PLoS ONE: Rekombinant TSH stimuleret Remnant Ablation Terapi i kræft i skjoldbruskkirtlen: Succesraten afhænger af definitionen af ​​ablation Succes-et observationsstudie Study

Abstrakt

Introduktion

Patienter med differentieret thyreoideacancer ( DTC) behandles med (nær) -Total thyroidektomi efterfulgt af rest ablation. Optimal radioaktivt jod-131 (

131I) optagelse opnås ved at tilbageholde skjoldbruskkirtel hormon (THW), forbehandling med rekombinant human Thyrotropin hormon (rhTSH) er et alternativ. Seks randomiserede forsøg er blevet offentliggjort sammenligne THW og rhTSH, men sammenligningen er vanskeligt, fordi en ensartet definition af ablation succes mangler. Ved hjælp af en stram definition, udførte vi en observationsstudie formål at fastlægge effekten af ​​rhTSH som forberedelse til rest ablation.

Patienter og metoder

Voksen DTC patienter med, tumor fase T1B til T3, Nx , n0 og N1, blev M0 inkluderet i et prospektivt multicenter observationsstudie med en fuldt sekventiel design, ved hjælp af en standsning regel. Alle patienter fik rest ablation med

131I hjælp rhTSH. Ablation succes blev defineret som ingen synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng på en rhTSH stimuleret 150 MBq

131I hele kroppen scanning (WBS) 9 måneder efter rest ablation, eller ingen synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng på et indlæg terapeutisk WBS når en anden høj dosis var nødvendig.

Resultater

Efter foreløbig analyse af de første 8 patienter blev dumpeprocent estimeret til at være 69% (90% konfidensinterval (CI) 20-86% ) og inddragelse af nye patienter måtte stoppes. Endelige analyse resulterede i en ablation succes i 11 ud af 17 patienter (65%, 95% CI 38-86%).

Konklusion

Ifølge denne undersøgelse, effekten af ​​rhTSH i udarbejdelse af

131I ablation terapi er ringere, når der anvendes en streng definition af ablation succes. Den nuværende mangel på enighed om definitionen af ​​succesfulde rest ablation, gør sammenligning mellem forskellige ablation strategier vanskelig. Vores resultater peger på behovet for en international konsensus om definitionen af ​​ablation succes, ikke kun i rutinemæssig patients pleje, men også af videnskabelige årsager.

Prøve registrering

hollandske Prøve registrering NTR2395

Henvisning: van der Horst-Schrivers ANA, Sluiter WJ, Muller Kobold AC, Wolffenbuttel BHR, Plukker JTM, Bisschop PH, et al. (2015) Rekombinant TSH stimuleret Remnant Ablation Terapi i kræft i skjoldbruskkirtlen: Succesraten afhænger af definitionen af ​​ablation Succes-An observationsstudie. PLoS ONE 10 (3): e0120184. doi: 10,1371 /journal.pone.0120184

Academic Redaktør: Peyman Björklund, Uppsala Universitet, Sverige

Modtaget: 9. september 2014 Accepteret: 2 februar 2015; Udgivet: 20 Marts 2015

Copyright: © 2015 van der Horst-Schrivers et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Genzyme Corporation. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. På vegne af alle forfattere, forfatterne vil gerne fastslå, at denne undersøgelse modtog støtte fra en kommerciel kilde Genzyme Corporation: disse penge blev brugt kun til at udføre undersøgelsen, og ikke til personlig brug af nogen af ​​forfatterne. Denne finansiering ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. Ingen yderligere konkurrerende interesser eksisterer nogen af ​​forfatterne, som kan have kompromitteret objektivitet eller gyldigheden af ​​forskningen, analyser, eller fortolkninger i den aktuelle manuskript.

