PLoS ONE: Association mellem polymorfier i XRCC1 Gene og behandlingsresultater af patienter med fremskreden ventrikelcancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Mange rapporter har vist inkonsistente resultater på forholdet mellem enkelt nukleotid polymorfier (SNP) af X-ray reparation cross supplere protein (XRCC1) genet og platinbaseret kemoterapeutiske effekt. Denne meta-analyse har til formål at opsummere offentliggjorte data om sammenhængen mellem to SNPs af XRCC1 (Arg194Trp og Arg399Gln) og behandlingsresultater af patienter med fremskreden mavekræft.

Metode /vigtigste resultater

Vi hentede de relevante artikler fra MEDLINE, Web of Knowledge, og China National Viden Infrastructure (CNKI) databaser. Undersøgelser blev udvalgt efter specifikke inklusions- og eksklusionskriterier. Undersøgelse kvalitet blev vurderet i henhold til de retningslinjer, der er skitseret af Hayden, et al. og PRISMA retningslinjer. Vi skønnede odds ratio (OR) for svarprocent versus ingen respons efter platinbaseret kemoterapi. Progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) blev evalueret ved puljede Cox proportional hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS). Vi fandt, at ingen af ​​de XRCC1 Arg194Trp og Arg399Gln polymorfier var signifikant associeret med tumor respons. Stratificeret analyse af etnicitet eller følsomhedsanalyse viste også, at XRCC1 SNPs ikke var relateret til kemoterapi respons. Patienter med mindre variant A allel var tilbøjelige til at have dårligere 2 års overlevelse end dem med G /G genotype. Men i gruppen af ​​fem-års opfølgning, var der ingen signifikant sammenhæng mellem en allel og OS endnu.

Konklusioner /Betydning

Der er ingen beviser til at understøtte brugen af ​​XRCC1 Arg194Trp og Arg399Gln polymorfier som prognostiske indikatorer for TR og PFS i gastrisk patienter behandlet med platinbaseret kemoterapi. Forholdet mellem mindre variant A allel og OS kræver yderligere kontrol

Henvisning:. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) associering mellem polymorfier i XRCC1 Gene og behandlingsresultater af patienter med fremskreden ventrikelcancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10,1371 /journal.pone.0085357

Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

Modtaget: August 2, 2013; Accepteret: November 26, 2013; Udgivet: 21 Jan 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse er støttet af “de grundforskning Midler til de centraleuropæiske universiteter (No.2012302020209). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Worldwide, mavekræft er den tredje hyppigste årsag til kræft dødsfald blandt mænd og den femte i kvinder [1]. Trods forbedringer i diagnose og terapi, den samlede overlevelsestid af avancerede mavecancerpatienter er stadig kort. Platinbaseret kemoterapi har været et fælles regime for patienter med fremskreden mavekræft. Imidlertid kemoterapi følsomhed varierede markant mellem forskellige patienter.

Hidtil har forskere konstateret, at effektiviteten af ​​kemoterapi er multifaktoriel. Gene polymorfismer af lægemiddel målgener, gener involverer i DNA-reparation veje og afgiftning veje kan påvirke virkningen af ​​anticancermidler [2], [3].

XRCC1 gen reparationer single-strengbrud ved kodning en protein, der forsvarer pauser mens reparationer bunden excision gennem interaktion med andre proteiner [4], [5]. En anden undersøgelse viste, at XRCC1 protein kunne binde til platinholdige DNA-duplexer [6]. Disse undersøgelser indebærer, at XRCC1 bidrager til reparation af platin-induceret DNA-beskadigelse. Den enkelt-nukleotid polymorfier i DNA-reparation pathways kan ændre genekspression og aktivitet, således påvirke effektiviteten af ​​cancerterapi og prognose af patienterne [7]. De mest omfattende undersøgt SNP’er af XRCC1 gen er Arg399Gln (G A, rs25487) og Arg194Trp (C T, rs1799782). De to SNP’er er blevet rapporteret at være associeret med en ændret DNA-reparation aktivitet [8], [9]. Derfor kan disse SNPs ændre aktiviteten af ​​DNA-reparation, således påvirke effekten af ​​platinbaseret kemoterapi og prognosen for patienter.

Nogle forskere har studeret sammenhængen mellem SNPs i XRCC1 gen og klinisk resultat af mavekræft patienter [10] – [23]. Men resultaterne var ikke konsekvent. Vi udførte en systemisk gennemgang og meta-analyse til at vurdere beviserne om effekter af XRCC1 SNP’er om virkningen af ​​kemoterapi og samlet overlevelse i mavecancerpatienter behandlet med platinbaseret kemoterapi.

