PLoS ONE: CD133 Expression og prognosen for kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætning

CD133 er for nylig blevet rapporteret som en markør for cancer stamceller-lignende celler i kolorektal cancer (CRC). Men dens prædiktiv værdi i CRC stadig kontroversiel. I denne undersøgelse, vi havde til formål at vurdere sammenhængen mellem ekspression af CD133 og klinisk-patologiske træk og resultatet af CRC patienter ved at udføre en meta-analyse.

Metoder

En omfattende litteratursøgning for relevant undersøgelser offentliggjort frem til december 2012 er der udført ved hjælp af PubMed, MEDLINE og ISI Web of Science. Kun artikler, hvor CD133-antigen blev påvist in situ lokalisering af immunhistokemisk farvning var inkluderet. Denne meta-analyse blev udført ved hjælp RevMan 4.2 software.

Resultater

Vi fandt, at i alt 15 undersøgelser med 810 CD133-høje og 1487 CD133-lave patienter mødte inklusionskriterierne for analysen af 5-års samlet overlevelse (OS) sats. I en random-effects model, viste resultaterne, at CD133-høj ekspression i kolorektal cancer var en uafhængig prognostisk markør korrelerer med både OS sats (RR = 0,67, 95% CI 0,54-0,82, P 0,01) og sygdomsfri overlevelse (DFS ) sats (RR = 0,71, 95% CI 0,52-0,96, P = 0,03). CD133-høj ekspression var også forbundet med flere T3,4 tumorinvasion, N positive og vaskulær invasion tilfælde, hvilket svarer til en risiko forskel på 1,12 (95% CI 1,01-1,23, P = 0,03), 1,31 (95% CI 1,06-1,63 , P = 0,01) og 1,24 (95% CI 1,08-1,41, P 0,01), hhv. Men når typer af histologi, lymfe invasion og fjernmetastaser blev anset, CD133 overekspression blev ikke signifikant relateret til disse klinisk-patologiske parametre.

Konklusion

Vores meta-analyseresultater tyder på, at CD133 er en effektiv prognostisk faktor i CRC. Højere CD133 ekspression er signifikant associeret med dårligere kliniske resultat og nogle klinisk-patologiske faktorer såsom T kategori, N kategori og vaskulær invasion i CRC patienter

Henvisning:. Chen S, Song X, Chen Z, Li X, Li M , Liu H, et al. (2013) CD133 Expression og prognosen for kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 8 (2): e56380. doi: 10,1371 /journal.pone.0056380

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Modtaget: November 13, 2012; Accepteret: 8. januar 2013; Publiceret: 11 feb 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Doctoral Research Foundation of Guangzhou Medical College (2011C 57), Nature Science Foundation i Guangdong-provinsen (8151008901000207) og National Nature Science Foundation (81.172.339), Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Selvom behandlinger for CRC hurtigt har udviklet sig i de seneste år, CRC er stadig den næsthyppigste årsag til kræft dødsfald [1]. Det er blevet rapporteret, at en sjælden subpopulation af celler med særlige overflademarkører inden CRC besidder potentialet til at initiere og opretholde tumorvækst. Disse såkaldte cancer stamceller (CSCS) i forbindelse med tumor tilbagefald og progression anses for at være ansvarlig for den dårlige resultat af CRC. I de sidste par år har adskillige celleoverflademarkører blevet identificeret som stamcellemarkører i colorektal cancer. Blandt disse markører, er CD133 menes at være den mest robuste overflade markør for CRC stamceller ved nu.

CD133 molekyle (også kendt som prominin-1) er et fem-transmembrane glycoproteiner med en molekylvægt på 120 kDa og det er vist at være primært lokaliseret i membran fremspring [2]. Ikke desto mindre sin biologiske funktion er stadig mystisk. CD133 blev først opdaget på normale humane hæmatopoietiske stamceller i 1997 [3], [4]. Efterfølgende isolation baseret på CD133 positivitet havde afsløret tumorfremkaldende celler i nogle neoplasmer såsom leukæmi [4], hjernekræft [5], ovariecancer [6], hepatocellulært carcinom [7], prostata [8] og bugspytkirtel [9] . I 2007 to forskere rapporterede henholdsvis at CD133-positive celler adskilt fra kolorektal cancer udviste C-IC egenskaber af selvfornyelse og høj tumorigent potentiale. O’Brien brugt renal kapsel transplantation i immundefekte NOD /SCID-mus til at identificere en human coloncancer-initierende celle (CC-IC) [10]. Hun fandt, at alle CC-ICs var CD133 + og CD133- celler, der omfattede størstedelen af ​​tumoren ikke kunne initiere tumorvækst; Når beregnet ved at begrænse fortynding analyse, der var en CC-IC i 5,7 × 10

