PLoS ONE: associering mellem Tyms Expression og Effekten af ​​Pemetrexed kemoterapi i Advanced Ikke-småcellet lungekræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Den prædiktive værdi af thymidylatsyntase (Tyms) til følsomhed over for pemetrexed kemoterapi i avancerede ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) patienter er kontroversiel. Vi har foretaget en meta-analyse af alle relevante offentliggjorte data til at vurdere sammenslutning af Tyms udtryk med de kliniske resultater af pemetrexed-baserede regime i fremskreden NSCLC.

Patienter og metoder

Vi har udført en elektronisk søge ved hjælp af hjælp PubMed, Embase, Ovid og Cochrane Library databaser og manuel søgning. Pooled odds ratio (OR) for responsraten og hazard ratio (HR) for den samlede overlevelse og progressionsfri overlevelse blev beregnet ved hjælp af softwaren Revman 5.0.

Resultater

Der var 11 studier (

n

= 798) opfyldt vores kriterier for evaluering. Svarprocent til pemetrexed-baserede regime var signifikant højere hos patienter med lav /negativ Tyms (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]

P

0,0001). Patienter med lave /negative Tyms som blev behandlet med pemetrexed-baserede regime havde længere progressionsfri overlevelse (HR 0,50, 95% CI [0,41, 0,61]

P

0.00001) og samlet overlevelse (HR 0,41, 95 % CI [0,22, 0,78]

P

= 0,007) end dem med høje /positive Tyms.

konklusioner

lav /negativ Tyms udtryk var signifikant forbundet med højere svarprocent , længere median overlevelse og længere progressionsfri overlevelse for avancerede NSCLC patienter, der fik pemtrexed kemoterapi. Derfor kan Tyms være en potentiel indikator for følsomhed over for pemtrexed kemoterapi i fremskreden NSCLC. Stor skala prospektive kliniske forsøg stadig berettiget

Henvisning:. Wang T, Chuan Pan C, Rui Yu J, Long Y, Hong Cai X, De Yin X, et al. (2013) associering mellem Tyms Expression og Effekten af ​​Pemetrexed kemoterapi i Advanced Ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (9): e74284. doi: 10,1371 /journal.pone.0074284

Redaktør: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Canada

Modtaget: 16. april, 2013; Accepteret: 30 juli 2013; Udgivet 10. september, 2013 |

Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er blevet anslået som den mest almindelige kræftform. i verden i flere årtier [1-7]. Det anslås 1.61 millioner mennesker i hele verden blev diagnosticeret med lungekræft, som tegner sig for en anslået 1,378,400 dødsfald på verdensplan i 2008 [1]. Ca. 85% af alle tilfælde er ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) ved diagnose og kun 15% af lungekræft opdages på den lokaliserede stadium [8]. Platinbaseret dublet kombinationskemoterapi betragtes som standard førstevalg til behandling af fremskreden NSCLC, der normalt består af en platinforbindelse med en tredje generation agent (paclitaxel, docetaxel, pemetrexed eller vinorebine) [9,10].

Pemetrexed, et bredspektret anti-folat cytotoksisk kemoterapi agent, som hæmmer mindst tre mål enzymer i folat vej (thymidylatsyntaseinhibitorer, dihydrofolatreduktase og glycinamidribonucleotid formyl transferase), er godkendt som standard second-line behandling for avanceret NSCLC [11 , 12]. Disse enzymer kan tjene som biomarkører for forudsigelse behandlingseffekt pemetrexed. En nylig in vitro-undersøgelse nævnes, at nedregulering af thymidylatsyntase (Tyms) genet blev fundet i pemetrexed-følsomme lungekræft cellelinier [13]. Nylige undersøgelser har rapporteret, at Tyms udtryk for tumorvæv var signifikant relateret til prognosen hos patienter med flere ondartede tumorer såsom lungehindekræft, mavekræft og tarmkræft [14-18].