Metoder

Bjergning af Udgivet Studies

Denne meta-analyse med fokus på studier, der beskæftiger sig med prognostisk konsekvens af XRCC1 SNPs i patienter med mavekræft. Vi søgte efter relevante publikationer inden juni 1

st, 2013 ved hjælp af elektronisk MEDLINE, Web of Knowledge og CNKI databaser med følgende vilkår “XRCC eller X-ray reparation cross supplere protein”, “gastrisk eller mavekræft”, “polymorfi eller variant “,” kemoterapi eller progressionsfri overlevelse eller samlet overlevelse “. Vi søgte efter studier uden sprog begrænsning. Desuden har vi screenet titler og abstracts til at identificere de relevante undersøgelser. Undersøgelsen var begrænset til de offentliggjorte undersøgelser og ingen kontakt blev gjort med forfatterne at opnå upublicerede data

inklusion og eksklusion kriterier

Inklusionskriterierne var som følger:. (1) patienter med fremskreden , tilbagevendende eller metastatisk mavekræft bør histologisk eller patologisk bekræftet. (2) De gastrisk cancer patienter blev behandlet af nogen af ​​platin narkotika. (3) Undersøgelser bør indeholde de oplysninger til at vurdere relative risici (dvs. periferi, timer) og 95% toldinformationssystemet til prognostiske effekt af mavekræft. (4) SNPs i XRCC1 gen skal genotype. Uafhængige artikler og nogle typer af originale studier var ikke berettiget til denne meta-analyse, såsom revision, case rapport og meta-analyse. Undersøgelser blev udelukket, hvis der manglede vigtige oplysninger og ikke er produceret efter vores gentagne anmodninger

Data Extraction

Følgende oplysninger blev udvundet inkluderet publikationer:. Første forfatterens navn, udgivelsesår, land, race af patienterne, kilde af patienter, studie design, antal patienter, køn fordeling, alder (median), tumor stadie, genotype metode, kemoterapi, kliniske resultater, kriterier respons og genotypedata.

Kvalitetsvurdering

kvalitet og risiko for bias inden papirerne blev kritisk vurderet separat af to anmeldere. Undersøgelse kvalitet blev vurderet i henhold til de retningslinjer, der er skitseret af Hayden et al og PRISMA retningslinjer [24], [25]. For hver omfattede undersøgelse blev hver af de følgende områder af potentiel skævhed vurderet:

Undersøgelse deltagelse: Inklusionskriterier og eksklusionskriterier defineret i detaljer; De vigtigste karakteristika ved undersøgelsespopulation beskrevet i detaljer; Tabel stikprøvestørrelse 50

Undersøgelse nedslidning: Responsrate 80%; Optag af årsag til tab til opfølgning; Ingen virkning af tab til følge op på resultaterne af undersøgelsen

Prognostisk faktor måling: genotypebestemmelsesmetoder fuldt beskrevet; Genotypebestemmelse verificeret ved sekvensanalyse; Blindhed for vurdering af genotypning

Resultat måling: WHO eller RECIST kriterier for tumorrespons; Outcome foranstaltning bekræftes af gentagelse; Blindhed for vurdering af resultatet

sammenblanding måling og konto: Tilstrækkeligt gyldig og pålidelig måling bruges til alle vigtige konfoundere; Vigtige potentielle konfoundere justeret med multipel analyse

Analyse: Tilstrækkelig præsentation af data til at vurdere tilstrækkeligheden af ​​analysen; Ingen selektiv rapportering af resultater.

Eventuelle forskelle i udtalelsen blev løst ved diskussion, derefter ved pådømmelse til en tredje korrekturlæser. Studier af acceptabel kvalitet til inklusion i syntesen ville i det mindste delvis tilfredsstille hver af de seks fordomme.

Statistiske metoder

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev beregnet igen med en goodness-of- fit test (χ

2 eller Fisher eksakte test, væsentlige på 0,05-niveau).

Vi anslog OR for svarprocenten versus ingen respons efter platinbaseret kemoterapi [CR + PR vs. PD + SD, ved hjælp af WHO kriterier [26] eller svaret evalueringskriterier i solide kræftsvulster kriterier (RECIST) [27].