Introduktion

Patienter med differentieret thyreoideacancer ( DTC) i første omgang behandles med (nær) -Samlet thyroidektomi fulgt i de fleste tilfælde ved radioaktivt jod-131 (

131I) terapi ( ‘rest ablation “) [1,2]. Formålet med rest ablation er at eliminere normale rest thyreoideavæv og ødelægge radioaktivt iod-ivrig tumorceller; dermed fjerne godartede kilder til thyroglobulin (Tg) og sænke hastigheden af ​​tumor tilbagefald. Optimal

131I optagelse opnås ved at tilbageholde skjoldbruskkirtel hormonbehandling (THW), en praksis, der inducerer hypothyroidisme, hvilket fører til en formindsket hastighed på renal clearance af indgivet

131I og en langvarig Thyrotropin hormon (TSH) stimulation [3] . Med indførelsen af ​​rekombinant human (rh) TSH, Thyrogen, Genzyme Therapeutics), rest ablation efter forbehandling med rhTSH under euthyreoidisme er blevet foreslået som et alternativ til THW. Brug rhTSH undgår udvikling af symptomer som følge af hypothyroidisme, fastholder livskvaliteten og opnår en lavere hele kroppen stråling i forhold til forberedelse med THW [4,5].

Seks randomiserede forsøg er blevet offentliggjort sammenligne TWH og rhTSH stimuleret rest ablation, med forskellige succesrater på mellem 70 og 94% (tabel 1) [5-10]. Flere af disse undersøgelser var imidlertid underdimensioneret fordi det primære endepunkt var ikke ablation succes. Den store forskel i resultatet mellem disse studier kan forklares med flere faktorer, såsom inddragelse af patienter fra forskellige risikokategorier, forskelle i omfanget af den primære kirurgi og brug af forskellige definitioner af ablation succes [11].

på grund af modstridende data vedrørende de mulige fordele og ulemper og effekten af ​​rhTSH stimulation på ablation succes, udførte vi en observationsstudie formål at bekræfte effekten af ​​brugen af ​​rhTSH som forberedelse til rest ablation. Vi definerede vellykket ablation som ingen synlig optagelse på en efterfølgende hele kroppen scanning (WBS) [12]. Det sekundære mål var at etablere ablation succes baseret på det supplerende Tg beslutsomhed. Vi brugte en observationsstudie design ved hjælp af kontinuerlig sekventiel analyse, som beskrevet tidligere, og af sikkerhedsmæssige årsager definerede vi stopper regler i forekomsten af ​​ablation fiasko [13].

Patienter og metoder

Formål med undersøgelse

Det var et prospektivt multicenter observationsstudie med en fuldt sekventiel design (se statistisk analyse). Formålet var at evaluere resultaterne af

131I ablation behandling med rhTSH stimulation. Vi betragtes som en fiasko på 10% acceptabel i forhold til den tidligere beskrevne i DTC patienter efter rest ablation svigt hjælp THW [14-16].

Protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger ; se S1 CONSORT Tjekliste og S1-protokollen.

I og eksklusionskriterier

Voksne patienter (18 år eller ældre), der blev diagnosticeret med histologisk dokumenteret DTC, lav og høj risiko (ifølge Joint den amerikanske Udvalget om kræft, 7

th udgave), med en TNM etape af T1b (større end 1 cm), T2, T3, n0, N1 og M0 var berettiget til inklusion. Eksklusionskriterier var stadie T4 sygdom og M1, kendt før ablation, samt graviditet. Da rhTSH kan føre til mere alvorlige bivirkninger hos patienter med nyresygdom i sidste stadie vi udelukkede patienter med en unormal nyrefunktion defineret ved en serumkreatinin 130 pmol /l eller kreatininclearance på mindre end 40 ml /min. Patienter, som havde en stor sideløbende medicinsk sygdom, tidligere har haft en malignitet eller havde modtaget en undersøgelse med jod-holdige kontrastmidler inden for fire måneder før

131I ablation behandling blev udelukket. Efter december 2010 inddragelse af patienterne var tilladt, hvis den samtidig sygdom eller tidligere malignitet ikke reducerede overlevelse forventning til mindre end et år. I tilfælde af nylig ( fire måneder). Udsættelse for jod holdige kontrastmidler rest ablation blev udsat i fire måneder

Alle patienter forudsat informeret skriftligt samtykke. Undersøgelsen blev godkendt af medicinsk etik Anmeldelse udvalg af alle deltagende centre (University of Groningen, University Medical Center Groningen (UMCG), Academic Medical Center (AMC), University of Amsterdam, Meander Medical Center Amersfoort, Leiden University Medical Center, VU University Medical center). Dette forsøg blev registreret i den hollandske Prøve registrering (antal: NTR2395), ved 29

th af juni 2010 på grund af logistiske problemer den første patient var allerede omfatter 6 dage forud for denne registrering. Forfatterne bekræfter, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof er registreret.