For NSCLC patienter, Tyms udtryk har blevet undersøgt til at forudsige overlevelsen af ​​patienter med resektabel NSCLC [19,20]. Adskillige nyere undersøgelser rapporteret, at lave Tyms udtryk var forbundet med bedre respons og /eller overlevelse, når de behandles med pemtrexed-baserede regimer i NSCLC patienter [21-24]. Men nogle andre undersøgelser viste ikke den signifikant sammenhæng mellem Tyms udtryk og effekt af pemtredxed kemoterapi i NSCLC [25,26]. Men sammenhængen mellem Tyms udtryk og behandling effekt af pemetrexed i NSCLC er uklar. I betragtning af de modstridende resultater af disse undersøgelser, der udføres en meta-analyse for at vurdere, om thymidylatsyntase (Tyms) er en prædiktiv biomarkør for effekten af ​​pemetrexed-baserede regime i avanceret NSCLC og give mere overbevisende dokumentation for vores kliniske praksis.

Metoder og patienter

Vi søgte og analyseret data fra de publicerede case-kontrol- og kohortestudier, hvor følsomhed over for pemetrexed blev sammenlignet mellem Tyms høje /positive og Tyms lave /negative patienter. Den samlede odds ratio (OR) for responsraten og hazard ratio (HR) for median overlevelse og progressionsfri overlevelse og deres 95% konfidensinterval (CI) blev beregnet.

Undersøgelse Inklusionskriterier og udelukkelseskriterier

Kun offentliggjorte undersøgelser blev inkluderet uanset udgivelse dato og studiedesign. Publishing sprog var begrænset til engelsk. Undersøgelsen fag skal være patienter med patologisk bevist avanceret NSCLC modtaget pemetrxed-regimer. Tyms ekspression bør detekteres med immunhistokemi (IHC) eller realtid revers transkriptase PCR (RT-PCR). Undersøgelse, der ikke give mindst et af resultaterne objektiv responsrate, median overlevelse eller overlevelse tid vil blive udelukket.

Typer af deltagere

Metaanalysen omfattede patienter, der blev diagnosticeret fremskreden NSCLC med stadie IIIA, IIIB eller IV. Egnede patienter til studiet var ≥ 18 år og havde histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden NSCLC egnet til kemoterapi. Tilbagefald patienter vil også indgå. Både behandling-naive patienter og dem, der fik tidligere behandling (såsom kirurgi, strålebehandling, target eller kemoterapi) vil blive inkluderet. Patienter, der fik samtidig strålebehandling er berettiget til optagelse.

Søg strategi

To efterforskere (T Wang, JR Yu) søgte artiklerne uafhængigt i henhold til de inklusionskriterier nævnt ovenfor. Elektronisk søgning blev foretaget i databasen PubMed, Embase, OVID og Cochrane Library. Vi søgte de publicerede artikler fra starten til maj 2013. Søgningen vilkår var (thymidylatsyntase ELLER Tyms ELLER TS) og (ikke-småcellet lungekræft ELLER ikke-småcellet lungekræft) og pemetrexed og kemoterapi, samt kombinationer af nøgleord blev anvendt til elektronisk søgning. Den manuelle søgning blev anvendt i referencen af ​​inkluderede studier. Vi søgte kun de artikler, der er offentliggjort på engelsk.

kvalitetsvurdering

Kvaliteten af ​​studierne blev vurderet ved hjælp af Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for kohortestudier. Denne skala er en otte-post instrument, der giver mulighed for vurdering af patientgrupper, og udvælgelse, studie sammenlignelighed, opfølgning, og resultatet af interesse. Fortolkning af skalaen udføres ved tildeling point, eller stjerner ‘, for høj kvalitet elementer. Stjerner tilsættes derefter op og bruges til at sammenligne undersøgelse kvalitet i en kvantitativ måde, som blev anbefalet af Cochrane ikke-randomiserede studier Metoder arbejdsgruppe [27]. Studier med 5 eller flere stjerner er defineret som høj kvalitet studier, og vil blive inkluderet. Kvalitet vurdering blev foretaget af to forskere (T Wang og LL Luo) uafhængigt. Data blev bedømmes af 2 ekstra efterforskere (JR Yu og XH Cai) i henhold til de originale artikler efter dataudtræk og vurdering. Enhver uenighed vil være til stede for at diskutere inden for alle forfattere.

