PLoS ONE: Fase I studie af Cetuximab, irinotecan, og Vandetanib (ZD6474) som terapi for patienter med tidligere behandlet metastatisk kolorektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

For at bestemme den maksimale tolererede dosis ( MTD) og sikkerhed, og udforske effekten og biomarkører for Vandetanib med cetuximab og irinotecan i anden linje metastatisk colorectal cancer.

Metoder

Vandetanib (et oralt biotilgængelige VEGFR-2 og EGFR tyrosinkinaser inhibitor ) blev kombineret med 100 mg, 200 mg eller 300 mg dagligt med standard doseret cetuximab og irinotecan (3 + 3 dosis-eskalering design). Ti patienter blev behandlet ved MTD og plasma angiogenese biomarkører (VEGF, PIGF, bFGF, sVEGFR1, sVEGFR2, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, SDF1α) blev målt før og efter behandling.

Resultater

Tyve-syv patienter blev indskrevet på 4 dosisniveauer og MTD. To dosisbegrænsende toksiciteter (grad 3 QTc-forlængelse og diarré) blev påvist ved 300 mg Vandetanib med cetuximab og irinotecan resulterer i 200 mg er den MTD. Syv procent af patienterne havde en delvis respons, 59% stabil sygdom og 34% skred frem. Median progressionsfri overlevelse var 3,6 måneder (95% CI, 3.2-5.6) og overlevelse var 10,5 måneder (95% CI, 5,1-20,7). Toksiciteter var temmelig håndterbare med grad 3 eller 4 diarré er mest fremtrædende (30%). Vandetanib og cetuximab behandling inducerede en vedvarende stigning i plasma-PIGF og forbigående fald i plasma sVEGFR1, men ingen ændringer i plasma VEGF og sVEGFR2.

Konklusioner

Vandetanib kan sikkert kombineres med cetuximab og irinotecan for metastatisk colorectal cancer. Forsøgsfiskeri biomarkør analyser tyder forskellige virkninger på visse plasma biomarkører for VEGFR hæmning, når det kombineres med EGFR blokade og en potentiel sammenhæng mellem baseline sVEGFR1 og svar. Men mens det primære endepunkt var sikkerhed, den observerede effekt er problematisk af at gå videre med denne kombination

Prøve registrering

Clinicaltrials.gov NCT00436072

Henvisning:.. Meyerhardt JA , Ancukiewicz M, Abrams TA, Schrag D, Enzinger PC, Chan JA, et al. (2012) Fase I studie af Cetuximab, irinotecan, og Vandetanib (ZD6474) som terapi for patienter med tidligere behandlet metastatisk kolorektalkræft. PLoS ONE 7 (6): e38231. doi: 10,1371 /journal.pone.0038231

Redaktør: Sujit Basu, Ohio State University, USA

Modtaget: 24. februar, 2012; Accepteret: April 28, 2012; Udgivet: 12 juni, 2012 |

Copyright: © 2012 Meyerhardt et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Astra-Zeneca og delvist af P01-CA080124 (til RKJ), Federal Share /National Cancer Institute Proton Beam Program Indkomst tilskud (til RKJ og DGD), og GI SPORE tilskud P50CA127003. RKJ er finansieret af National Foundation for Cancer Research (NFCR) som en NFCR projektdirektør. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Denne undersøgelse blev støttet af Astra-Zeneca og delvist af P01-CA080124 (til RKJ), Federal Share /National Cancer Institute Proton Beam Program Indkomst tilskud (til RKJ og DGD), og GI SPORE tilskud P50CA127003. RKJ er finansieret af National Foundation for Cancer Research (NFCR) som en NFCR projektdirektør. Men al indsamling, fortolkning og skrivning og godkendelse af dette manuskript data var den eneste forfatternes ansvar. Forfatterne erklærer, at de overholder alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Tyktarmskræft er den fjerde mest almindelige malignitet og næsthyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i USA, med 141,210 nye tilfælde og 49,380 dødsfald forventede i 2011. [1] Nitten procent af patienter med kolorektal cancer har metastatisk sygdom på tidspunktet for diagnosen [2] og næsten 50% af patienter, der oprindeligt diagnosticeret med lokaliseret sygdom i sidste ende udvikle metastaser. [3] Mens der har været væsentlige fremskridt i behandlingen af ​​metastatisk kolorektal cancer i det seneste årti, [4] mediane overlevelse for disse patienter er fortsat under 2 år i de fleste forsøg [5], og mindre end 10% overlever i mere end 5 år . Nye behandlingsstrategier har brug for at blive udforsket.