4 ufraktionerede tumorceller, mens der var en CC-IC i 262 CD133 + celler. Ricci-Vitiani viste, at tumorigene celler i colon cancer indgik i høj massefylde CD133 + population, der udgør omkring 2,5% af tumorcellerne [11].

Det var blevet foreslået, at CD133 + tumorceller var mere modstandsdygtig over for radiochemotherapy end CD133- celler i CRC [12], [13]. Så det ville forventes, at CSC byrde i kolorektal cancer er relevant for patienternes resultat. Først og fremmest viste Horst et al, at CD133 ekspression i CRC var en uafhængig prognostisk markør, som korrelerer med lav overlevelse [14]. Men andre undersøgelser ikke kunne påvise en sådan sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​CD133 + celler og dårlig klinisk resultat af CRC [15], [16]. Utilstrækkelige prøver og nogle andre faktorer har resulteret i kontroversielle resultater af forskellige kliniske studier. Den foreliggende metaanalyse har til formål at bestemme værdien af ​​CD133 som en prognostisk markør for CRC. Også sammenhængen mellem CD133 og flere klinisk-patologiske funktioner i CRC vil blive undersøgt i denne undersøgelse.

Materialer og metoder

søgestrategi

Vi har udført en systematisk litteratursøgning på følgende databaser : PubMed fra 1966 til december 2012, MEDLINE fra 1966 til december 2012, og Web of Science fra 1970 til december 2012. Søgeudtryk inkluderet “AC133 antigen”, “CD133”, “prominin-1” og “tyktarmskræft”, “endetarmskræft “,” kolorektal cancer “, kombineret med” Neoplastiske stamceller (s) “,” kræft stamceller (er) “eller” tumor-initierende celle (r) “. Kun artikler, der detekterede CD133 in situ lokalisering ved immunhistokemi metode blev inkluderet i denne undersøgelse. Titlen og abstract af hver undersøgelse identificeret i søgningen blev scannet for at udelukke eventuelle klart irrelevante. De resterende artikler blev gennemset for at afgøre, om de indeholdt oplysninger om emnet af interesse. De referencelister af artikler med information om emnet blev også revideret for yderligere relevante studier.

Udvælgelseskriterier

De undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse kunne være enten randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT) eller observationsstudier (case-kontrol eller kohorte), der evaluerede sammenhængen mellem CD133 udtryk og risikoen for CRC. Artikler blev udelukket fra analyserne, hvis der var utilstrækkelige publicerede data til bestemmelse et estimat af RR og et CI, eller hvis fulde tekst ikke kunne findes. Hvis der var flere publikationer fra samme population, blev der kun de seneste rapporter udvalgt til analyse.

Vi har ikke til hensigt at vurdere methodologic kvalitet af de primære studier, da kvaliteten scoring i meta-analyser af observationelle undersøgelser er kontroversiel [17], [18]. Scores bygget i denne ad hoc mode kan mangle demonstreret validitet, og resultater kan ikke være forbundet med kvalitet [19].

Data Extraction

Alle data blev uafhængigt indvindes af to korrekturlæsere med abstraktion standardiseret data værktøj. Uenighed i dataudtræk blev løst ved konsensus, med henvisning tilbage til den oprindelige artikel. Følgende data søgt fra hver artikel: første forfatters efternavn, udgivelsesår, land den undersøgte population, antal deltagere, farvede mønstre af CD133, valg af cutoff scoringer for definitionen af ​​positiv farvning eller farvning intensitet, varighed af opfølgning, T kategori, N kategori, fjernmetastaser, histologi, lymfe invasion, vaskulær invasion og vigtigst herunder 5 års samlet overlevelse (OS) sats og 5-års sygdomsfri overlevelse (DFS) sats.

