PLoS ONE:? Er Genetisk baggrund Vigtigt i Lung Cancer Survival

Abstrakt

Baggrund

I lungekræft, en patients overlevelse er dårlig med en bred variation i overlevelse i den fase af sygdommen . Formålet med denne undersøgelse var at undersøge familiær konkordans i lungekræft overlevelse ved hjælp af analyser af par med forskellige grader af familiær relationer.

Metoder

Vores populationsbaseret svensk familie database omfattede tre million familier og over 58 100 lungekræftpatienter. Vi modelleret probanden (forælder, søskende, ægtefælle) overlevelse udnytte en multivariat proportional hazard (Cox) model justering for mulige konfoundere for overlevelse. Efterfølgende blev overlevelse i proband relative (barn, søskende, ægtefælle) analyseret med en Cox model.

Resultater

Ved brug af Cox modellering med 5 års opfølgning, vi bemærkede en nedsat hazard ratio for død hos børn med god forældrenes overlevelse (Hazard Ratio [HR] = 0,71, 95% CI = 0,51-0,99), sammenlignet med dem med dårlig forældrenes overlevelse. Også for søskende, var en meget stærk beskyttende virkning set (HR = 0,14, 95% CI = 0,030-0,65). Endelig i ægtefæller blev fundet nogen korrelation i overlevelse.

Tolkning

Vores resultater tyder på, at genetiske faktorer er vigtige i lungekræft overlevelse. I en klinisk indstilling, kan oplysninger om prognose i en relativ være afgørende forudse overlevelse i en individuel nydiagnosticeret med lungekræft. Der er behov for Fremtidige molekylære studier øger forståelsen af ​​de underliggende mekanismer og veje

Henvisning:. Lindström LS, Hall P, Hartman M, Wiklund F, Czene K (2009) Er Genetisk baggrund Vigtigt i Lung Cancer Survival? PLoS ONE 4 (5): e5588. doi: 10,1371 /journal.pone.0005588

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: December 23, 2008; Accepteret: 16. april 2009. I Udgivet: May 29, 2009

Copyright: © 2009 Lindstrom et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Svensk Cancer Foundation finansierede denne forskning. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er stadig den hyppigste dødsårsag i den vestlige verden, og på trods af tilstrækkelig kirurgi, adjuverende kemoterapi og strålebehandling, resultatet er stadig fattige med 5-års samlet overlevelse satser på mindre end 20% [1] – [ ,,,0],3]. Vigtige faktorer, som påvirker lungekræft overlevelse vil omfatte metastatiske potentiale af tumoren, reaktionen på behandling, adfærdsmæssige og sociodemografiske karakteristika [1].

Den genetiske baggrund af en patient med lungekræft kan være afgørende for evnen af ​​tumoren til metastase, da der generelt den mekanisme, hvormed celler forsøger at kolonisere på fjerne steder er overraskende ineffektive [4] – [7]. For nylig har en række molekylære undersøgelser fundet genetiske faktorer i forbindelse med lungekræft overlevelse [8] – [12], og tidligere offentliggjorte data fra vores gruppe på familiær overlevelse konkordans i forældre og børn med lungekræft skelner ikke, men indebærer betydningen af ​​både genetiske og miljømæssige faktorer [13]. Rygning er virkelig den vigtigste miljømæssige risikofaktor for lungekræft, ikke desto mindre den samlede effekt af rygning på lungekræft overlevelse er set til højst i visse histologier og hos kvinder, øger risikoen for at dø med 30% [14] – [ ,,,0],16].

Som et første landsdækkende svenske befolkning-baseret epidemiologisk undersøgelse, vi analyserede familiær sammenhæng i lungekræft overlevelse. Vores mål var at udrede betydningen af ​​genetiske og miljømæssige faktorer i lungekræft overlevelse ved at analysere familiens par med forskellig grad af relation.

Metoder

svenske befolkning-baseret familie data

Kobling af forskellige registreringer af personlige oplysninger er muligt i Sverige som hver beboer har et unikt nationalt registreringsnummer. Vores undersøgelse er baseret på en rekord kobling mellem flere populationsbaserede registre; Multi-generation Register, den svenske Cancer Register, det Dødsårsagsregisteret, og Migration Register. Endelig blev yderligere forbindelser til de folketællinger i 1960, 1970, 1980 og 1990, der holder oplysninger om individuel socioøkonomisk status.

Multi-Generation Register omfatter personer født i Sverige fra januar 1932 til december 2001 deres biologiske forældre. Andelen af ​​falsk faderskab er ikke kendt i undersøgelsen kohorte, men er blevet anslået til at udgøre mindre end 5% i andre europæiske lande med lignende registre [17], [18].

