Abstrakt
Baggrund
Talrige epidemiologiske studier har undersøgt sammenslutninger af genetiske variationer i
LEP
(G2548A, -2548 nukleotid opstrøms for ATG site) og
LEPR
(Q223R, ikke-synonyme SNP i exon 6) med kræft modtagelighed; Men resultaterne er inkonsistente. Derfor har vi foretaget en meta-analyse til omfattende evaluering af disse foreninger.
Metoder
Vi søgte offentliggjort litteratur fra MEDLINE, EMBASE, Web of Science og CBM for støtteberettigede publikationer. Vi vurderede også genotype-baserede mRNA udtryk data fra HapMap for rs7799039 (G2548A) og rs1137101 (Q223R) i normale cellelinjer afledt af 270 personer med forskellige etniske grupper.
Resultater
Den endelige analyse inkluderet 16 publicerede studier af 6569 tilfælde og 8405 kontroller for
LEP
G2548A og 19 studier af 7504 tilfælde og 9581 kontroller for
LEPR
Q223R. Samlet set
LEP
G2548A blev statistisk signifikant associeret med en øget risiko for total cancer (AA vs GG: OR = 1,27, 95% CI = 1,05-1,54; recessiv model: OR = 1,19, 95% CI = 1,00-1,41). Yderligere lagdeling af kræft typen viste en øget risiko for prostatakræft (recessiv model: OR = 1,26, 95% CI = 1,05-1,51), men ikke for andre kræftformer. For
LEPR
Q223R, blev der ikke fundet statistisk evidens for en forening med risiko for kræft for alle; dog yderligere stratificering efter etnicitet viste en øget risiko for afrikanere, men ikke for andre etniske grupper. Ingen betydeligt forskelle i
LEP
og
LEPR
mRNA-ekspression blev fundet blandt genotyper eller etnicitet.
Konklusioner
På trods af visse begrænsninger, denne meta-analyse fundet nogle statistiske beviser for en sammenhæng mellem
LEP
2548AA genotype og samlede risiko for kræft, især for prostatakræft, men givet denne variant ikke have en effekt på mRNA-ekspression, denne forening garanterer yderligere validering i store og veldesignede undersøgelser
Henvisning:. Han J, Xi B, Ruiter R, Shi TY, Zhu ML, Wang MY, et al. (2013) Sammenslutningen af
LEP
G2548A og
LEPR
Q223R Polymorphisms med kræft Følsomhed: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (10): e75135. doi: 10,1371 /journal.pone.0075135
Redaktør: Qingyang Huang, Central China Normal University, Kina
Modtaget: Maj 4, 2013; Accepteret: August 12, 2013; Udgivet: 17 oktober 2013
Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Denne forskning blev støttet af tilskud fra Kinas Thousand Talents Program rekruttering på Fudan University og National Natural Science Foundation of China (81.101.808). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Kræft er anerkendt som en af de førende dødsårsager i økonomisk udviklede lande samt i udviklingslandene. Med de anslåede 12,7 millioner af kræfttilfælde og 7,6 millioner af kræftdødsfald fandt sted i 2008, har kræft blevet en stor udfordring for folkesundheden [1]. På grund af kombinationen af tidligere afsløring og forbedret behandling, er den samlede kræft dødelighed faldende i det seneste årti. Men den globale forekomsten af kræft fortsætter med at stige, hovedsagelig på grund af den øgede levetid og efterfølgende vækst af verdens befolkning, der i stigende grad vedtager kræftfremkaldende adfærd [1]. Mens den mekanisme af carcinogenese er stadig ikke helt forstået, er det blevet foreslået, at miljømæssige faktorer, samspillende med lav penetrans modtagelighed gener, kan være vigtig i udviklingen af cancer [2,3].
Leptin (LEP , også kaldet OB for fede), en adipocyt-afledt hormon, overvejende produceres af hvidt fedtvæv, regulerer appetit og vægt, krop metabolisme og reproduktive funktioner sammen med leptin receptor (LEPR) (figur 1) [4].