De to “biologiske” terapeutiske strategier, der har vist aktivitet i metastatisk kolorektal cancer målrette epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) og vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), både i første og second-line behandling. [6], [7], [8] Men mens monoklonale antistoffer mod EGFR har vist beskedne effekt både som monoterapi og i kombination med kemoterapi til patienter med metastatisk sygdom [9], [10], [11], receptortyrosinkinase hæmmere (TKI’er) af EGFR, såsom erlotinib og gefitinib, synes ikke at have nævneværdig aktivitet mod metastatisk kolorektal cancer som enkelte midler eller i kombination med cytotoksisk kemoterapi. [12], [13], [14], [15], [16] Dual (antistof + TKI) målretning af EGFR er blevet vist at overvinde en stor medikamentresistens mutation i musemodeller af EGFR-mutant lungekræft. [17] Men om kombineret målretning af de ekstracellulære og intracellulære domæner af EGFR ville være mere effektive i metastatisk kolorektal cancer forbliver ukendt. Desuden mens potentiel synergistisk aktivitet er blevet en hypotese for kombination af EGFR og VEGFR hæmmere [18], [19], [20], [21], tidligere forsøg har været overbevisende på grund af manglende synergi mellem monoklonale antistoffer mod VEGF og EGFR og toksiciteter set med sådanne lægemiddelkombinationer og kemoterapier. [22], [23], [24].

Vandetanib er en mundtlig multi-målrettet antagonist af VEGFR2 og EGFR. [25] I lungekræft, Vandetanib var den første TKI med anti-VEGFR2 aktivitet, der væsentligt forlænget progressionsfri overlevelse, når det kombineres med kemoterapi i lungekræft. [26] Således kombinerer Vandetanib med cetuximab giver mulighed for at udforske virkningerne af at hæmme både de ekstracellulære og intracellulære domæner af EGFR i kræftceller i forbindelse med antiangiogene /antivaskulære virkninger af VEGFR2 hæmning. Til dato KRAS mutation status forbliver den eneste biomarkør anvendes til behandling med cetuximab, og der er ingen validerede biomarkører for anti-VEGF terapier. [27] Her har vi gennemført en multi-center fase I studie for at vurdere sikkerheden af ​​at kombinere cetuximab, irinotecan og Vandetanib og udforske effektivitet og biomarkører til behandling af tidligere behandlede patienter med metastatisk kolorektal cancer.

Metoder

Patienter

Patienterne var valgbare, hvis de havde metastatisk colorectal adenocarcinom og havde fået 1-2 tidligere kemoterapi for metastatisk sygdom (tidligere adjuverende behandling afsluttet senest 12 måneder efter indskrivning blev anset en tidligere behandlingsforløb). Ved undersøgelsen debut (februar 2007), blev data for behandling interaktion mellem KRAS mutation status og cetuximab ikke kendt, og dermed de første 7 patienter blev ikke valgt af KRAS-status; protokollen blev ændret den 17. juli 2008 til begrænse til kun patienter med KRAS vildtype tumorer. Patienterne skulle have målbar sygdom ved respons evalueringskriterier i solide kræftsvulster Group (RECIST), [28] en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2, og tilstrækkelig hæmatologiske, lever- og nyrefunktion. Patienterne kunne ikke tidligere er blevet behandlet med forudgående EGFR inhibitor (tidligere irinotecan var tilladt). Eksklusionskriterier inkluderet ukontrolleret alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, anden malignitet inden seneste 3 år (med undtagelse af begrænset basal celle eller planocellulært karcinom i huden eller

in situ

cervix carcinom), utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (blodtryk 160 /100 mmHg på antihypertensiv medicin), klinisk signifikant hjertetilfælde såsom myokardieinfarkt eller New York heart Association klassificering af hjertesygdomme 2 inden tre måneder studier indrejse, historie ventrikulær arytmi, der var enten symptomatisk eller krævede behandling, kalium 4,0 meq /L trods tilskud, serum calcium (ioniseret eller justeret for albumin) eller magnesium ud af normalområdet trods tilskud, tidligere historie QTc-forlængelse som et resultat fra andre medikamenter, der krævede ophør af denne medicin, medfødt langt QT-syndrom, første grad forhold med uforklarlig pludselig død under 40 år, tilstedeværelse af venstre grenblok, QTc med Bazett korrektion, der er umålelig eller ≥480 msek på EKG, samtidig medicin, der kan forårsage QTc-forlængelse induceret torsades de pointes eller inducerer CYP3A4-funktion, mangel på fysiske integritet af den øvre mave-tarmkanalen eller malabsorption syndrom, aktuelt aktive diarré som kan påvirke evnen til at absorbere Vandetanib eller tolerere potentiel diarré fra studie narkotika, graviditet eller aktiv amning og ufuldstændigt helede kirurgiske snit.