Data Extraction

En standard dataudtræk formular blev brugt. To efterforskere (T Wang, JR Yu) udtrække information fra hver undersøgelse uafhængigt af hinanden. Enhver tvist blev løst via diskussion. Kun hvis begge efterforskere godkendt undersøgelsen, at det kunne blive inkluderet i denne meta-analyse. Karakteristik af undersøgelsen, herunder forfatterens navn, offentliggørelse tid, etnicitet, studiedesign, sample størrelse, alder, sygdom fase, ECOG PS, Tyms påvisningsmetoden og resultater (svar på pemetrexed, samlet overlevelse, progressionsfri overlevelse og hazard ratio) blev alle optaget . Når der blev overlappede data mellem studier, vil vi medtaget i undersøgelsen rapporterer den største mængde af patienter og udelukke de andre. Hvis original hazard ratio ikke blev rapporteret overlevelseskurverne for samlet overlevelse og tid til progression vil blive udtrukket til at beregne hazard ratio efter de metoder, der er beskrevet af Tierney i 2007 [28].

Statistisk analyse

De primære endepunkter var objektiv responsrate, progressionsfri overlevelse, og samlet overlevelse. Sammenhængen mellem Tyms og svarprocent blev udtrykt som odds ratio (OR). Sammenhængen mellem Tyms og PFS eller OS blev udtrykt som en hazard ratio (HR). Statistisk heterogenitet mellem studier blev undersøgt ved hjælp af både Cochrane Q statistik (signifikant ved P 0,1) og jeg

2 værdi. Jeg

2 50% blev anset for at udgøre en betydelig heterogenitet. En fast-effekt model blev brugt, da heterogenitet ikke blev opdaget (

P

0,10); ellers blev en random-effekt anvendte model. Alle statistiske analyser blev udført ved anmeldelse Manager 5.0 (https://www.cochrane.org). Den poolede OR og dets konfidensintervaller 95% (CIS) blev beregnet ved hjælp af Mantel-Haenszel formel (fast-effekt model) eller Dersimonian-Laird formel (random-effekt model). For kvantitativ evaluering af PFS og OS resultater blev HR anvendes til at estimere effekten af ​​Tyms udtryk på PFS og OS af patienterne fik pemetrexed kemoterapi. HR, varians, 95% CI, log (HR) og se (log (HR)) for hver undersøgelse blev udvundet eller beregnet på baggrund af de offentliggjorte undersøgelser i henhold til de metoder, der er beskrevet af Tierney i 2007 [28]. Kaplan-Meier-kurver blev aflæst ved Engauge Digitizer udgave 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). En væsentlig to-vejs P-værdi til sammenligning blev defineret som

P

0,05. Resultaterne blev beskrevet af skov plots, hver firkant repræsenterer hver undersøgelsens OR eller HR estimat. Det puljede OR eller HR er symboliseret ved en fast diamant i bunden af ​​skoven plot og bredden af ​​pladsen repræsenterer 95% CI af OR eller HR. Størrelsen af ​​firkanten repræsenterer den vægt, den tilsvarende undersøgelse udøver i meta-analysen. Undergruppe analyse blev udført for at undersøge indflydelsen af ​​etnicitet og afsløre metoden i resultaterne. Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved hjælp af tragt plot og Begg test af Stata 11.0.

Resultater

Søgeresultat |

Vi identificerede 281 potentielt relevante studier fra elektronisk database søgning og 40 studier fra manuel søgning af referencer. 101 publikationer blev udelukket, fordi dobbeltarbejde. 192 irrelevante undersøgelser og anmeldelser blev udelukket. Bagefter blev 28 artikler læst i fuld uafhængigt af to efterforskere (T Wang, JR Yu). Endelig blev 11 undersøgelser af 798 patienter, der indgår i den endelige analyse [21-26,29-33]. Figur 1 viser flowchart af søgeresultaterne. De følgende data, herunder udgivelsesår, antal patienter, etnicitet, Tyms afsløre metode, sygdom fase, performance status, alder, responsrate (RR), blev OS og PFS udvundet hver undersøgelse. De fleste af inkluderede studier var retrospektive studier og nogle få var prospektive kohortestudier. Karakteristik af de støtteberettigede studier er anført i tabel 1. Ni af elleve blev udført i asiater og to i kaukasiere. Ni undersøgelser anvendes IHC og tre udnyttes RT-PCR til påvisning af Tyms ekspression. Alle undersøgelser omfattede fase III /IV patienter, mens kun én undersøgelse omfattede 16 recidiverende og scene IIIA patienter, der blev inkluderet i analysen. Ti undtagen én studier rapporteret behandlingen linje af pemetrexed-baserede regimer, som var fra en

st line behandling til 4

th line behandling. De fleste undersøgelser omfattede præ-behandlede patienter. De behandlingsregimer varierede meget, herunder pemetrexed enkeltstof, pemetrexed plus platin, kemoterapi plus samtidig strålebehandling, og kemoterapi efterfulgt af strålebehandling. Seks studier rapporterede median cyklusser pemetrexed kemoterapi, og de fleste af patienterne fik mindst 4 cykler af pemetrexed-baseret behandling. Som rapporteret, ECOG performance status varierede fra 0 til 3. Fire studier rapporterede ikke status ydeevne.

