TRICOM vacciner i kræftbehandling

Terapeutiske cancervacciner har potentiale for at blive integreret i terapien af ​​talrige cancertyper og stadier. Det brede spektrum af vaccine-platforme og vaccine mål er revideret samt udviklingspotentiale vacciner målrette kræftcellen “stemness” epitel, til-mesenchymale overgang (EMT) fænotype og lægemiddelresistente populationer. Prækliniske og seneste kliniske studier nu afsløre, hvordan vacciner kan optimalt anvendes sammen med andre immun-baserede behandlingsformer såsom checkpoint hæmmere, og såkaldte ikke-immun-baserede lægemidler, stråling, hormonbehandling, og visse lille molekyle målrettede behandlinger; Det bliver nu afsløret, at mange af disse traditionelle behandlingsformer kan lysere tumorceller på en måde som for yderligere at forstærke værtens immunrespons, ændre fænotypen af ​​nonlysed tumorceller for at gøre dem mere modtagelige for T-celle lysis, og /eller flytte balance mellem effektor: regulatoriske celler på en måde, der kan forbedre vaccineeffektivitet. Betydningen af ​​tumor mikromiljø, den rette patientpopulation, og kliniske forsøg endpoints er også drøftet i forbindelse med optimering af patientens gavn af vaccine-medieret terapi.

Den store genom poxvira tillader en at tilføje transgener for én eller flere TAA’er og tre T-celle costimulerende molekyler. Genereringen af ​​et robust værtens respons på et svagt “selv-antigen”, såsom en TAA kræver mindst to signaler. B7.1 (CD80) er en af ​​de mest undersøgte costimulerende molekyler i samspillet med sin CD28 ligand på T-celler. Indledende undersøgelser viste, at blandingstrykket af rekombinant vaccinia (rV) -TAA med rV-B7.1 resulterede i forbedrede TAA-specifikke T-celle responser og antitumorimmunitet sammenlignet med enten vektoren. Yderligere undersøgelser blev udført med rekombinante vacciniavira indeholdende andre T-celle-costimulerende molekyler, herunder LFA-3, CD70, ICAM-1, 4-1 BBL, og OX-40L. Hver blev vist at forøge antigen-specifikke T-cellereaktioner, men den kombinerede anvendelse af tre specifikke costimulerende molekyler (B7.1, ICAM-1 og LFA-3) handlet synergistisk til yderligere at øge antigen-specifikke T-cellereaktioner. Hvert molekyle binder til en anden ligand på T-celler og vides at signalere gennem forskellige veje. Denne triade af costimulerende molekyler, er blevet udpeget TRICOM. Forsøg på at tilføje en fjerde costimulerende molekyle resulterede i enten en minimal forbedring eller reduceret immunogenicitet til TAA transgen.

Da hovedparten af ​​tumorantigener er “selv-antigener,” de vil af natur fremkalde lavere begærlighedsantistoffer T-celler. Selv nogle genprodukterne af somatiske mutationer, såsom punktmuterede ras, vil generere T-celler af meget lavere aviditet i sammenligning med T-celler induceret af mikrobielle antigener, såsom influenza. Af denne grund har strategier blevet forpligtet sig til at forbedre både antallet og aviditeten af ​​T-celler til TAA’er. En sådan strategi er udformningen af ​​enhancer agonist epitoper. PROSTVAC vaccine (rV-, rF-PSA-TRICOM) indeholder en enhancer epitop for PSA, og PANVAC vaccine (rV-, rF-CEA-MUC1-TRICOM) indeholder enhancer epitoper for både CEA og MUC-1 (tabel 2.4). Både PROSTVAC og PANVAC er “off-the-shelf” vacciner, der let kan distribueres til multicenter kliniske forsøg.