LEP
gen, som ligger på kromosom 7q31.3, koder en 16 kDa protein, der konsekvent er blevet vist at være forbundet med endokrinologisk stofskifte [5]. Det er også blevet foreslået, at leptin kan bidrage til serum insulin niveauer og udviklingen af type 2-diabetes [6], og at leptin er involveret i patofysiologien af fedme [7,8] og carcinogenese [9-14]. Leptin udøver sin fysiologiske virkning via dens receptor (LEPR, også kaldet CD295 og dets gen er placeret på kromosom 1p31), som er et enkelt transmembrant protein fordelt i mange typer af væv [15]. Salg
Placeringerne af
LEP
G2548A (A) og
LEPR
Q223R (B) med mulige leptin funktioner og vejen at regulere fedtvæv masse (C).
LEP
LEPR
er yderst polymorfe, og en række af enkelt nukleotid polymorfier (SNPs) er blevet identificeret i disse to gener [6,8,16,17]. For eksempel er der mindst 383 indberettede SNPs i
LEP
gen region og 3117 rapporterede SNPs i
LEPR
gen region (https://www.ncbi.nim.nih.gov /projekter /SNP). Men kun få af disse rapporterede SNPs er potentielt funktionelle og nogensinde undersøgt for deres foreninger med kræft modtagelighed. For
LEP
, er der to SNPs, der efter sigende ændrer aminosyre af proteinet, men kun G2548A (rs7799039) blev grundigt undersøgt for sin tilknytning til kræftrisiko; for
LEPR
, der er fem almindelige (mindre allel frekvens 0,05) SNPs, der kan forårsage aminosyreændringer, men kun Q223R (rs1137101) blev undersøgt for sin tilknytning til kræft modtagelighed. Fordi resultaterne fra disse studier er uforenelige [9-14,16,18-40], vi foretaget en meta-analyse af de offentliggjorte rapporter for yderligere at evaluere foreningen af disse to SNPs med risiko for kræft.
Materialer og Metoder
Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser
Offentliggjorte undersøgelser blev inkluderet, hvis de mødte følgende tre inklusionskriterierne: (a) at evaluere sammenhængen mellem
LEP
G2548A (eller A19G) og /eller
LEPR
Q223R SNP’er og kræftrisiko, (b) ved hjælp af en case-kontrol design, (c) at give tilstrækkelige data til beregning af en odds ratio (OR) med 95% sikkerhed interval (CI).
Vi søgte elektronisk litteratur MEDLINE, EMBASE, Web of Science og kinesisk Biomedical (CBM) (https://www.imicams.ac.cn) databaser for alle relevante artikler med søgeordene : “leptin eller LEP”, “leptin receptor gen eller LEPR”, “variant, variation eller polymorfi” og “kræft, carcinom eller tumor” (den sidste søgning blev opdateret den 10. marts, 2013). Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev manuelt kontrolleret for andre relevante publikationer. Oversigtsartikler og bibliografier af andre relevante undersøgelser identificeret blev hånd-søgt, samt at finde yderligere støtteberettigede studier. Kun offentliggjorte undersøgelser med fuldtekstartikler på engelsk eller kinesisk blev inkluderet. Hvis mere end en artikel blev udgivet anvendelse af den samme patientpopulation, kun den seneste eller den største undersøgelse blev anvendt i dette meta-analyse. To forfattere uafhængigt vurderet artikler til opfyldelse inklusionskriterierne, og uenighed blev løst ved diskussioner indtil konsensus blev nået
Dataudtræk
Følgende oplysninger blev indsamlet fra hver undersøgelse:. Første forfatters efternavn, udgivelsesdatoen etnicitet af studiepopulationen, kræft type, kilde bruges til kontrol, samlede antal sager og kontroller, og antallet af sager og kontroller med AA, AG og GG genotyper for
LEP
G2548A og
LEPR
Q223R henholdsvis.
genotype og genekspression korrelationsanalyse
De data om
LEP
og
LEPR
genotype og udskrift (mRNA) ekspressionsniveauerne var tilgængelige online (https://app3.titan.uio.no/biotools/help.php?app=snpexp) [41]. De genotype data blev afledt fra The HapMap fase II-release 23 datasæt bestående af 3,96 millioner SNP genotyper fra 270 personer fra fire populationer (CEU: 90 Utah beboere med afstamning fra det nordlige og vestlige Europa, CHB: 45 ubeslægtede Han kinesiske i Beijing; JPT : 45 uafhængige japansk i Tokyo, Yri: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria) [42,43]. Udskriften (mRNA) udtryk data fra genotyper var fra EBV-transformerede B lymfoblastoidcellelinjer fra de samme 270 personer [44,45].