Studie design

Efter (nær) -Samlet thyroidectomy og histologisk bekræftelse af DTC, skjoldbruskkirtel hormonbehandling (levothyroxin) blev startet med en dosis på 2 ug /kg legemsvægt /dag for at nå et TSH niveau 0,3 mU /L. Tre til seks uger efter thyroidektomi, blev en ultralyd af halsen udført for at bekræfte fravær af signifikant skjoldbruskkirtel rest væv. Seks uger efter operationen 0,9 mg rhTSH blev administreret ved intramuskulær injektion på 2 på hinanden følgende dage; 24 timer senere blod blev trukket tilbage til måling af Tg og Tg antistoffer (Ab) og 3,7 GBq (100 MCI)

131I blev administreret. Patienterne gennemgik en

131I indlæg terapeutisk WBS 7 dage senere.

Seks måneder efter rest ablation nakken ultralyd blev gentaget. Når mistænkelige lymfeknuder opstod en fin nål aspiration (FNA) blev udført. I tilfælde af en positiv FNA, blev re-operation overvejes og patienter blev udelukket fra analysen. Ni måneder efter den rest ablation 0,9 mg rhTSH blev administreret intramuskulært på 2 på hinanden følgende dage; en dag senere modtog patienterne 150 MBq (4 MCI)

131I. Serum TSH, Tg og TgAb blev målt, og en WBS blev udført 3 dage efter den sidste rhTSH administration

Patienter med TgAb og /eller patienter med en Tg 1,0 ng /mL på tidspunktet for den rest ablation (trods synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng på posten terapeutiske WBS) blev anset for at have “upålidelige” Tg resultater: målbart Tg uden målbar TgAb. Disse patienter, såvel som dem, der mistænkes for at have fjernmetastaser (visualiseret på den oprindelige indlæg terapeutiske WBS), modtog sit andet behandling, nu med 5,55 GBq

131I efter THW, 6 måneder efter den oprindelige rest ablation. [12,17,18]. Alle patient var på et lavt jod kost for 1 uge før alle

131I behandlinger.

I enkelte deltagende centre alle scanninger og laboratorie resultater blev evalueret med henblik på at træffe beslutninger som behandling.

de primære og sekundære endepunkter blev revurderet på den vigtigste undersøgelse centrum, UMCG. Alle WBS scanninger blev revideret af to uafhængige nukleare læger (AHB og BVE), der var uvidende om resultatet af patienterne. Der var ingen forskelle i deres aflæsninger

Definition af ablation succes

Den primære definition af ablation succes var:. Ikke har nogen synlige optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng på rhTSH stimuleret 150 MBq

131I WBS, eller ingen synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng på de post terapeutiske WBS, når en anden dosis af

131I blev administreret. Den anden definition af ablation succes var: manglende synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng kombineret med en serum stimuleret Tg niveau af 1 ng /ml, når Tg måling blev vurderet til at være pålidelige.

Thyroglobulin assay

Tg målinger blev foretaget i University Medical Center Groningen anvendelse af et kommercielt immunoradiometrisk assay (ThermoFischer, tidligere Brahms Tg -plus, Heningsdorf, Tyskland). Den Brahms Tg-Plus-analysen er kalibreret mod CRM 457 standarden. Denne analyse har en analytisk følsomhed på 0,1 ng /mL og en funktionel følsomhed på 0,3 ng /mL (ifølge Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) EP5 retningslinje). Den TgAb blev også målt under anvendelse af et kommercielt radioimmunoassay (Brahms anti-Tg assay Heningsdorf, Tyskland); niveauer, der overstiger 46 U /ml blev betragtet som positive for tilstedeværelsen af ​​Ab, referenceværdi verifikation i henhold til CLSI C28-A3 retningslinje.