Patienter blev optjent fra Brigham og kvinders Hospital, Massachusetts General Hospital og Beth Israel Deaconess Medical center i Boston. Undersøgelsen blev godkendt af Dana-Farber /Harvard Cancer Center Institutional Review Board, som fører tilsyn med undersøgelser på alle tre sygehuse. Alle patienter underskrevet informeret samtykke

Protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger.; se Tjekliste S1 og protokol S1.

Behandling

Det var en fase I forsøg med en udvidet maksimalt tolererede dosis (MTD) kohorte. Gennem undersøgelsen blev standard dosering af cetuximab udnyttet (400 mg /m

2 initialdosis efterfulgt af ugentlige 250 mg /m

2 doser). Dosisniveau 1 var uden irinotecan (Vandetanib og cetuximab kun); alle efterfølgende dosisniveauer inkluderet irinotecan start på dag 15 i behandlingen ved 180 mg /m

2 intravenøst ​​hver anden uge. Dosisniveauer 2, 3 og 4 indbefatter oral Vandetanib dagligt på 100 mg, 200 mg og 300 mg, henholdsvis med cetuximab og irinotecan. Patienterne blev indskrevet i hvert dosisniveau i første omgang i kohorter af 3. Ingen Intraindividuel dosisøgning blev tilladt. Hvis der blev observeret alle 3 patienter behandlet ved et dosisniveau under cyklus 1 uden dosisbegrænsende toksicitet, så en ny kohorte af 3 patienter fik den næste dosisniveau. Hvis 2 af de oprindelige 3 patienter oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT), derefter den tidligere dosis blev betragtet MTD. Hvis der blev observeret en DLT på et af de første 3 patienter, derefter 3 yderligere patienter blev behandlet ved dette dosisniveau. Hvis ingen af ​​disse 3 yderligere patienter oplevede en DLT, så den næste dosisniveau blev administreret; ellers blev den tidligere dosis overvejes MTD. Ti yderligere patienter blev behandlet ved MTD. DLT blev defineret som specifikke toksiciteter observeret i de første 28 dage af dosisniveau 1 og de første 35 dage af dosisniveauer 2-4 (på grund af den forsinkede indførelse af irinotecan). De DLT inkluderet grad IV hæmatologisk toksicitet 7 dage, feber og neutropeni, grad III diarré, der fører til hospitalsindlæggelse eller varigt 48 timer trods aggressiv anti-diarré medicin, grad IV diarré trods aggressiv anti-diarré medicin, grad IV opkastning trods optimal antiemetika, klasse III eller højere nonhematological toksicitet (undtagen kvalme, opkastning, diarré, eller alopeci) varige . 1 uge, grad 4 hud toksicitet, grad 3 eller større kardiotoksicitet eller død uanset årsag

Alle toksiciteter blev gradueret i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) version 3.0. Dosisreduktioner for Vandetanib afhang start dosering, med oprindeligt 100 mg per dag reduktioner og endelig reduktion fra 100 mg daglig til hver anden dag. Hvis der var behov for yderligere reduktioner, blev patienten udgå af forsøget. På grund af bekymringer vedrørende QTc-forlængelse med Vandetanib, oprindeligt hyppige EKG’er blev udført og Vandetanib blev afholdt for patienter med enten en enkelt QTc værdi på 550 ms eller større, enkelt QTc stigning på 100 ms eller mere fra baseline, eller to på hinanden følgende EKG målinger inden 48 time af hinanden, hvor den gennemsnitlige QTc-intervallet fra 3 EKG’er er større end 500, men mindre end 550 ms eller den gennemsnitlige QTc-intervallet stigning fra baseline er større end 60, men mindre end 100. Ved behandling hold, blev gjort en indsats for at propfuld passende elektrolytter og behandling genoptages, når QTc besluttet at inden for 60 ms fra baseline ved dosisreduktion. Yderligere stigninger i QTc krævede fjernelse af patienten fra undersøgelsen. Vandetanib blev afholdt for grad 3 eller 4 kutane reaktioner samt andre grad 3 eller 4 toksiciteter skønnes forbundet med studiet medicin, med genoptagelse engang til grad 1 eller mindre toksicitet med en dosisreduktion. Vandetanib kunne holdes i op til 3 uger.