Study (år)

Etnicitet

Patient (N)

Tyms afsløre metode

Disease etape

behandlingsregime

Behandling linje

Kemoterapi cyklus (interval)

ECOG PS

Median alder (år)

evaluerbare for reaktion (n)

Tyms lav /negativ

Tyms høj /positiv

Kvalitet score

Risiko for bias

RR(n)

Total(n)

RR(n)

Total(n)

Chang MH 2010 [25] Asian110IHCIIIb /IVPemetrexed1

st, 2

nd, 3

rd, 4t

h4 (1-22) 0-35952NRNRNRNR6 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun AsianChen CY 2011 [21] Asian42IHCIIIb /IVPemetrexed + Radiotherapy2

nd, 3

rd, 4

thNRNR61.5425223206 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun asiatiske, ikke rapportere PSGadgeel SM 2011 [24] Caucasian28IHCIIIa /IIIbPemetrexed + cisplatin + Strålebehandling efterfulgt af docetaxelNR3 + 30-16016NRNRNRNR7 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, ikke rapportere PS, kun kaukasisk, Igawa S 2012 [23] Asian104IHCIIIb /IVPemetrexedPre-treated4 (1-15) 0-365.545.310.236 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje kun AsianLee SH 2013 [31] Asian41IHCIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1

sT4 (1-9) NR68NRNRNRNRNR6 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun asiatiske, ikke rapportere PSNicolson MC 2013 [32] Caucasian70IHC /RT-PCRIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1

st40-165.160 /6115/1436/393/2246 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun CaucasianPark CK 2009 [33] Asian98IHCrelapse /III /IV /Pemetrexed2

nd, 3

rd, 4

thNRNR62985395595 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun asiatiske, ikke rapportere PSSun JM 2011 [22] Asian193IHCIIIb /IVPemetrexed /Pemetrexed + platinum1

st, 2

ndNRNRNR191319214995 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun asiatiske, ikke rapportere PSShimizu T 2012 [26] Asian50RT-PCRIII /IVPemetrexed-baseret på1

st, præ-treatedNR0-366.850NRNRNRNR5 stardifferent afsløre metode, forskellige terapi linje, kun AsianTakezawa K 2011 [30] Asian24IHCIIIb /IVPemetrexed + cisplatin /Pemetrexed + carboplatin1

stNR0-16624NRNRNRNR6 stardifferent afsløre metode, anden behandling, kun AsianWang ZK 2010 [29] Asian38RT-PCRIIIb /IVPemetrexed + cisplatin1

st≥20-248.63811282106 stardifferent afsløre metode, anden behandling, kun AsianTable 1. Karakteristik af undersøgelser omfattede i metaanalysen

Forkortelser:. nR, ingen rapporteret; IHC, immunhistokemi; RT-PCR, real-time revers transkriptase PCR CSV Hent CSV

Svarprocent

Seks studier (n = 483) sammenlignede objektiv respons mellem Tyms lav /negativ gruppe med Tyms høj /positiv gruppe [21- 23,29,32,33]. Ingen heterogenitet blev fundet blandt undersøgelser (Chi

2 = 2,59,

P

= 0,76, jeg

2 = 0%). Vi brugte fixed effect model til at udføre meta-analyse. Poolede data viste, at den overordnede objektive responsrate var signifikant højere i Tyms lav /negativ udtryk gruppe (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]

P

0,0001, Figur 2). Det viste lav /negativ udtryk for Tyms var forbundet med højere responsrate på pemetrexed kemoterapi. Ingen beviser for offentliggørelse partiskhed blev fundet i tragten plots og Begg test (

P

= 0,707, figur 3)

Den samlede OR af svarprocenten er symboliseret ved en solid diamant i bunden. af skoven plot og bredde som repræsenterer 95% CI.

de to skrå linjer angiver pseudo 95% sikkerhedsgrænser.