Statistisk analyse

Midtvejsevaluering og stop regler.

Denne fremadrettede undersøgelse havde en sekventiel design med en stopregel udstyret med to grænser, som beskrevet tidligere af van der Zee et al [13]. Denne analyse gør det muligt at bruge hver eneste træk rest ablation i en foreløbig analyse. En ablation svigt af 10% blev anset for at være acceptabel baseret på den rapporterede litteratur [14-16].

Øvre og nedre grænser blev fastsat på et sandt fejlrate på 10%, og dens alternativ på 20%. Undersøgelsen skulle afsluttes efter passage af enten grænsen. Efter at have passeret den øvre grænse forberedelse med rhTSH ville blive indgået for at være mindre effektive end forberedelse hjælp THW. Efter at have passeret den nedre grænse for fejlprocent på rhTSH stimulering ville blive anset for at være under 20% og dermed acceptable. Så ville den forudindstillede øvre grænse tillade tidlig standsning i tilfælde af en observeret fejlprocent, der overstiger den acceptable sats på 10%. Vi beregnet, at der var behov for en maksimal alt 144 patienter (konstant α = 0,014, kumulativ α = 0.05, β = 0,10). Dette indebar, at med en sand fejlrate på 10%, ville sandsynligheden for at overføre den øvre grænse være under 5%. En forudindstillet nedre grænse blev gjort (konstant α = 0,2638; kumulative α = 0,05), hvilket muliggør tidlig stop af overvågning. Passage af denne grænse ville betyde testning for nytteløse, fordi med en sand fejlrate på 20%, er sandsynligheden for første passerer denne nedre grænse, med efterfølgende passage af den øvre grænse, ville være under 5%.

tilfælde af at passere den øvre grænse, blev det aftalt i overensstemmelse med medicinsk etik anmeldelse udvalget, at undersøgelsen bør stoppes før tid fordi brugen af ​​rhTSH i rest ablation ville være ringere end i form af ablation succes.

Resultater

patienter

Mellem juli 2010 og juni 2011, henvist i alt 50 patienter til rest ablation efter (nær) -Samlet thyroidektomi på grund af en dobbeltbeskatningsoverenskomst i to (UMCG 48 patienter, AMC 2 patienter) af de fem deltagende centre. Atten patienter (36,0%) blev inkluderet i undersøgelsen (fig. 1, tabel 2). Da rhTSH ikke var tilgængelig i Holland mellem februar 2011 og december 2011 på grund af begrænset udbud, blev undersøgelsen ikke startet i de andre centre, selv var opnået godkendelse af de lokale Medicinsk Etik anmeldelse udvalg. Alle patienter undtagen en (nummer 13) havde ingen tegn på signifikant skjoldbruskkirtel rest væv på ultralyd, udførte tre til seks uger efter thyroidektomi. I patient nummer 13 var der en tvivlsom lille rest ( 9 mm). En patient med moderat nedsat nyrefunktion var inkluderet (nummer 7), én patient blev udelukket efter 6 måneder fra sidste analyse, da han blev påvist at have lymfeknudemetastaser og efterfølgende undergik en operation. De resterende patienter havde ikke nogen formodede lymfeknuder på ultralyd. Urinary jod koncentration var 100 ug /l, i 12 ud af 15 patienter (80,0%), med en median på 64 mg /l (interval 39 mg /L-144 mg /l).

foreløbig analyse

i august 2011 de første 8 patienter (tal 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 og 9) indgik i den planlagte interim analyse, som evaluerede ablation succes ni måneder efter optagelsen . Hos 4 patienter (tal 2, 3, 4 og 9) var ablation ikke lykkes, og derfor den øvre grænse af stopregel blev passeret. Regnskab for rækkefølgen af ​​begivenhederne blev dumpeprocent estimeret til at være 69% (90% konfidensinterval (CI) 20-86%). Som et resultat rest ablation hjælp rhTSH blev indgået at være ringere end rest ablation efter THW. Ifølge aftalen med medicinsk etik anmeldelse udvalg havde inddragelse af nye patienter skal stoppes øjeblikkeligt.