Cetuximab og dosisændringer irinotecan var i overensstemmelse med andre protokoller [9], [29] og deres individuelle pakke etiketter.

Behandlingen fortsattes indtil udvikling af progressiv sygdom ved RECIST, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke, samtidig sygdom, der forhindrede fortsættelse af behandlingen, eller ændringer i patientens tilstand, der ydede ham eller hende i stand til at fortsætte undersøgelsen lægemidler (som bedømt af den behandlende læge).

reaktion Evaluering

Baseline tumor målinger af computer tomografi blev opnået inden for 28 dage før behandlingen blev påbegyndt. Behandling cyklusser blev defineret på hver 8. uge. Studiebesøg inkluderet toksicitet vurdering, fysisk undersøgelse, og laboratorieundersøgelser blev gennemført ugentligt under cyklus 1 og derefter hver anden uge i de efterfølgende cyklusser. Patienterne blev bedt om at holde en dagbog over deres egen administration af Vandetanib samt optage daglige bivirkninger; disse dagbøger blev revideret ved hvert studiebesøg. EKG’er ved baseline, uge ​​1, 2, 4, 8 og derefter dag 1 i hver efterfølgende cyklus.

Gentag billeddannelse var påkrævet før start af hver cyklus. Evaluering af respons, var stabil sygdom og sygdomsprogression baseret på RECIST. [28] Bekræftelse scanner for respondenter blev udført mindst 4 uger efter den første scanning dokumenterer reduktionen.

Biomarkør Studies

sonderende biomarkør undersøgelser blev gennemført i de 10 patienter behandlet på MTD. Blodprøver blev indsamlet før første dosis af en terapi på dag 1 og derefter på dag 8, 15, 22 i cyklus 1 og derefter på dag 1 i hver efterfølgende cyklus. Cirkulerende angiogene og inflammatoriske biomarkører blev målt i plasma. Analyse blev udført for cirkulerende VEGF, placental vækstfaktor (PIGF), opløselig VEGF-receptor 1 (sVEGFR1), basisk fibroblastvækstfaktor (bFGF), interleukin (IL) -1β, IL-6, IL-8, tumornekrosefaktor α (TNF) ved hjælp af multiplex enzymmaerket assay (ELISA) plader fra Meso-Scale Discovery (Gaithersburg, MD). sVEGFR2 og stromal celleafledt faktor 1α (SDF1α) blev tilsvarende analyseret ved anvendelse af ELISA-plader fra R 0,05). (tabel 3). Stigningen i plasma PIGF blev opretholdt efter irinotecan blev tilføjet til Vandetanib og cetuximab. I modsætning hertil blev plasma sVEGFR2, VEGF, bFGF, SDF1α, IL-1β, IL-6, IL-8 og TNF-α ikke ændret væsentligt i denne kohorte efter Vandetanib og cetuximab eller efter tilsætning af irinotecan hos disse patienter. Af alle biomarkører, baseline (forbehandling) sVEGFR1 korreleret omvendt med respons vurderet af RECIST (p 0,05).

Diskussion

I denne fase undersøger jeg hos patienter med tidligere behandlet metastatisk kolorektal cancer vi besluttet, at oral Vandetanib på 200 mg dagligt kan sikkert kombineres med ugentlig cetuximab og hver anden uge irinotecan. Som defineret af protokollen a priori, diarré og forlænget QTc-interval var DLT ved en højere dosis Vandetanib. Men aktiviteten af ​​regimet ved MTD var temmelig beskedne og ikke mærkbart forskellige fra historiske data for cetuximab og irinotecan i KRAS patienter vildtype.