undergruppe analyse blev udført ifølge detekteringsmidlerne metoder og etnicitet. IHC anvendtes til påvisning Tyms i fem undersøgelser og RT-PCR blev anvendt i de to undersøgelser. Der var ingen heterogenitet blandt studier i IHC og RT-PCR undergrupper (Chi

2 = 2.58,

P

= 0,63, jeg

2 = 0%, Chi

2 = 0,42,

P

= 0,52, jeg

2 = 0%). Fast-effekt model blev brugt til at udføre undergruppe meta-analyse. I IHC og RT-PCR undergrupper var der signifikant sammenhæng mellem lav /negativ udtryk for Tyms og højere responsrate på pemetrexed kemoterapi (OR = 3,00, 95% CI [1,79, 5,03]

P

0,0001, OR = 4,03, 95% CI [1,26, 12,84]

P

= 0,02;. figur 2)

Der var fem undersøgelser i asiater og en i kaukasiere. Ingen heterogenitet blandt undersøgelser blev fundet i asiatiske undergruppe (Chi

2 = 1,86,

P

= 0,76, jeg

2 = 0%). Fast-effekt model blev brugt til at udføre undergruppe analyse. En signifikant sammenhæng mellem lav /negativ udtryk for Tyms og højere responsrate blev fundet i både asiatiske og kaukasiske undergrupper (OR = 2,71, 95% CI [1,59, 4,63]

P

= 0,0002, OR = 5,0, 95 % CI [1,26, 19,86]

P

= 0,02;. figur 2)

progressionsfri overlevelse

progressionsfri overlevelse data var tilgængelige i 9 studier (

n

= 662) [21-26,30-32]. Ingen signifikant heterogenitet blev fundet (Chi

2 = 11,69,

P

= 0,17, jeg

2 = 32%). Vi brugte fixed effect model til at udføre meta-analyse. Poolet analyse viste, at lav /negativ udtryk for Tyms var forbundet med en signifikant progressionsfri overlevelse fordel i avanceret NSCLC patienter behandlet med pemetrexed kemoterapi (HR 0,50, 95% CI [0,41, 0,61]

P

0,00001; Figur 4). Ingen beviser for offentliggørelse partiskhed blev fundet i tragten plots og Begg test (p = 0,076, figur 5)

Den samlede HR af PFS er symboliseret ved en solid diamant i bunden af ​​skoven plot og bredden. hvoraf repræsenterer 95% CI.

de to skrå linjer angiver pseudo 95% sikkerhedsgrænser.

undergruppe analyse blev udført i overensstemmelse med de afsløre metoder og etnicitet . Der var udført i asiater 7 studier og 2 studier udført i kaukasiere. Selvom der var ingen tegn på signifikant heterogenitet i både asiatiske og kaukasiske undergrupper (Chi

2 = 2,98,

P

= 0,81, jeg

2 = 0%, Chi

2 = 0,61,

P

= 0,43, jeg

2 = 0%), brugte vi fast effekt model til at udføre analysen. I undergruppen analyse poolede data viste en signifikant sammenhæng mellem lav /negativ udtryk for Tyms med længere progressionsfri overlevelse i asiatiske patienter (HR 0,55, 95% CI [0,45, 0,67]

P

0,00001; Figur 4 ). I kaukasiske patienter, sammenhængen mellem lav /negativ udtryk for Tyms med længere progressionsfri overlevelse var også signifikant (HR 0,20, 95% CI [0,11, 0,39]

P

0,00001, figur 4).

Otte studier brugte IHC at påvise Tyms udtryk og kun to undersøgelser anvendt RT-PCR. Ingen signifikant heterogenitet blev fundet i IHC og RP-PCR undergrupper (Chi

2 = 11,21,

P

= 0,13, jeg

2 = 38%; Chi

2 = 1,02,

P

= 0,31, jeg

2 = 2%). Den faste-effekt model blev brugt for at udføre den meta-analyse i to undergrupper. Undergruppe analyse baseret på påvisning af metode viste, at lav /negativ udtryk for Tyms opdaget af IHC var signifikant associeret med længere progressionsfri overlevelse i avanceret NSCLC patienter behandlet med pemetrexed kemoterapi (HR 0,49, 95% CI [0,40, 0,60]

P

0,00001, figur 4). En sådan signifikans blev også fundet i RT-PCR undergruppe. (HR 0,49, 95% CI [0,32, 0,75]