Final analyse-ablation succes

Ti ud af 17 patienter fik en anden høj dosis, 7 patienter på grund af målbart Tg uden målbar TgAb, 2 patienter (tal 10 og 15) havde TgAb på tidspunktet for ablation, 103 U /ml og 104 U /ml henholdsvis. En patient (nummer 4) modtog en anden høj dosis på grund af klinisk mistanke om multiple lungemetastaser. Computertomografi (CT) scanning udført 1 måned efter den rest ablation kunne dog ikke verificere disse metastaser og post terapeutiske WBS efter den anden høje dosis også viste ikke disse mulige metastaser. Brug af definitionen på ingen synlig optagelse på rhTSH stimulerede 150 MBq

131I WBS eller ingen synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng på en

131I indlæg terapeutisk WBS, var resultatet ablation succes i 11 ud af 17 patienter (65% , 95% CI 38-86%) (tabel 2). Ved hjælp af strengere definition af vellykket ablation (ingen synlig optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng og et stimuleret Tg niveau af 1 ng /ml, hvis pålidelige), resultatet var en succesfuld ablation i 9 ud af 17 patienter (53%, 95 % CI 28-78%).

diskussion

Denne undersøgelse blev udført for at bekræfte effekten af ​​

131I ablation terapi ved hjælp rhTSH. Overraskende, vores undersøgelse måtte standses som evalueringen af ​​de første 8 patienter viste, at rhTSH stimuleret rest ablation med 3,7 GBq

131I var ringere end historiske succesrater for rest ablation bruger THW. To nyligt offentliggjorte store randomiserede studier [7,8] fundet nogen forskelle mellem THW og rhTSH, og en meget højere ablation succesrate blev observeret.

Det skal understreges, at vores observationsstudie design med at stoppe regel adskilte sig fra den to randomiserede undersøgelser, der bruges enten en ikke-underlegenhed design [8] eller en ækvivalens ramme [7]. Men andre faktorer også bidrager til forskellen i resultatet, og disse bør diskuteres mere i dybden for at udvide diskussionen om angivelse af brugen af ​​rhTSH.

Generelt er evaluering af ablation succes baseret på et surrogat endpoint i stedet for den hårde klinisk endpoint for tilbagefald eller dødelighed [19,20]. Som det fremgår af tabel 1, at definitionen af ​​dette surrogat endpoint adskiller blandt de publicerede studier, og er heller ikke i overensstemmelse med gældende retningslinjer [21-23]. Der er ikke enighed om præference for THW eller rhTSH under evalueringen af ​​ablativ terapi, cut-off værdi på Tg [24], at definitionen af ​​en “negativ” WBS (ingen synlig optagelse eller optagelse 0,5%) og tilgangen til patienter med en umålelig Tg uden målelig TgAb på tidspunktet for ablation. Ved hjælp af en mere stram definition; dvs. THW stimuleret Tg 1,0 ng /ml, ingen synlig optagelse på en WBS og en negativ hals ultralyd, der anvendes i den foreliggende undersøgelse, vil resultere i en lavere ablation succesrate. Dette illustreres også i undersøgelserne af Mäenpää et al. og Pacini et al, hvor der blev rapporteret sammenligneligt lave succesrater af 52% og 54% [25,26]. Ved hjælp af en endnu mere stram cut-off-niveau, muligt med de nuværende Tg-analyser, ville have endog ført til lavere succesrate i vores undersøgelse. En strammere definition af ablation succes kunne bringe frem i lyset den sande forskel mellem THW og rhTSH forberedelse.