Da cutoff værdi for CD133-høj gruppe varieret med forskellige undersøgelser, her defineret vi CD133-high udtryk værdier i henhold til de originale artikler. Iscenesættelse af CRC var baseret på UICC klassifikation revideres i 2009. Tumor differentiering blev gradueret af en patolog ifølge World Health Organization (WHO) klassifikationssystem den. For at undgå nogle undersøgelser bidrager meget langsigtede opfølgende data i forhold til andre, blev begge OS og DSF standardiseret til omfatter 5 års opfølgning i alle undersøgelser. For de artikler, der ikke giver 5-års OS sats og 5-års DFS sats direkte, blev Kaplan-Meier kurver læses ved hjælp getdata Graph Digitizer 2,24 (https://getdatagraph-digitizer.com).

statistisk analyse

den statistiske proces blev udført i overensstemmelse med de af Meta-analyse af observationsstudier i Epidemiologi gruppe [20] retningslinjer. Relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved hjælp anmeldelse manager 4.2. Mellem-undersøgelse heterogenitet blev målt ved anvendelse af Q statistik (P 0,05 blev betragtet af statistisk signifikant heterogenitet). Fixed-effects modeller (Mantel-Haenszel) antager, at forskellene mellem resultaterne af forskellige undersøgelser skyldes tilfældigheder. Random-effects modeller (DerSimonian og Laird) overveje resultater kan afvige virkelig mellem studier. I mangel af heterogenitet, både med fast og tilfældige-effects modeller giver lignende resultater. Når heterogenitet er til stede, er det tilfældige effekter model anses for at være mere passende end en faste-effekter model, hvilket resulterer i bredere intervaller og en mere forsigtig vurdering af behandlingseffekt [21]. Potentialet for publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg rang korrelation metode og Egger vægtet regression metode (software stata11.0, P 0,05 blev betragtet repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias) [22]. Alle P-værdier ovenfor, er tosidet.

Resultater

Søgeresultat |

detaljeret søgning trin blev beskrevet i figur 1. Den indledende søgealgoritme hentet i alt 146 undersøgelser i henhold til de inklusion /udelukkelseskriterier anført ovenfor. Efter titler og abstracts blev fremvist, blev kun 35 identificerede studier vedrørende CD133 og risikoen for CRC evalueres yderligere. Af de offentliggjorte undersøgelser blev 20 rapporter udelukket: fem var om CD133 genekspression [23] – [27], otte var om CD133 mRNA udtryk [28] – [35], har yderligere fem ikke provid OS eller DSF sats [12 ], [13], [16], [36], [37], og de andre to dobbelte rapporter om samme befolkning [14], [38]. Til sidst, i alt 15 observationelle retrospektive studier mødte kriterier de foruddefinerede inklusion herunder omkring 2297 deltagere [15], [39] – [52]. Alle disse undersøgelser evaluerede udtryk for CD133 og risiko for colorectal cancer ved immunhistokemisk farvning metode (tabel 1).

Karakteristik af støtteberettiget Studies

Alle 15 støtteberettigede undersøgelser blev opført i tabel 1. fem rapporter stammer fra Japan, fem fra Kina, en fra Tyskland, en fra Sydkorea, en fra Spanien og to fra Italien. Tretten rapporter bruges hele vævssnit for immunhistokemiske analyser og kun to udnyttet væv microarray [15], [46]. Da Horst havde sammenlignet serielle tumor snit farvet med tre forskellige antistoffer dannet mod CD133 og alle tre antistoffer viste sammenlignelige farvningsmønstre af positivt og negativt farvede tumorceller [14]. Så her, valg af antistof blev ikke taget i betragtning som en confounding faktor, der påvirker resultatet af denne undersøgelse.