P

= 0,001, figur 4)

Samlet overlevelse

Otte studier sammenlignede mediane overlevelse, men kun 6 studier rapporterede selvforsyning data til at udføre den meta-analyse [23-26,31,32]. Signifikant heterogenitet blev fundet blandt undersøgelser (Chi

2 = 10,4,

P

= 0,06, jeg

2 = 52%). Vi anvendte tilfældig effekt model til at udføre meta-analyse. De samlede data viste, at lav /negativ udtryk for Tyms var forbundet med en signifikant median overlevelse fordel i avanceret NSCLC patienter, der fik pemetrexed-baserede regime (HR 0,41, 95% CI [0,22, 0,78]

P

= 0,007; Figur 6). Ingen beviser for offentliggørelse partiskhed blev fundet i tragten plots og Begg test. (

P

= 1,0, figur 7)

Den samlede HR af OS er symboliseret ved en solid diamant i bunden af skoven plot og bredde som repræsenterer 95% CI.

de to skrå linjer angiver pseudo 95% sikkerhedsgrænser.

undergruppe analyse blev udført i overensstemmelse til påvisning metoder og etnicitet. Fire blev udført i asiater og to i kaukasiere. Ingen heterogenitet blev fundet i de asiatiske og kaukasiske undergrupper (Chi

2 = 0,53,

P

= 0,91, jeg

2 = 0%, Chi

2 = 1.11,

P

= 0,29, I

2 = 10%, figur 8). Det faste-effekt anvendtes i undergruppen analyse. Vi har ikke fundet signifikant sammenhæng mellem lav /negativ udtryk for Tyms med længere samlet overlevelse i asiatiske undergruppe (HR 0,65, 95% CI [0,39, 1,10]

P

= 0,11, figur 8). Men i kaukasisk undergruppe, blev lav /negativ udtryk for Tyms signifikant associeret med længere samlet overlevelse (HR 0,17, 95% CI [0,09, 0,35]

P

0,00001, figur 8).

den poolede HR af OS er symboliseret ved en fast diamant i bunden af ​​skoven plot og bredde, som repræsenterer 95% CI.

Fem undersøgelser brugte IHC at detektere Tyms ekspression og to undersøgelser anvendt RT-PCR. Signifikant heterogenitet blev fundet i IHC undergruppen, men ikke i RT-PCR undergruppe (Chi

2 = 9,28,

P

= 0,05, jeg

2 = 57%, figur 6, Chi

2 = 1,16,

P

= 0,28, jeg

2 = 14%, figur 8). Vi brugte random-effekt model i IHC undergruppe analyse og fast effekt model i RT-PCR-undergruppe. Undergruppe analyse baseret på påvisning af metode viste, at der ikke registreres af IHC eller ved RT-PCR lav /negativ udtryk for Tyms sagen blev signifikant associeret med længere samlet overlevelse (HR 0,37, 95% CI [0,17, 0,76]

P

= 0,007, figur 6, HR 0,42, 95% CI [0,24, 0,73]

P

= 0,002, figur 8)

diskussion

De undersøgelser om forholdet mellem Tyms. udtryk og effekt af pemetrexed kemoterapi var forholdsvis få, og rapporter om prognostisk betydning af Tyms udtryk i avancerede NSCLC ikke-småcellet lungekræft er kontroversielle. Så det er nødvendigt at kombinere og analysere disse data til at finde et resultat. Vores formål var at bevise hypotesen om, at lave Tyms udtryk er forbundet med højere responsrate og længere overlevelse i avancerede NSCLC ikke-småcellet lungekræft patienter. Vores undersøgelse kan give et teoretisk bevis for individualiseret kemoterapi i avanceret NSCLC og understøtter brugen af ​​afsløre lungekræft væv til Tyms udtryk til at hjælpe os valgte kemoterapi.

Så vidt vi ved er der ingen offentliggjorte meta-analyse om prædiktiv værdi af Tyms udtryk for pemetrexed kemoterapi i NSCLC patienter. I denne metaanalyse blev 11 studier inkluderet, og de var mest retrospektive undersøgelser. Tyms ekspression blev påvist ved immunhistokemi og RT-PCR. Seks af inkluderede studier sammenlignede svarprocenten mellem to grupper. Ni studier rapporterede PFS og blev inkluderet i analysen. Otte studier sammenlignede OS, men kun seks studier rapporterede nok data til at udføre analysen. Ingen undersøgelse rapporteret behandlingsrelaterede negativ effekt mellem grupperne. Denne meta-analyse omfattede i alt 798 tilfælde af patienter og viste, at svarprocenten var signifikant højere og median overlevelse (PFS og OS) var signifikant længere hos patienter med lav /negativ Tyms udtryk.