Statistiske metoder
Styrken af sammenslutninger af
LEP
G2548A og
LEPR
Q223R SNPs med kræftrisiko blev vurderet ved at beregne yderste periferi med de tilsvarende 95% kreditinstitutter. For
LEP
G2548A, de samlede yderste periferi blev udført for homozygot model (AA vs. GG), heterozygot model (AG vs. GG), recessiv model (AA vs AG + GG), og dominerende model (AA + AG vs. GG). For
LEPR
Q223R blev de puljede yderste periferi også udført for homozygot model (GG vs. AA), heterozygot model (AG vs. AA), recessiv model (GG vs AG + AA), og dominerende model ( GG + AG vs. AA). Homogeniteten antagelse blev bekræftet ved anvendelse af en Chi square-baserede Q-test. Hvis der blev fundet undersøgelser for at være homogene (med
P
0,10 for Q-test), den poolede OR estimat af alle undersøgelser blev beregnet ved den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [46 ]. Hvis homogenitet ikke kunne antages, blev en random-effects model (DerSimonian og Laird metode), der anvendes [47]. Undergruppe-analyser blev udført af kræft type, etnicitet, studiedesign og prøve størrelse (dvs. ingen af tilfældene ≥150 vs. nej af sager .. 150). For at kontrollere tilstedeværelsen af potentielle publikationsbias, en standard fejl af log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR). Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger s lineær regression test [48]. For at vurdere effekten af de enkelte undersøgelser af den samlede risiko for kræft, blev følsomhedsanalyser udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne den yderste periferi og 95% CI. MRNA ekspression niveauer mellem lagene blev vurderet ved hjælp af en Students
t
test, og tendensen test af udskrift udtryk niveauer ved genotyper blev vurderet ved hjælp af generelle lineære model. Denne meta-analyse blev udført ved hjælp af softwaren STATA version 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS-software (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC). Alle
P
værdier var tosidet, og en
P
. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant
Resultater
Undersøgelse egenskaber
som vist i figur 2, blev i alt 115 offentliggjorte optegnelser hentet, hvoraf 85 blev udelukket efter de abstracts blev fundet at være irrelevant, og tre papirer blev udelukket, for to [49,50], hvoraf var omfattet af en anden undersøgelse [11], og en blev skrevet på russisk [26]. Endelig 27 papirer mødte inklusionskriterierne og blev inkluderet i meta-analyse (tabel 1). Samlet set 16 studier med 6569 tilfælde og 8405 kontroller undersøgte
LEP
G2548A (eller A19G) SNP, og en anden 19 studier med 7504 tilfælde og 9581 kontroller undersøgte
LEPR
Q223R SNP. Studiet af Teras et al. [29] på de to SNP indgik kun i beregningen af den dominerende model, fordi genotypen fordelingen ikke blev præsenteret i nok detaljer.