Kojimas undersøgelser omfattede to forskellige patientgrupper kohorter [39], [44]. Først blev en serie af 189 CRC patienter behandlet kirurgisk (155 helbredende, 34 palliativ) og ingen af ​​patienterne fik præoperativ adjuverende behandling, men alle scenen III og IV patienter modtog postoperativ adjuverende kemoterapi [39]. For det andet blev 43 rektal cancer patienter, der fik præoperativ chemoradiation terapi (CRT) inkluderet, og efter operationen, alle patienter med patologisk stadium III sygdom fik postoperative 5-fluorouracil kemoterapi [44]. I Wangs undersøgelse blev 73 rektal kræftpatienter behandlet med præoperativ strålebehandling før TME [40]. I en anden undersøgelse 104 tyktarmscarcinomceller patienter med TNM stadie IIIB var underlagt radikal resektion. Ingen af ​​tilfældene havde undergået præoperativ CRT og alle af dem var genstand for 5-Fu baseret postoperativt adjuverende kemoterapi i seks måneder [41]. Endvidere i Horst undersøgelse, ingen af ​​de 110 CRC patienter fik præoperativ eller postoperativ adjuverende terapi [42]. 151 patienter, som gennemgik kirurgisk behandling for CRC blev indrulleret i Takahashi undersøgelse og ingen af ​​patienterne modtaget nogen præoperativ terapi, men de fleste af scenen II-IV patienter fik adjuverende kemoterapi [43]. Xi undersøgelse indeholdt i alt 201 konsekutive CRC patienter, som gennemgik helbredende kirurgisk resektion [45]. Desuden Choi undersøgelse bestod af en konsekutiv serie af 523 colorektale adenocarcinomer [15]. Og Garcia undersøgelse omfattede 45 CRC patienter behandlet med præoperativ CRT og alle havde mellemliggende respondenter (TRG 2 og 3) [46]. 27 tilfælde, hvor operation blev udført for resektion af lokale tilbagevendende læsioner i bækkenet blev inkluderet i Nagata rapport [47]. I Zhangs undersøgelse blev 125 stadie II eller III tyktarmskræft prøver uden neoadjuverende kemo- og stråleterapi opnået efter radikal resektion. 90 patienter fik postoperativ Fu adjuverende kemoterapi og 35 stadie II patienter ikke modtog adjuverende interventioner [48]. Li undersøgelse omfattede 200 kolorektale adenokarcinomer og adjuverende kemo- og stråleterapi blev ikke givet [49]. 137 patienter, som havde gennemgået kurativ operation for tyktarmskræft blev udvalgt til Coco undersøgelse [50]. Hongo et al. viste, at i alt 303 patienter med tarmkræft var involveret for at vurdere CD133 udtryk, henholdsvis 225 patienter, som gennemgik helbredende resektion og 78 patienter, som fik præoperativ kemo- og stråleterapi og helbredende resektion

51. 95 patienter med stadie jeg colorectal adenocarcinom blev udvalgt i Bonetti undersøgelse

52.

Korrelation af CD133 med klinisk-patologisk Parametre

Sammenhængen mellem CD133 og flere klinisk-patologiske parametre blev illustreret i figur S1, S2 , S3, S4, S5, S6. Udtrykket af CD133 korreleret med mere T3,4 kategori patienter (poolet RR = 1,12, 95% CI 1,01-1,23, P = 0,03 random-effekt). Desuden blev CD133-høj ekspression også forbundet med flere N positive og vaskulær invasion tilfælde, hvilket fører til en risiko forskel på 1,31 (95% CI 1,06-1,63, P = 0,01 random-effekt) og 1,24 (95% CI 1,08-1,41, P 0,01 fast effekt), hhv. Imidlertid blev CD133 ikke forbundet med andre klinisk-patologiske funktioner såsom histologi (poolet RR = 1,00, 95% CI 0,92-1,08, P = 0,98 random-effekt), lymfatisk invasion (poolet RR = 0,98, 95% CI 0,88-1,10, P = 0.78 fast effekt) eller fjernmetastaser (poolet RR = 1,42, 95% CI 0,92-2,19, P = 0,11 fast effekt).

virkningen af ​​CD133 på 5-års OS og DSF Rate of CRC

forholdet mellem CD133 udtryk og risikoen for CRC blev illustreret i Figur 2-3. Femten rapporter, herunder i alt 2297 patienter med hensyn til foreningen af ​​CD133 og 5-års OS sats kunne opnås fra offentliggjorte oplysninger, mens der for 5 studier (647 patienter i alt) oplysninger om korrelationen af ​​CD133 med 5-års DSF sats kunne udvindes af publicerede artikler (tabel 1). CD133 overekspression blev statistisk signifikant associeret med dårlig 5-års OS hastighed ved enten en tilfældig-effekter model (Figur 2. RR = 0,67, 95% CI = 0.54-0.82, P 0,01) eller en fast-effekter model (data ikke viste). 5-års OS sats var 0,67 gange lavere i CD133-positive patienter (P 0,01). Desuden lille forskel var blevet fundet i 5-års DSF på mellem CD133-høj og CD133-lav grupper forudsat en tilfældig-effekter model (Figur 3. RR = 0,71, 95% CI = 0,52-0,96, P = 0,03),.

følsomhed analyser

Vi udførte også følsomhedsanalyser for yderligere at forklare resultaterne vedrørende af OS. Prøver (hele vævssnit versus væv microarray), immunhistokemiske farvningsmønstre (membran- versus cytoplasma) og forskellige cutoff scoringer blev inkluderet som faktorer i følsomhedsanalyser.