De fleste af de inkluderede studier brugte IHC til afskyr den Tyms udtryk, mens kun to undersøgelser anvendt RT-PCR. IHC og RT-PCR detekterer Tyms ekspression på proteinniveauet og mRNA-niveau henholdsvis. Vi ved alle, at ekspressionen af ​​Tyms protein kan påvirkes af mange faktorer i flere trin, såsom transskription, post-transkriptionel regulering, oversættelse og post-translation modifikation. MRNA ekspression kan være helt forskellig fra proteinekspression. I vores metaanalyse en undersøgelse offentliggjort af Shimizu T sammenlignede IHC og RT-PCR-fremgangsmåden i påvisning effekt af Tyms ekspression og rapporterede, at der var en signifikant korrelation mellem de to detektionsmetoder [26]. Men de fleste undersøgelser anvendes IHC til påvisning af Tyms ekspression. Vores analyse viste, at Tyms ekspression detekteret ved både IHC og RT-PCR var forbundet med højere responsrate, længere PFS og længere OS. Ifølge resultaterne og tilgængelige beviser, IHC er mere foretrukket end RT-PCR, når det anvendes til at forudsige følsomheden af ​​pemetrexed-baserede regimer i patienter med fremskreden NSCLC. Desuden Tyms farvning inden for tumorer varierer meget blandt undersøgelser, og der er mangel på en standardiseret scoringssystem i NSCLC. Disse grunde kan bidrage til heterogenitet. De rapporterede Tyms positivitet sats varierer fra 29,6% til 72,5% [34-39].

Denne undersøgelse har flere andre begrænsninger. Heterogenitet er et potentielt problem at påvirke resultaterne. Vi har ikke observeret signifikant heterogenitet blandt studier i analysen af ​​responsraten og PFS, men i OS analyse og undergruppe analyse signifikant heterogenitet blev observeret blandt undersøgelser af IHC undergruppe. Mange faktorer kan forårsage betydelig heterogenitet, såsom forskellige stadier, tidligere behandlinger, patologisk undertype, behandlingsregimer, behandlingscykler og performance status. De fleste undersøgelse omfattede patienter med stadie III /IV, mens en undersøgelse omfattede patienter med tilbagefald. De tilbagefald patienter kan have længere overlevelse end de avancerede patienter. De samtidige behandlingsregimer (strålebehandling, kemoterapi) og tidligere behandling (kirurgi, strålebehandling eller kemoterapi) vil påvirke svarprocenten og overlevelse resultatet meget. Hvad mere er, den kombinerede behandling, især med strålebehandling, vil være mere deltage for at opnå bedre svarprocent end enkeltstofbehandling med pemetrexed terapi.

Desuden kan en anden medvirkende faktor være etniske forskelle, som også kan påvirke resultatet. De fleste inkluderede studier var fra Asien, og to undersøgelser blev udført i kaukasisk (tabel 1). Så baseret på data fra to retrospektive studier, var resultatet ikke meget repræsentativ og overbevisende i kaukasiske patienter, indtil der foreligger flere beviser. Offentliggørelse bias er også en mulig begrænsning. Men i vores undersøgelse vi ikke fandt signifikant publikationsbias, der kunne påvirke resultatet af meta-analyse.

Som konklusion på trods af de begrænsninger af denne meta-analyse, vores undersøgelse stadig viste, at lave /negative Tyms udtryk var signifikant associeret med højere responsrate, længere overlevelse og længere progressionsfri overlevelse for avancerede NSCLC patienter, der fik pemtrexed kemoterapi, som indeholder. Derfor kan Tyms være en potentiel indikator for følsomhed over for pemtrexed kemoterapi i fremskreden NSCLC. Men næsten alle de tilgængelige oplysninger om den prædiktive værdi af Tyms stammer fra retrospektive undersøgelser. Stor skala prospektive kliniske forsøg stadig berettiget til at validere den potentielle nytte af Tyms i klinisk beslutningstagning og passende markør evalueringsmetode.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0074284.s001

(DOC)