Efternavn
år
Land
Etnicitet
Kræft typen
sager /kontroller
Kilde til kontrol
genotype metode
Polymorphisms
Kote-Jarai2003UKCaucasianProstate cancer273 /262PB * PCR-RFLPQ223RRibeiro2004PortugalCaucasianProstate cancer143 /118HBPCR-RFLPG2548ARibeiro2006PortugalCaucasianLung cancer102 /342HBPCR-RFLPG2548AWoo2006KoreaAsianBreast cancer45 /45HBPCR -sequencingQ223RSnoussi2006TunisiaAfricanBreast cancer308 /222HBPCR-RFLPG2548A, Q223RGallicchio2007USACaucasianBreast cancer53 /872PBTaqManQ223RHan2008ChinaAsianBreast cancer240 /500HBPCR-RFLPQ223ROkobia2008NigeriaAfricanBreast cancer209 /209HBPCR-RFLPQ223RUlybina2008RussiaCaucasianBreast cancer110 /105HBReal-tid PCRQ223RSlattery2008USAMixedColorectal cancer1565 /1965MixedTaqManG2548ADoecke2008AustraliaCaucasianEsophageal cancer261 /1352PBSequenom IPLEX G2548A, Q223RUlybina2008RussiaCaucasianEndometrial cancer191 /105HBReal-tid PCRQ223RTeras2009USACaucasianBreast cancer641 /650PBSNPstreamG2548A, Q223RMoore2009FinlandCaucasianProstate cancer947 /863PBTaqManG2548AWang2009USACaucasianProstate cancer253 /257PBTaqManG2548AYapijakis2009Greece GermanyCaucasianOral cancer150 /152HBPCR-RFLPG2548A, Q223RPechlivanis2009CzechCaucasianColorectal cancer659 /711HBTaqManG2548A, Q223RVašků2009CzechCaucasianColorectal cancer100 /100HBPCR-sequencingG2548A, Q223RTsilidis2009USAMixedColorectal cancer204 /362PBTaqManG2548AChovanec2009CzechCaucasianEndometrial cancer66 /66HBUnknownG2548ACleveland2010USACaucasianBreast cancer1059 /1101PBUnknownG2548A, Q223RPartida-Perez2010MexicoLatin AmericanColorectal cancer68/102HBPCR-RFLPG2548ADai2010ChinaAsianHepatocellular82/102HBPCR-RFLPQ223RNyante2011USAMixedBreast cancer1972 /1775PBIlluminaQ223RKim2012KoreaAsianBreast cancer390 /447HBMassARRAYQ223RLi2012ChinaAsianLung cancer744 /832PBPCR-RFLPQ223RKim2012KoreaAsianGastric cancer48 /48HBPCR-RFLPG2548A, Q223RTable 1. Karakteristik af undersøgelser indgår i metaanalysen
Bemærkninger:. LEP G2548A er i høj bindingsuligevægt med A19G; * Ægtefæller af patienter med CRC.HB, Sygehus baseret; PB, Befolkning baseret; RFLP, Begrænsninger fragment længde polymorfismer polymerasekædereaktion. CSV Hent CSV
Meta-analyse resultater
De overordnede resultater foreslog en statistisk signifikant sammenhæng mellem
LEP
G2548A (eller A19G) og risiko for kræft (AA vs GG: OR = 1,27 , 95% CI = 1,05-1,54; AA vs AG + GG: OR = 1,19, 95% CI = 1,00-1,41) (tabel 2, figur 3). I undergruppen analyse af etnicitet blev en statistisk signifikant sammenhæng fundet for kaukasiere (AA vs GG: OR = 1,24, 95% CI = 1,01-1,53; recessiv model: OR = 1,23, 95% CI = 1,01-1,51) og afrikanere (AA vs GG: OR = 3,17, 95% CI = 1,54-6,51; recessiv model: OR = 2,62, 95% CI = 1,31-5,26), men ikke for andre etniske grupper. I undergruppen analyse af tumortype,
LEP
2548A (eller 19G) allel var signifikant associeret med risiko for prostatakræft (AA vs AG + GG: OR = 1,26, 95% CI = 1,05-1,51) men ikke med kræft i brysterne og kolorektal eller andre bestemte kræftformer. I undergruppen analyse af prøvens størrelse, blev en statistisk signifikant sammenhæng fundet for studier med stikprøvestørrelser 150 (AA vs GG: OR = 1,78, 95% CI = 1,24-2,54; AA vs AG + GG: OR = 1,33 , 95% CI = 1,00-1,78), men ikke for dem med prøve størrelser ≥150.