Resultaterne blev vist i tabel 2. Patienter med CD133-høj ekspression base på hele vævssnit syntes at have dårligere 5-års OS sats end dem med CD133-lav ekspression (RR = 0,60, 95% CI = 0,46-0,78, P 0,01). Alligevel har begivenheden ikke nogen signifikant forskel mellem de CD133-høje og CD133-lave undergrupper når immunohistochemisty blev udført ved hjælp af væv microarray (RR = 1,06, 95% CI = 0,94-1,20, P = 0,32). I 14 rapporter med membranøs eller kombinere med cytoplasmatisk CD133 farvning, 5-års OS sats var dårligere CD133-høj ekspression gruppe. Men ingen forskel var fundet hos patienter med kun cytoplasmatisk CD133-farvning. Når cutoff scoringer blev overvejet, at resultaterne varierede med ændringen af ​​cutoff niveau definitioner. To artikler ( 0%) og en anden fire ( 10%) viste ikke nogen signifikant forskel, mens de øvrige ni artikler (3 5%, 3 50% og 3 scores≥4 henholdsvis) viste signifikant forskel mellem CD133-høje og CD133-lave patienter.

Offentliggørelse Bias

Vi udførte en analyse for at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af resuméet 5 års OS sats. Effekten blev ikke domineret af nogen enkelt undersøgelse, og udeladelse af en undersøgelse på et tidspunkt gjort nogen forskel (Begg s P-værdi = 0,373 og Eggers P-værdi = 0,202, figur 4, 5). Desuden blev tragt plot udført for at estimere publikationsbias af den medfølgende litteratur. Formerne af tragten parceller viste, at udvalgte undersøgelser ikke havde tilsyneladende asymmetri (figur 6). Vejviser

Diskussion

Så vidt vi ved, er dette meta-analyse er den første undersøgelse, der systematisk anslår associationen mellem CD133 ekspression og risikoen for CRC og dets klinisk-patologiske parametre. Yang rapport var hovedsageligt om værdien af ​​CD133 som en biomarkør for CSCS for CRC og hjernetumorer, og de resultatmål var at vurdere kolonidannelse sats og xenotransplanted tumordannelse sats [53]. I vores undersøgelse, men vi kommer til at evaluere ekspressionen af ​​CD133 og dets prognostisk værdi for CRC patienter. Selvom Shmelkov et al havde vist, at CD133 ekspressionen ikke var begrænset til CSCS af kolorektal cancer og CD133- delmængder kunne også indlede tumorer [54], Denne foreliggende resultater tyder på, at CD133, som påvist med immunhistokemi metode signifikant associeret med dårligere 5-års OS sats og DSF sats i CRC patienter. Desuden blev CD133-høj ekspression også relateret til mere T3,4 kategori, N positive og vaskulær invasion patienter. Hidtil CEA og CA 19-9 er de mest anvendte markører i gastrointestinale maligniteter og forhøjede niveauer af både CEA og CA19-9 er også blevet foreslået at være forbundet med dårlig prognose i CRC [55], [56]. Men på grund af deres lave følsomhed, deres sekretion satser fra individuelle tumorer og uspecifikke stigninger reducere deres tumor markør nytte, og pege på behovet for yderligere mere pålidelige markører for CRC [57]. For nylig, er CD133 anses for at være den mest nyttige overflade markør for CRC stamceller og dens store prognostisk betydning i CRC patienter er blevet indikeret baseret på vores konklusion.

Men resultaterne skal tolkes med stor forsigtighed. Flere årsager, der kan påvirke afslutningen af ​​hver medtaget rapport skal overvejes: stikprøvestørrelse, metode (væv microarray versus hele vævssnit), immunhistokemiske farvede mønstre (membran versus cytoplasma), og valget af cutoff scoringer for definitionen af ​​positiv farvning eller farvningsintensitet [16].