Landskabet i behandling for kolorektal cancer havde ændret i et hastigt tempo siden 1998 og 2006. Før 1998, det eneste lægemiddel godkendt var 5-fluorouracil. Men i span af mindre end et årti, to ekstra cytotoksiske kemoterapi (irinotecan og oxaliplatin), to hæmmere af EGFR (cetuximab og panitunumab) og en monoklonalt antistof mod VEGF (bevacizumab) har påvist effekt i randomiserede fase III forsøg, og er ved at blive rutinemæssigt inkorporeret i regimer til behandling af metastatisk kolorektal cancer. Trods forbedringer i median overlevelse fra mindre end 1 år til mere end 2 år i denne periode, vil de fleste patienter med metastatisk colorectal cancer stadig i sidste ende dø af deres sygdom. Mange bestræbelser er i øjeblikket i gang til at målrette nye veje vigtige for væksten og metastatisk potentiale kolorektal cancer.

En anden potentiel strategi for at forbedre overlevelsen fra kolorektal cancer er yderligere at udnytte de veje, der har haft nogle terapeutiske potentiale i dette sygdom, EGFR og VEGFR. Cetuximab og panitumumab målrette det ekstracellulære domæne af EGFR, blokering ligandbinding. Prækliniske eksperimenter understøtter kombinere EGFR monoklonale antistoffer med orale inhibitorer af EGFR-tyrosinkinase, med synergistiske virkninger på proliferation og induktion af apoptose samt forøgelse af phosphorylering inhibering af downstream effektormolekyler (fx MAPK og AKT). [32], [33] Vandetanib er receptortyrosinkinase-inhibitor med inhiberende aktivitet over EGFR (IC

50 = 500 nM) tyrosinkinase. [34], [35] Desuden Vandetanib inhiberer vaskulær endotelvækstfaktor-receptor-2 (VEGFR-2) (VEGFR-2: IC

50 = 40 nM) og omlejres under transfektion (RET: IC

50 = 100 nM) tyrosinkinaseaktivitet. [36], [37] Vandetanib er for nylig blevet godkendt til avanceret medullær thyreoideacancer, en sygdom drevet af aktiverende mutationer i RET proto-onkogen [38], men har også vist aktivitet med kemoterapi i lungekræft, mest sandsynligt på grund af EGFR og potentielt VEGFR2 inhibering. [26] Dette understøttes baggrunden for at teste Vandetanib med cetuximab som en unik strategi til dobbelt målretning af EGFR ekstracellulære og intracellulære domæner samt kombineret EGFR og VEGFR2 hæmning.

Denne fase I forsøg med Vandetanib, cetuximab og irinotecan blev indledt før opdagelsen af ​​KRAS status som markør for cetuximab aktivitet. [39] Protokollen blev ændret, efter de første syv patienter til at begrænse til de mest tilbøjelige til at drage fordel af cetuximab og irinotecan. Den forventede fordel af cetuximab og irinotecan i anden linje metastatisk kolorektal cancer er median PFS på 5-5,5 måneder og median OS på 11 måneder, baseret på retrospektive data fra en stor kohorte af 448 patienter med tidligere behandlet, KRAS vildtype, metastatisk kolorektal cancer behandlet med cetuximab og kemoterapi. [40] Mens stikprøvestørrelsen i denne aktuelle forsøg begrænser konfidensintervaller stramme omkring effektmål, der ikke synes at være mærkbar forbedring i PFS eller OS med denne kombination.

manglende effekt for denne strategi rejser to spørgsmål, der er blevet stadig tydeligere i andre studier af VEGF og EGFR-hæmmere. Først, i modsætning til antistoffer, der bruger TKI’er til at målrette EGFR (fx gefitinib eller erlotinib) eller VEGFR (fx vatalanib, sunitinib, sorafenib og cediranib) har vist skuffende resultater i forsøg med TKI kombineret med kemoterapi for metastaserende kolorektal cancer; [12], [13], [14], [23], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47] Tilsvarende, alle fase III forsøg med enkeltstof TKI har mislykkedes med undtagelse af en retssag udnytte regorafenib i sidstnævnte linje terapi. [15], [16], [45], [48] Det biologiske rationale af den begrænsede aktivitet af disse små molekylære inhibitorer sammenlignet med monoklonale antistoffer mod den samme receptor er uklar. For det andet har kombination forsøg med cetuximab eller panitumumab med bevacizumab også ført til skuffende og om resultater, i det mindste når testet i første-linje-behandling. [22], [24] Vores resultater under anvendelse af et antistof og et TKI for EGFR og VEGF hæmning støtter manglende effekt af dobbelt målretning af disse veje i KRAS vildtype metastatisk kolorektal cancer i modsætning til en ukendt samspil mellem monoklonale antistoffer.