Variabler
No. undersøgelser
en
Homozygot co-dominant
P
het
b
Heterozygot co-dominant
P
het
b
Recessive
P
het
b
Dominant
P
het
b
AA vs. GGAG vs. GG (AA vs. AG + GG) (AA + AG vs. GG) All151.27 (1.05-1.54) 0,003 1,04 (0.96-1.13) 0,154 1,19 (1.00-1.41) 0,000 1,08 (0.97-1.20 ) 0,089 Kræft typeBreast21.91 (0.82-4.45) 0,025 1,02 (0.86-1.21) 0,033 1,74 (0.96-3.17) 0,088 1,12 (0.85-1.46) 0,030 Colorectal50.97 (0.78-1.20) 0,216 1,03 (0.92-1.17) 0,188 0,92 (0.81-1.05) 0,532 1,02 (0.84-1.23) 0,160 Prostate31.42 (0.94-2.12) 0,138 1,13 (0.94-1.36) 0,068 1,26 (1.05-1.51) 0,501 1,30 (0.92-1.84) 0,060 Others51.32 (0,91-1,92 ) 0,270 0,96 (0.74-1.24) 0,736 1,27 (0.79-2.08) 0,004 1,02 (0.80-1.32) 0,952 EthnicityCaucasian101.24 (1.01-1.53) 0,036 0,99 (0.89-1.10) 0,333 1,23 (1.01-1.51) 0,003 1,03 (0.93- 1.15) 0,299 latin American12.53 (0.89-7.18) /2.97 (1.17-7.50) /1.08 (0.53-2.21) /2.83 (1.15-6.98) /African13.17 (1.54-6.51) /1.45 (1.01-2.07) /2,62 (1.31-5.26) /1.62 (1.14-2.29) /Asian10.88 (0.05-14.69) 1,29 (0.07-22.42) 0,69 (0.30-1.61) 1,00 (0.06-16.46) /Mixed20.94 (0,79-1,13) 0,455 1,05 (0.91-1.22) 0,796 0,96 (0.76-1.19) 0,213 1,02 (0.89-1.17) 0,899 Kilde til controlsHospital91.70 (1.10-2.61) 0,002 1,10 (0.94-1.29) 0.0281.39 (0.99-1.95) 0,003 1,28 (0,97 -1,69) 0,011 Population51.22 (1.05-1.41) 0,604 0,99 (0.88-1.13) 0,894 1,15 (0.95-1.38) 0,074 1,03 (0.93-1.15) 0,923 Mixed10.92 (0.76-1.11) /1.06 (0.91-1.23) /0,89 (0.75-1.05) /1.02 (0.88-1.17) /Sample størrelse i sager 15061,78 (1.24-2.54) 0,677 1,29 (0.98-1.71) 0,060 1,33 (1.00-1.78) 0,397 1,44 (0.98-2.13) 0,120 = 15091,16 (0.95-1.43) 0,003 1,02 (0.94-1.11) 0,588 1,16 (0.95-1.41 ) 0,000 1,03 (0.95-1.12) 0,360 tabel 2. Meta-analyse af sammenhængen mellem
LEP
G2548A polymorfi og kræftrisiko.
en Kun præsenterede undersøgelsen med nok detaljer, en undersøgelse var kun medtaget i beregningen af den dominerende model.
b
P Drømmeholdet værdi af Q-test for heterogenitet test. CSV Hent CSV
For
LEPR
Q223R SNP, ingen statistisk signifikant sammenhæng med kræftrisiko blev fundet (tabel 3, figur 4). I den stratificerede analyse af etnicitet, dog blev der observeret en statistisk signifikant sammenhæng for afrikanere (GG vs AA: OR = 1,85, 95% CI = 1,23-2,79; GA vs AA: OR = 1,48, 95% CI = 1.08- 2.01; GG vs. GA + AA: OR = 1,48, 95% CI = 1,07-2,05; GG + GA vs AA: OR = 1,58, 95% CI = 1,14-2,20), men ikke for kaukasiere og andre etniske befolkningsgrupper. Ingen statistisk signifikant sammenhæng blev fundet i yderligere stratificering efter tumortype, kilde til kontrol, og prøve størrelse.