Garcia et al. havde evalueret CD133-antigen ved hjælp væv microarrays (TMA) og i mellemtiden bekræftet denne markør i hele afsnittet [46]. Ingen forskelle var blevet fundet for CD133 ekspressionen i TMA selvom prognostiske resultaterne var tæt på statistisk signifikans. Ved undersøgelsen CD133 udtryk i hele afsnittet, der var en moderat korrelation med TMA og den prognostiske betydning var tabt. Det er muligt, at de falske-negative tilfælde opnået i TMA forspændt resultatet mod en værste prognose for negative tilfælde. En anden årsag kan være, at CD133 immunhistokemi ikke indkredse tumor initiering celler, men i stedet nogle andre relaterede pathway status [58]. Desuden er CD133 udtrykkes hovedsageligt i meget godt og moderat differentierede adenocarcinomer, og CD133 negativitet kan afspejle tumor ‘spirende’, en mere udifferentieret tilstand på forsiden af ​​invasionen hvor tumorceller vides at næsten altid være CD133 negativ [14], [ ,,,0],59]. I vores undersøgelse, kombinerede analyser af 13 omfattede rapporter detektere CD133-antigen i hele vævssnit indikerede en dårlig 5-års OS resultat i CD133-høje ekspressionsniveauer patienter, mens resultatet af to rapporter afsløre CD133 af TMA viste ingen signifikant forskel i 5 års OS sats mellem CD133-høje og CD133-lave grupper.

To mønstre af CD133-ekspression ved immunhistokemisk metode var blevet fundet i CRC prøver. Nogle undersøgelser viste, at CD133-antigen, der udelukkende var på cellemembranen ved den luminale overflade af kræft kirtel [39] – [42], [44], [46] – [48], [51]. Alligevel andre viste, at CD133 kunne detekteres både membranen og cytoplasma i CRC [43], [45], [49], [50], [52], samt i pancreascancer [60]. Kun én udvalgt litteratur viste cytoplasmatisk CD133 farvning [15]. I Takahashi undersøgelse blev mønstret af CD133-ekspression i CRC tumorceller opdelt i ‘membranøs udtryk “og” cytoplasmatisk udtrykket »[43]. Immunolokalisering af CD133 afspejlede forskellige kliniske betydning. Membranøs CD133 overekspression forbundet med patientens overlevelse, recidiv overlevelse og kemoresistens, desto mindre cytoplasmatisk udtryk var ikke en uafhængig markør for patient overlevelse og recidiv. Det blev spekuleret, at CD133 skift fra cytoplasmatisk lokalisering til membranøs lokalisering, der viser overgangen af ​​epitelceller til en mere invasiv fænotype. Den potentielle mekanisme kan være modsat den af ​​CD24 formodes af Weichert et al [61]. Denne nuværende resultat antydede, at CD133 overekspression lokalisering på membranen, men ikke på cytoplasma var sandsynligvis en nyttig markør til at forudsige det kliniske resultat af CRC patienter.

De cutoff scorer for at definere CD133 overekspression er ikke blevet forenet mellem studier hidtil. Resultaterne kan ændres i henhold til cutoff-værdi. Det syntes, at et højere cutoff score, 50% for eksempel, ville være mere nyttigt fører til en differentiel konklusion.

Udover CD133, nogle andre celleoverflademolekyler, såsom CD44, CD24, CD166 og EpCAM har været betragtes som formodede CSC markører i CRC. Og kombinationen af ​​disse markører kan tilvejebringe en bedre udvælgelse af CSCS [62]. Med hensyn til den prognostiske værdi af disse markører, Horst et al indebar, at CD133 kan være af den mest klinisk relevans, mens den kombinerede evaluering af CD133, CD44, og CD166 måske endda være mere værdifuldt at adskille høj risiko fra kolorektal cancer med lav risiko sager [42].