Disse underwhelming data trods, er der en stigende erkendelse af, at målrettede behandlinger, såvel som cytotoksiske behandlinger, vil sandsynligvis kun gavne undergrupper af patienter med en given cancer. Molekylære markører håbet at tilvejebringe et middel til bedre at vurdere forhånd at vælge en terapi for en bestemt patient eller for at tillade en meget tidlig vurdering af, om en behandling har potentiale til gavn. Til dato,

KRAS

status er den eneste prædiktiv biomarkør, der definerer nytten af ​​behandling valg i kolorektal cancer: mutant

KRAS

patienter er udelukket fra cetuximab behandling. [39] I dette forsøg, vi udforskede plasma markører for angiogenese og inflammation som markører for aktivitet samt vurderinger af, om behandlingen var påvirket på den antaget molekylær proces. I overensstemmelse med anti-VEGF aktivitet Vandetanib-og efter aftale med data fra forsøg med andre VEGF-inhibitorer i kolorektal carcinom patienter (fx bevacizumab) -Behandling øgede plasmakoncentrationen af ​​plasma PIGF og faldt sVEGFR1. [27], [49] Sandsynligheden for et svar steget markant med lavere plasmaniveauer af sVEGFR1 ved baseline. Notatet har denne omvendt korrelation mellem forbehandling sVEGFR1 (en endogen hæmmer af VEGF og PIGF) og resultatet er blevet tidligere set hos patienter med endetarmskræft efter bevacizumab og chemoradiation [27], [50] samt efter bevacizumab med kemoterapi i brystkræft og cediranib i hepatocellulært carcinom (Sara Tolaney og Andrew Zhu, personlig kommunikation). Plasma sVEGFR-2 koncentrationen er tidligere blevet foreslået som en “farmakodynamisk biomarkør” for flere midler med anti-VEGFR-2 TKI-aktivitet, når de anvendes som monoterapi. [27] Overraskende Vandetanib ikke nedsætte plasma sVEGFR2 i denne kohorte. Dette resultat kan forklares ved den relativt svage anti-VEGFR-2 TKI aktivitet af Vandetanib [51], [52] eller ved dens anvendelse i kombination med cetuximab og kemoterapi. Ligeledes fleste anti-VEGF midler forøger plasma VEGF-niveauer, [27], herunder Vandetanib i patienter med lungecancer, [51], mens EGFR inhibering menes at formindske VEGF-ekspression ved cancerceller. [53] I dette forsøg fandt vi en tendens til nedsat plasma VEGF efter Vandetanib, cetuximab og irinotecan behandling. Mens sonderende disse resultater antyder, at cirkulerende sVEGR1 bør yderligere testet som en prædiktiv biomarkør kandidat og PIGF bør yderligere testet som en selektiv og specifik farmakodynamisk biomarkør kandidat til andre anti-VEGF-terapier. På den anden side, har niveauet af cirkulerende inflammatoriske cytokiner ikke ændre sig efter behandling. Samlet set biomarkør kinetik tyder på, at på trods af minimal anti-tumor aktivitet, kan Vandetanib og cetuximab tilstrækkeligt undertrykke mål (EGFR og VEGFR2) aktivitet i metastatisk kolorektal cancer.

Som konklusion kan Vandetanib sikkert kombineret med cetuximab og irinotecan. Men mens det primære formål med undersøgelsen var vurderingen af ​​sikkerheden af ​​kombinationen, er der ingen tilsyneladende stigning i effekt af denne kombination i forhold til historiske data i tidligere behandlede patienter med metastatisk kolorektal cancer. [6], [54] På trods af den tilsyneladende mangel på forbedret effekt, vores plasma biomarkør data tyder på, at de forventede mål kan være blevet påvirket, og kan potentielt gavne en undergruppe af patienter. Dette antyder, at fremtidige studier bør undersøge specifikke mekanisme flugt for EGFR og VEGFR hæmning at designe biologi-drevne strategier til forbedret terapi i metastatisk colorectal cancer.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

CONSORT Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0038231.s001

(DOC)

protokol S1.

Trial-protokollen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0038231.s002

(PDF)

Tak

Forfatterne ønsker at takke de patienter og familier, der er aftalt til at deltage i dette kliniske forsøg såvel som studie medarbejdere fra Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital og Beth Israel Deaconness Medical center.