Variable
No. undersøgelser
en
Homozygot co-dominant
P
het
b
Heterozygot co-dominant
P
het
b
Recessive
P
het
b
Dominant
P
het
b
GG vs AAAG vs AA (GG vs AG + AA) (GG + AG vs. AA) All181.02 (0.76-1.39) 0,000 1,08 (0.88-1.34) 0,000 0,98 (0.82-1.18) 0,000 1,03 (0.83-1.29 ) 0,000 Kræft typeBreast90.94 (0.62-1.42) 0,000 0,97 (0.72-1.31) 0,000 0,95 (0.76-1.20) 0,000 0,93 (0.70-1.24) 0,000 Colorectal21.15 (0.86-1.53) 0,507 1,25 (0.70-2.23) 0,090 1,09 (0.85-1.39) 0,789 1,23 (0.76-1.98) 0,130 Prostate10.82 (0.52-1.29) /0.85 (0.58-1.26) /0.89 (0.59-1.34) /0.84 (0.59-1.19) /Others61.09 (0,49-2,39 ) 0,000 1,27 (0.83-1.94) 0,029 1,04 (0.62-1.75) 0,000 1,17 (0.90-1.96) 0,000 EthnicityCaucasian91.08 (0.84-1.40) 0,020 1,10 (0.96-1.26) 0,363 0,98 (0.78-1.24) 0,006 1,06 (0.91- 1.23) 0,075 East Asian60.44 (0.08-2.48) 0.0000.49 (0.11-2.13) 0.0000.79 (0.46-1.36) 0,000 0,44 (0.09-2.33) 0.000African21.85 (1.23-2.79) 0.2751.48 (1.08- 2,01) 0.3021.48 (1.07-2.05) 0.4031.58 (1.14-2.20) 0.245Mixed10.91 (0.76-1.09) /0.92 (0.78-1.08) /0.97 (0.84-1.12) /0.92 (0.79-1.06) /kilde af controlsHospital120.86 (0.49-1.51) 0,000 0,99 (0.69-1.43) 0,000 0,89 (0.66-1.19) 0,000 0,90 (0.60-1.38) 0,000 Population61.22 (0.84-1.76) 0,000 1,14 (0.86-1.51) 0,000 1,12 (0,90 -1,39) 0,001 1,11 (0.84-1.46) 0,000 Sample størrelse i sager 15060,89 (0.37-2.12) 0,014 1,08 (0.55-2.13) 0,046 0,84 (0.51-1.38) 0,040 1,03 (0.53-2.01) 0,034 = 150121,04 (0.75-1.46) 0,000 1,07 (0.85-1.35) 0,000 1,02 (0.84-1.24 ) 0,000 1,02 (0.80-1.31) 0,000 tabel 3. Meta-analyse af sammenhængen mellem
LEPR
Q223R polymorfi og kræftrisiko.
en Kun præsenterede undersøgelsen med nok detaljer, en undersøgelse var kun medtaget i beregningen af den dominerende model.
b
P Drømmeholdet værdi af Q-test for heterogenitet test. CSV Hent CSV
mRNA-ekspression af genotyper
mRNA ekspressionsniveauerne af
LEP
og
LEPR
af genotyperne for fire etniske grupper er vist i tabel 4. Vi fandt ingen forskelle i mRNA-ekspression ved genotyper mellem forskellige etniske grupper. Ingen tendens transkript ekspressionsniveauerne af genotyper blev fundet for
LEP
eller
LEPR
. Disse data tyder på, at varianterne undersøgte ikke kan have en betydelig effekt på genekspression, i det mindste på mRNA-niveauer.
Befolkninger
LEP
rs7799039 (G2548A)
LEPR
rs1137101 (Q223R)
genotyper
Nej
Mean ± SD
P
b
P
trend
c
genotyper
No.