Det er uklart, fra litteraturen, om konstateringen af ​​målbart Tg i fravær af TgAb er et bevis på fuldstændig thyroidectomy, eller er på grund af “upålidelige” Tg og TgAb analyser. Ifølge vores strenge ablation protokol foreskrevne vi en anden høj dosis af

131I i de 7 patienter med et ikke målbart Tg uden målelig TgAb på tidspunktet for ablation. Vi antog, at fraværet af Tg ikke afspejlede en ægte komplet thyroidektomi, men snarere utilstrækkelige og “upålidelig” Tg og TgAb analyser. Den omstændighed, at en rest kunne visualiseres i tre ud af syv patienter bekræfter delvist denne antagelse. Dette er i overensstemmelse med tidligere resultater fra vores gruppe, hvor vi viste optagelse i den oprindelige skjoldbruskkirtlen seng efter THW i 95% af 94 patienter, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​rest skjoldbruskkirtelvæv trods målbart Tg uden TgAb [27]. Men nogle andre forklaringer er mulige. Først, når kirurgi udføres med kun et begrænset antal erfarne kirurger, så en målbart Tg kan korrelere bedre med sand total thyreoidektomi, som kan også være tilfældet i andre undersøgelser [6-8]. I vores undersøgelse af de 18 patienter opereret i ni forskellige hospitaler, hvilket stadig er en almindelig situation i Nederlandene, og de fleste andre lande. For det andet kunne det målbart Tg uden målbar TgAb i de 4 resterende patienter også være resultatet af at opnå det Tg-niveau en dag efter den sidste rhTSH injektion i stedet for tre dage, da det tidligere blev vist, at der opnås maksimal serum Tg-niveauer tre dage efter den endelige rhTSH injektion [28]. Endelig i sjældne tilfælde skjoldbruskkirtlen cancerceller udtrykker natrium /iodid symporter men er ikke i stand til at producere Tg [29].

Det skal forstås, at reduktion af tilbagefald sats efter rest ablation er formentlig virkningen af destruktion af jod følsomme tumorceller, og ikke er af sædvanlig rest, som er genstand for definitionen af ​​ablation succes. Normal rest thyreoideavæv kan afvige fra det af tumorceller i at sidstnævnte har en nedsat evne til at optage jod [30]. Så kan man hypotesen, at tumorceller kræver en længere periode med TSH stimulering af natrium-iodid symporter end normale skjoldbruskkirtelceller. Dette antyder, at THW kan forventes at være mere effektiv for en passende optagelse af iod ved tumorceller. Fordi ingen prospektive studier er tilgængelige sammenligne effekten af ​​TWH og rhTSH stimulerede ablation terapi med hårde kliniske resultater af tilbagefald eller dødelighed, har den langsigtede resultat af brugen af ​​rhTSH ikke vist sig at være sikker på sigt udfald lang. Stadig, hos patienter med lav risiko DTC den sygdomsfrie og samlet overlevelse er næsten 100%. Så resultatet i de grupper med lav risiko patient er formentlig uafhængig af preablative strategi, og måske endda helt uafhængig af ablation terapi [2,31-34].

Som konklusion, ifølge vores undersøgelse effekten af rhTSH i udarbejdelsen af ​​

131I ablation terapi er ringere, hvis man bruger en streng definition af ablation succes og i den daglige praksis. Vores data bidrager til debatten om den rolle rhTSH i behandlingen af ​​patienter kræft i skjoldbruskkirtlen. Den manglende enighed om definitionen af ​​succesfulde rest ablation skal føjes til listen over variationer i forvaltningen af ​​kræft i skjoldbruskkirtlen offentliggjort for nylig af Haymart et al. Det er af yderste vigtighed at blive enige om definitionen af ​​dette endepunkt, ikke kun af hensyn til rutinemæssige patientpleje, men også af videnskabelige årsager [35]. skal gøres en indsats for at nå frem til en international enighed om, at definitionen af ​​ablation succes for at gøre sammenligning mellem forskellige ablation strategier muligt.

Støtte Information

S1 CONSORT Tjekliste. CONSORT Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120184.s001

(DOC)

S1-protokollen. I-131 Remnant Ablation i differentierede kræft i skjoldbruskkirtlen-optimal behandling med maksimal resultat

doi:. 10,1371 /journal.pone.0120184.s002

(DOC)

Tak

Vi taknemmeligt anerkende bidraget fra Prof. dr. Berthe L. van Eck-Smit, der gjorde en uafhængig revision af hele kroppen scanninger, fru JoAnn van Seventer-Keltie til redigering af manuskriptet og Prof. dr. Patrick M Bossuyt for at gennemgå den statistiske analyse.