Sammenhængen mellem XRCC1 polymorfier og respons rate blev estimeret ved at beregne en samlet OR og 95% CI under fire genetiske modeller henholdsvis (allel frekvens: A mod G; co-dominant model: A /A mod G /G, G /A mod G /G, dominerende model: A /A + G /A mod G /G, recessiv model:. A /A mod G /G + G /A og komplet overdominant model: A /A + G /G vs. G /A)

PFS og OS blev evalueret ved samlet Cox proportional HRs og 95% CIS hjælp offentliggjorte metoder [28]. HRs og 95% CIs blev estimeret direkte fra rå [11], [13], [14], [20] eller indirekte fra Kaplan-Meier-kurve af en artikel [17], [22].

Vi brugte Cochran Q test, med et signifikansniveau på P 0,05, for at opdage den mellem-studiet heterogenitet. Vi udførte primære analyser med en fast effekt model og bekræftende analyser med en tilfældig-effekt model, hvis der var en betydelig heterogenitet. Vi undersøgte effekten af ​​publikationsbias hjælp omvendt tragt plots og Egger test, og alle analyser blev udført ved hjælp af anmeldelse manager 5.2.

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

Samlet set 57 studier blev udvalgt under det første trin i en systematisk litteraturgennemgang, hvoraf 18 studier syntes at opfylde inklusionskriterierne. Fire studier blev ekskluderet, fordi data var uvurderlig og forfattere var utilgængelig [18], [29], [30], [31] (fig. 1). Endelig datapool bestod af 13 undersøgelser, herunder 1406 cancerpatienter.

Karakteristik af de inkluderede studier er opsummeret i tabel 1. To af de inkluderede studier blev udført på kaukasiske patienter, og tolv blev udført på asiatiske patienter. Ti studier blev rapporteret på Engelsk [10] – [13], [15] – [17], [19], [20], [22] og fire blev rapporteret i kinesisk [14], [21], [23] . Prøven størrelse varierede fra 55 til 200 deltagere.

Vurderingen af ​​de inkluderede studier kvalitet er opsummeret i tabel 2. Af disse undersøgelser, ni undersøgelser prospektive, en undersøgelse var retrospektiv, og resten gjorde ikke angive dette. Alle undersøgelser rapporterede resultater på 80% af deres patientprøve. En undersøgelse rekrutteret patienter fra en national cancer center, ni rekrutterede patienter på sygehuset indlæggelse afdelinger, to rekrutteret sager fra flere lægehuse, og en rekrutterede patienter som led i et II klinisk studie.

genotyper blev verificeret ved sekventering i alle prøver i to undersøgelser [17], [20], delvist verificeret i 20% af prøverne i en undersøgelse [12], og ikke verificeret i resten af ​​studierne.

Tumor svar blev evalueret hjælp WHO kriterier eller RECIST kriterier. Responsrate blev bekræftet i tre undersøgelser [11], [16], [17] og ikke bekræftet i resten af ​​undersøgelserne. Kliniske efterforskere var blind for resultatet af genotypning i kun to undersøgelser [10], [13] og i de resterende elleve studier denne information ikke blev rapporteret.

Potentielle konfoundere var fuldt rapporteret i ni ud af 13 identificerede studier . Statistisk analyse blev korrigeret for confounding variable i syv undersøgelser til kliniske resultater.

Frekvensen for 194Trp var fra 6,9% til 32,5% med hensyn til responsrate og at der for 399Gln var fra 18,0% til 42,4% i kinesiske patienter og 36,0% til 38,0% i kaukasiske patienter (tabel 3).

Brug frekvenserne af XRCC1 genotyper blev alle populationer fundet i HWE undtagen to undersøgelser fra Ji M et al og Park SR et al [17], [19]. Minelli C et al. nylig påpeget, at undersøgelser, der synes at afvige fra HWE bør undersøges yderligere i stedet for bare udelukket, medmindre der er andre grunde til at tvivle på kvaliteten af ​​undersøgelsen [32]. I vores meta analyse blev HWE-afvigende population evalueret af Park SR ikke udelukket fordi ingen genotypebestemmelse fejl blev påvist ved PCR-RFLP kombineret med sekventering [17], mens denne population evalueret af Ji M blev udelukket fra undersøgelsen på grund af små prøver og lav kvalitet [19].

svarprocent på XRCC1 Arg194Trp polymorfi

Fordi undersøgelse af sammenhængen mellem XRCC1Arg194Trp polymorfi med PFS eller OS var for få, der skal analyseres, vi kun analyseret foreningen af XRCC1 Arg194Trp polymorfi med tumor respons i mavecancerpatienter i denne metaanalyse.