Mean ± SD
P
b
P
trend
c
CHBGG48.82±0.220.913GG368.70±0.230.819AG158.66±0.230.229AG88.78±0.220.402AA268.73±0.230.422AA18.530.468AG/AA418.70±0.230.311AG/AA98.75±0.220.575JPT
dGG18.410.653GG328.52±0.220.774AG188.51±0.240.688AG128.50±0.150.774AA268.53±0.200.562AA0–AG/AA448.52±0.210.609AG/AA128.50±0.150.774CEU
dGG208.53±0.300.473GG268.49±0.270.427AG448.45±0.240.228AG448.48±0.230.902AA218.47±0.250.492AA198.43±0.220.421AG/AA658.45±0.240.242AG/AA638.46±0.230.674YRI
dGG878.57±0.240.749GG318.57±0.270.698AG28.62±0.050.749AG468.59±0.220.728AA0–AA128.51±0.260.561AG/AA28.62±0.050.749AG/AA588.57±0.220.936Table 4.
LEP
og
LEPR
mRNA-ekspression af genotyper af SNPs, ved hjælp af data fra HapMap
a.
en Genotypning data og mRNA ekspression niveauer for
LEP
eller
LEPR
af genotyper blev indhentet fra den HapMap fase II-release 23 data fra EBV-transformerede lymfoblastoide cellelinjer fra 270 personer, herunder 45 ubeslægtede han-kinesere i Beijing (CHB).
b To side Students
t
test inden stratum.
c
P
værdier for tendensen test af mRNA-ekspression blandt tre genotyper for hver SNP fra en generel lineær model.
d Der manglede data, fordi genotypebestemmelse data for seks personer ikke var tilgængelige for
LEP
og tre personer ikke var tilgængelige for
LEPR.
CSV Hent CSV
Offentliggørelse skævhed
for
LEP
G2548A (eller A19G), der var bevis for publikationsbias under en homozygot additiv model (Egger test: AA vs GG:
P
= 0,034); blev dog dette ikke observeret under andre genetiske modeller (AG vs. GG:
P
= 0,174; recessiv model:
P
= 0,138; dominerende model:
P
= 0,071). Publikationen skævhed kan tilskrives små stikprøvestørrelser de inkluderede studier havde. . Når undersøgelser med sager mindre end 150 i antal, blev udelukket, at publikationsbias forsvandt, men signifikant sammenhæng også forsvundet
Ingen publikationsbias blev opdaget for
LEPR
Q223R (Egger test: GG vs AA:
P
= 0,559, AG vs AA:
P
= 0,686, recessiv model:
P
= 0,600, dominerende model:
P
= 0,600).
diskussion
det er velkendt, at de enkelte modtagelighed for kræft varierer, selv med den samme miljømæssige eksponering. Derfor er blevet foreslået, en rolle for genetisk variation, såsom SNP’er af gener involveret i carcinogenese. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at overvægt og fedme kan være forbundet med en øget risiko for hjertekarsygdomme og type II-diabetes; Endvidere har overdreven kropsvægt blevet direkte forbundet med risiko for kræft på flere organsteder, herunder colon, bryst (hos postmenopausale kvinder), endometrium, spiserør, og nyre [51]. Tidligere har immun dysfunktion vist sig at være forbundet med fedme [20], mens leptin nylig viste sig at være højere i afrikanere, sammenlignet med kaukasiere, efter justering for BMI og andre faktorer [52].
Q223R SNP (men ikke K109R eller K656N SNP’er) i
LEPR
genet er blevet rapporteret at være associeret med fedme og til at forudsige en lille procentdel af kropsvægt og kropssammensætning variabilitet i en genetisk homogen population [8] . Tidligere rapporter viste, at den genetiske variation i
LEPR
påvirkede kræft modtagelighed med signifikant højere frekvens af
LEPR
223Arg allel i patienter end i kontrollerne [9,11,22,24,33]; dog blev denne forening ikke blive gentaget ved senere undersøgelser [14,16,19,23,31,36]. Ligeledes tidligere rapporter viste også, at
LEP
2548AA var forbundet med en øget risiko for kræft [12,13,20,21,33,34]; dog replikering af dette fund af andre heller ikke så godt [25,28,31].
