhængig måde i p53 vildtypeceller. Rekonstitution med vildtype p53 i p53-nul SKOV3 celle svækket SB225002-induceret mitotisk katastrofe, hvilket tyder p53 forhindrede mitotisk katastrofe induceret af SB225002 i p53-deficiente OVCA celler. Endelig kunne virkningen af ​​SB225002 ikke forhindres ved forbehandling med CXCR2 ligand eller dens neutraliserende antistof. De foreliggende undersøgelser viser for første gang, at SB225002 har dobbelt handlinger i OVCA celler, inducerer klassiske apoptose gennem p53 aktivering og provokere mitotisk katastrofe i både p53 vildtype og mangelfulde celler ved Chk1 hæmning og Cdk aktivering. Disse resultater rejser muligheden for SB225002 som en ny kandidat molekyle for OVCA terapi uafhængig af p53 status

Henvisning:. Du M, Qiu Q, Gruslin A, Gordon J, han M, Chan CC, et al. (2013) SB225002 Fremmer Mitotisk Catastrophe i kemo-følsomme og resistente Ovarian Cancer Cells Uafhængige af p53 status

In Vitro

. PLoS ONE 8 (1): e54572. doi: 10,1371 /journal.pone.0054572

Redaktør: Carl G. Maki, Rush University Medical Center, USA

Modtaget: 15 oktober, 2012; Accepteret: 12. december, 2012; Udgivet: januar 24, 2013