Tre studier med en samlet stikprøve på 466 patienter var berettiget til den endelige analyse. Resultaterne fra meta-analyse viste ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem XRCC1 Arg194Trp polymorfi og tumor respons under alle de genetiske modeller (T vs C: OR = 1,15, 95% CI 0,83-1,61; dominerende model: OR = 1,23, 95% CI 0,80-1,87; recessiv model: OR = 1,11, 95% CI 0,48-2,58) (tabel 4). Ingen signifikant publikationsbias blev opdaget af enten den omvendte tragt plot eller Begg test (data ikke vist).

svarprocent på XRCC1 Arg399Gln Polymorfi

Otte undersøgelser, herunder 903 patienter blev kvalificeret til den endelige analyse

resultaterne fra meta-analyse viste ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem XRCC1 Arg399Gln polymorfi og tumor respons under alle de genetiske modeller (figur 2) (A vs G:. OR = 1,17, 95% CI 0,94-1,46; dominerende model: OR = 1,30, 95% CI 0,99-1,71; recessiv model: OR = 1,19, 95% CI 0,74-1,90; (tabel 5), og ingen enkelt undersøgelse ændret resultatet betydeligt ved følsomhed test . Stratificeret analyse af etnicitet viste 399Gln allelen var ikke forbundet med responsrate sats hverken i asiater eller kaukasiere. Ingen signifikant publikationsbias blev opdaget af enten den omvendte tragt plot eller Begg s test (data ikke vist).

progression overlevelse og samlet overlevelse XRCC1 Arg399Gln Polymorfi

Tre studier var berettiget til at analysere forholdet mellem den mindre variant A allel og progressionsfri overlevelse. I dominerende model, den XRCC1 399 En allel var ikke forbundet med høj risiko for sygdomsprogression for patienter gastrisk cancer (G /A + A /A versus G /G: HR, 1,04; 95% CI, 0,49-2,25; I

2 = 85%, p = 0,001 for heterogenitet) (fig. 3).

Seks studier med et samlet antal på 569 patienter var berettiget til den endelige analyse. I dominerende model blev XRCC1 Arg399Gln SNPs ikke forbundet med øget risiko for død hos alle patienter (G /A + A /A versus G /G: HR, 1,28; 95% CI, 0,82-2,01; I

2 = 76%, p = 0,007 for heterogenitet) (fig. 4).

Der var betydelig heterogenitet når disse seks studier blev kombineret. Stratificeret analyse ved follow-up tid, blev A-allelen er forbundet med større risiko for død i undergruppen af ​​2-års opfølgning (G /A eller A /A versus G /G: HR, 2,32; 95% CI, 1.72- 3.13, jeg

2 = 0%, p = 0,38 for heterogenitet) (fig 4).. Der var imidlertid ikke signifikant sammenhæng mellem A-allelen og overlevelse i gruppen af ​​5-års opfølgning. Ingen signifikant publikationsbias blev opdaget af enten den omvendte tragt plot eller Begg test (data ikke vist).

Diskussion

I denne meta-analyse, der var ikke nogen evidens for en forening eller en etnisk forskel mellem XRCC1 194 og 399 polymorfier og tumorrespons hos alle patienter. Men den mindre variant A allel af XRCC1 399 polymorfi var negativt associeret med progressionsfri overlevelse og 2-års overlevelsen i mavecancerpatienter.

Platinum agenter aktiveres intracellulært, kovalent binding til DNA for at fremkalde DNA addukter og endelig fører til celledød. Forskellige signaltransduktionsveje, herunder DNA-skader anerkendelse og reparation, celle-cyklus anholdelse og celle apoptose, indebærer i denne proces for at udøve anticancer effekter. Cancerceller med forøget evne til at reparere DNA-skader forårsaget af platin midler, kan være resistente over for kemoterapi. Der er beviser for, at kræftpatienter med en lavere DNA-reparation kapacitet havde en øget samlet overlevelse efter platinbaseret kemoterapi [33], [34].

X-Ray reparation cross-komplementerende grupper er vigtige proteiner af DNA reparation pathways. De XRCC1 protein associerer med andre proteiner for at lette processerne med basen excision reparation eller enkeltstrenget brud reparation [5]. XRCC1 SNP’er er blevet rapporteret at være associeret med en ændret DNA-reparation aktivitet [33], [34]. Arg194Trp og Arg399Gln er de mest almindelige SNPs i XRCC1 gen, og 399Gln polymorfi blev anset for at øge kemoterapi følsomhed [35].