I denne meta-analyse, fandt vi statistisk bevis for en betydelig, men uge sammenslutning af kræftrisiko med
LEP
G2548A (eller A19G) SNP men ikke med det
LEPR
Q223R SNP. Der er flere biologisk plausible forklaringer på dette fund. For det første er det blevet beskrevet, at genetiske varianter i promotorregionen af
LEP
kan påvirke leptin ekspression, muligvis på det transskriptionelle niveau og derved ændre adipose sekretionsniveauer af hormonet [17]. Derudover er det også sandsynligt, at den observerede association kan skyldes forbedret undersøgelse strøm fra pooling studier med små stikprøvestørrelser, der hver for sig kan have haft tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en svag effekt. Således i genotype-baserede mRNA-ekspression analyse ved hjælp af data fra HapMap for
LEP
G2548A, vi fandt ikke statistisk forskel kan tilskrives lille stikprøve af hver etnicitet eller G2548A kan have en svag effekt. I undergruppen analyse af tumortype, en observeret sammenhæng mellem
LEP
2548A (eller 19G) og risiko for prostatakræft tyder på, at denne SNP kan være sygdomsspecifikke, fordi alle prostata cancer patienter var kaukasisk anstændigt. I undergruppen analyse af prøvens størrelse, fandt vi, at sammenhængen mellem studier med små stikprøvestørrelser og kræftrisiko for G2548A polymorfi kan tilskrives nogle selektionsbias. I modsætning til en anden meta-analyse, men vi var ikke i stand til at finde en statistisk signifikant sammenhæng mellem
LEPR
Q223R og risiko for brystkræft [53]. Dette kunne forklares ved det faktum, at vi inkluderet en seneste undersøgelse om brystkræft, der omfattede 1972 tilfælde og 1775 kontroller, en null undersøgelse, der ikke var medtaget i den tidligere metaanalyse.
I udforske mulige funktionelle relevans af de SNPs undersøgte, fandt vi ikke nogen forskel i eller tendenser i mRNA-ekspressionsniveauerne af
LEP
og
LEPR
deres genotyper i fire etniske grupper. Cancer er en kompleks og multifaktoriel sygdom, og gen-gen og gen-miljø interaktioner kan bidrage væsentligt til dens forekomst, men et enkelt nukleotid ændring kan være utilstrækkelig til at ændre mRNA-ekspression, selv for de SNP’er i de kodende regioner, der kan føre til aminosyre ændring eller polymorfier i en promotor kan have en subtil, potentiel effekt på genekspression.
Selvom vi udførte denne meta-analyse ved hjælp af den poolede data, der kan give mere pålidelige eller statistisk kraftigere resultater, flere begrænsninger bør behandles. Først blev signifikant heterogenitet fundet for begge disse to polymorfier, der kan påvirke fortolkning af resultaterne. For det andet, de enkelte stikprøvestørrelser for tilfælde af de fleste undersøgelser, der indgår i analysen var relativt lille ( 500) med undtagelse af syv undersøgelser [25,27-29,34,36,39], og der var kun én undersøgelse baseret på den population af latinamerikanere, afrikanere og asiater for G2548A polymorfi henholdsvis som ikke giver tilstrækkelig statistisk styrke til at undersøge den virkelige forening. For det tredje, de fleste af de undersøgelser, der anvendes hospitals-baserede kontroller, som kan resultere i nogle valg bias. Endelig mangler af originale data såsom alder, køn, rygning og drikkeri status, BMI, miljømæssige faktorer og andre livsstil, begrænset vores evne til yderligere at evaluere af gen-gen og gen-miljø interaktioner.
Som konklusion denne meta-analyse fandt, at
LEP
2548AA genotype var forbundet med en svagt øget risiko for kræft, primært for prostatakræft, mens
LEPR
Q223R ikke var. Men i betragtning af de relativt begrænsede stikprøvestørrelser og manglen på detaljerede oplysninger, denne analyse med blandede etniciteter var ikke i stand til at løse kræft resultater og biologisk dokumentation for genotype-fænotype (mRNA-ekspression) korrelationer. Det er klart, at yderligere undersøgelser er berettiget til at validere sammenhængen mellem
LEP
G2548A polymorfi og kræftrisiko.
Støtte oplysninger
Tjekliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0075135.s001
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.