Undtagen vise CD133 molekyle in situ ved immunhistokemisk farvning, har nogle undersøgelser undersøgt CD133-genet eller mRNA-ekspression under anvendelse af revers transkriptase-polymerasekædereaktion (RT-PCR) -metoden. Forhøjet CD133 genniveau kan forudsige fjernmetastaser og dårlig prognose af patienter med CRC [23] – [27]

.. Lin anvendes semikvantitativ real-time RT-PCR til kvantificering CD133 mRNA niveauer i perifere mononukleære blodceller fra patienter med colon kræft og han fandt, at forhøjede CD133 mRNA-niveauer ved ≥4.79 forudsagt tyktarmskræft tilbagefald uafhængig af TNM stadie IV sygdom [28]. Artells vurderede CD133 mRNA ekspressionsniveauerne ved RT-QPCR i tumor og matchet normalt væv fra 64 trin I-III CRC patienter og observeret længere tilbagefald interval og OS hos patienter med lavere niveauer af CD133 [29]. Huh viste også forhøjede CD133 mRNA niveauer kan repræsentere mere aggressiv tumor biologi og fattigere overlevelse hos patienter med CRC, korrelerer med en høj grad af MSI status [30]. Nakamura viste, at CD133 /CEA /CK20 mRNA i peritoneale vask var uafhængige prognostiske faktorer for OS og PFS [31]. Iinuma viste, at patienter med Dukes ‘stadium B og C CRC, der krævede adjuverende kemoterapi, afsløring af CEA /CK /CD133 mRNA i perifert blod var et nyttigt redskab til at bestemme, hvilke patienter var i høj risiko for tilbagefald og dårlig prognose [32].

Vores resultater bør fortolkes med forsigtighed, da der findes nogle begrænsninger i denne nuværende metaanalyse. Først og fremmest havde ingen RCT blevet fundet, og antallet af inkluderede studier var relativt lille med kun omkring 2300 tilfælde. CRC patienter havde fået forskellige behandlinger (perioperativ adjuverende behandling eller bare helbredende kirurgisk resektion); præoperativ TNM kategori og histologiske typer var forskellige. Betragtninger, vi var ude af stand til at vurdere disse potentielle konfoundere stede i de enkelte studier. For det andet, selv om vi forsøgte at identificere alle relevante data, potentiel publikationsbias var uundgåelig, og kunne stadig mangle nogle data. Lugli undersøgelse ikke giver overlevelse tidsforbrug i forbindelse med CD133 [16]. Dette manglende oplysninger afspejles ” negativ ” eller mere konservative sammenslutning af CD133 med overlevelse, der kunne mindske betydningen af ​​CD133 udtryk som en indikator for OS. For det tredje, selv om immunohistokemi var den hyppigst anvendte metode til påvisning af CD133 in situ, RT-PCR-fremgangsmåden også havde været anvendt til vurdering af niveauerne af CD133-genet eller mRNA-ekspression i tumorvæv, peritoneale vaskevæsker og perifert blod. Undersøgelser måler CD133-genet eller mRNA niveau ved RT-PCR blev endnu ikke inkluderet i denne meta-analyse. Desuden blev cutoff-værdien defineres forskelligt (0%, 5%, 10% eller 50%) i disse undersøgelser, der fører til mellem-undersøgelse heterogenitet. Således havde vi vedtaget tilfældig effekt model og undergruppe følsomhedsanalyser for at justere for manglerne. Endelig, med undtagelse af CD133, nærværende undersøgelse ikke undersøge sammenhængen mellem andre formodede CSC markører og risikoen for CRC.

Sammenfattende trods af de begrænsninger, der er anført ovenfor, nærværende undersøgelse viser en signifikant sammenhæng mellem CD133 udtryk og 5-års OS rente samt DFS sats i CRC patienter. CD133 kan have prognostisk betydning for patienter med CRC baseret på aktuelt opnåede data. Yderligere undersøgelser ved hjælp af yderligere formodede CSC overflademarkører i kombination med CD133 er forpligtet til at vurdere deres potentielle anvendelse til at forudsige patienternes resultat.

Støtte oplysninger

figur S1.

CD133-ekspression og T kategori.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056380.s001

(DOC)

figur S2.

CD133 udtryk og N kategori.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056380.s002

(DOC)

figur S3.

CD133 udtryk og vaskulær invasion.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056380.s003

(DOC)

figur S4.

CD133 udtryk og histologiske typer.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056380.s004

(DOC)

figur S5.

CD133 udtryk og lymfe invasion.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056380.s005

(DOC)

figur S6.

CD133 udtryk og fjernmetastaser.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056380.s006

(DOC)