Med et samlet datasæt af 903 patienter behandlet med platin-baserede regimer, vi foretaget en omfattende vurdering af prognose af gastrisk kræftpatienter med svarprocent, PFS og OS. Vi fandt 399Gln allel af XRCC1 polymorfi var negativt associeret med svarprocenten i alle patienter, der behandles med platinbaseret kemoterapi. Vi fandt hverken Arg194Trp eller Arg399Gln af XRCC1 polymorfi påvirket svarprocenten hos alle patienter behandles med platinbaseret kemoterapi. Ingen enkelt undersøgelse ændret resultatet væsentligt ved følsomhed testen. I yderligere stratificeret analyse af etnicitet, blev signifikant sammenhæng mellem XRCC1 399Gln allel og svarprocenten ikke påvist i nogen af ​​undergrupperne endnu. Den fælles negative resultat af subanalysis og følsomhed test fremlagt beviser, at der kan være nogen sammenhæng med hensyn til XRCC1 399 Gln polymorfi og Platinum kemoterapi resultat i tilfælde af gastrisk kræftpatienter.

Dette resultat er i strid med indgåelse af tidligere metaanalyse om prædiktiv værdi XRCC1 SNPs i patienter med forskellige kræftformer, såsom lungekræft, tarmkræft, og så videre [36] – [38]. Polychemotherapy er den etablerede form for behandling i fremskreden ventrikelkræft. Effekten af ​​kemoterapi fremføres gennem en multigenic kaskade. Derfor kan andre genetiske variationer, der påvirker tolerance over DNA-addukter, funktion af DNA-reparation og lægemiddelmetabolisme være mere signifikant associeret med responsrate end XRCC1 gen.

Indledningsvis fandt vi, at den mindre variant A allel ikke var naturligvis forbundet med progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse. Heterogenitet blev påvist i analysen af ​​XRCC1 Arg399Gln til samlet overlevelse, som angivet variabilitet. Heterogenitet kan have været forårsaget af forskellige karakteristika, såsom etnicitet, tumor stadie, stikprøvestørrelse, eller opfølgning tid [39]. Ved subanalysis om opfølgning tid, var der signifikant undergruppe forskel mellem undersøgelser følges op af to-årige og 5-årige (P = 0,04). Den mindre variant A allel var tydeligvis forbundet med dårlig OS i studier med 2-års opfølgning, mens ikke i undersøgelserne med 5-års opfølgning. Imidlertid blev heterogenitet ikke fjernet endnu ved subanalysis. Vores resultater foreslog, at effekten af ​​XRCC1 Arg399Gln polymorfi i kliniske resultater skal muligvis undersøges mere grundigt i fremtidige undersøgelser, hvori der indgår flere kriterier i design og eksperimenter for at sikre en mere nøjagtig og robust konklusion.

Der var flere begrænsninger i vores meta-analyse. For det første den samlede stikprøvestørrelse til analyse af sammenhæng mellem progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse og XRCC1 SNPs var lille, derfor kunne ikke udføres undergruppe analyse for indflydelse Arg194Trp om svarprocent og Arg399Gln på PFS og OS i denne meta- analyse. Også nogle af resultaterne i undergrupper kan være undervurderet på grund af den mindre stikprøve til rådighed for analyser. For det andet blev betydelig heterogenitet mellem-studie opnået. De fleste af de støtteberettigede undersøgelser afveg betydeligt i de studiedesign, såsom patientudvælgelse, kemoterapeutiske protokol og opfølgning tid. Disse kan have forårsaget betydelig heterogenitet mellem studier. For det tredje, brugte vores analyse offentliggjort internationale undersøgelser, hvoraf undersøgelser [18], [29] – [31] blev udelukket fra analysen på grund af tab af kontakt til oprindelige data. Vi inkluderer ikke data for samlet overlevelse af XRCC1 Arg399Gln fra undersøgelsen af ​​Shim HJ et al, Goekkurt E et al og Ruzzo A et al [10], [12], [15], fordi vi ikke kan få de nødvendige oplysninger at estimere HR for 399Gln allel hverken fra den rå eller indirekte fra Kaplan-Meier-kurve af en artikel. Dette kan medføre en vis skævhed i vores estimater, men det er usandsynligt, at ændre vores hovedkonklusioner. Desuden kunne vi ikke analysere sammenhængen mellem XRCC1 SNP’er og platin bivirkninger, fordi få undersøgelser disse oplysninger.

Konklusioner

Genetiske polymorfier i XRCC1 gen ikke var sandsynligt, at være forbundet med respons på platinbaseret kemoterapi i avancerede kræftpatienter. Men forholdet mellem XRCC1 SNP’er og samlet overlevelse brug for større undersøgelser prøve størrelse for at gøre en yderligere bekræftelse.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0085357.s001

(DOC)