Incident kræftformer i Sverige siden 1958 er blevet rapporteret til den svenske Cancer Register ved hjælp af en firecifret diagnosekode efter 7

th revision af International Classification of Diseases (ICD-7), sammen med oplysninger om histopatologisk type. I 1970’erne blev fuldstændigheden af ​​registrering kræft (med cytologisk eller histologisk verifikation) vurderet til at være omkring 95% og er blevet betragtet at være tæt på 100% siden 1990’erne [19]. I vores undersøgelse blev lungecancer defineret som cancere kodet som ICD-7 162 og tumorhistologi blev kategoriseret i fem grupper; adenocarcinom (histopatologisk typen 096), pladecellecarcinom (histopatologisk typen 146), småcellet carcinom (histopatologisk typen 186), storcellet carcinom (histopatologisk typen 196) og andre histologi. Dødsfald forårsaget af lungekræft (underliggende dødsårsag) blev indsamlet fra Dødsårsagsregisteret, som har en rapporteret nøjagtighed på 96% fra 1961 og frem [20] – [22]. Oplysninger om dødsårsagen blev konstateret fra dødsattester udfyldt ved at behandle læger.

I Multi-Generation Register findes kun en gang hvert barn, mens forældrene er til stede så mange gange som de har børn. En person kan være i databasen både som afkom og forældre og forældre er dem, der indrømmer at forældreskab ved fødslen, således ikke kun gifte personer. Vores database består over 11 millioner mennesker organiseret i omkring tre millioner familier, herunder mere end 58 100 lungekræftpatienter.

Fordi behandling og dermed overlevelse geografisk kan variere i Sverige, blev området diagnose fås fra Cancer Register og kategoriseres i 6 sundhedspleje regioner som defineret af sundhedsvæsenet struktur Sverige. Socioøkonomisk status blev givet i tællinger og blev kategoriseret i følgende grupper; blå krave arbejdere, funktionærer, selvstændige, landmænd og andre.

Statistisk analyse

Fra vores database, vi valgte alle par af forældre-barn, søskende og ægtefæller samstemmende diagnosticeret med en første primære invasiv lungekræft. Resultatet af interesse var årsag-specifikke lungekræft død inden for 5-år, fordi det er en klinisk relevant foranstaltning. Den person-tid i fare startede på datoen for lungekræft diagnose og fortsatte indtil emigration, ultimo opfølgning (december den 31., 2001), eller død, alt efter hvad der kom først. I vores register-baserede studie har vi komplet opfølgning. Ud af 439 forældre-barn-par, 63 søskende par, og 525 ægtefælle par, 60 forældre og 60 børn, seks yngre søskende og ni ældre søskende og 90 ægtemænd og 62 koner blev censureret, hhv. Resten af ​​personer blev enten fulgt indtil slutningen af ​​follow-up eller døde som følge af lungekræft.

Vi begrænset vores opfølgning tilbage til 1961, da Dødsårsagsregistret har en høj rapporteret nøjagtighed på 96% fra 1961 og fremefter. Vi begrænsede vores afkom analyse til 1991 og fremefter, fordi der foreligger fuldstændige data for forældre til børn, der døde fra 1991 Multi-Generation Register, mens før denne dato dataene er ufuldstændige. Følgelig blev både børn og søskende i vores analyser diagnosticeret i perioden fra januar 1991 og december 2001, mens forældre og ægtefæller opfølgningen blev ubegrænset (Januar 1961 til december 2001),. Vi valgte ægtemænd som proband for konsistens med søskende analyser (ældste søskende blev defineret som proband) da generelt ægtemænd er ældre end deres koner.

overlevelse i probanden (forælder, søskende, ægtefælle) blev modelleret ansætte en multivariat proportionale farer (Cox), der justerer for det kalenderår, diagnose og alder ved diagnose. Residualerne fra denne model blev brugt til at beskrive proband overlevelse sammenlignet med den kumulative baseline hazard, justering for kalenderår diagnose og alder ved diagnose, hvilket resulterer i restværdier under, over og omkring nul. Vi efterfølgende kategoriseret proband overlevelse ved at definere grupper efter kvartiler for overlevelse, med bedre end forventet overlevelse gruppe som den bedste kvartil af overlevelse, den forventede overlevelse gruppen som de midterste to kvartiler for overlevelse, og værre end forventet overlevelse gruppe som den værste kvartil af overlevelse. For enkelhedens skyld henviser vi til disse kategorier som gode, forventede og fattige. Afhængig af den modellerede overlevelse i probanden overlevelsen i proband relative (barn, søskende, ægtefælle) blev analyseret med en multivariat proportional hazard model justering for mulige konfoundere på overlevelse såsom kalenderår diagnose, alder ved diagnose, socioøkonomiske faktorer, amt diagnose , tumor histologi og køn

den proportionale hazard antagelse for de vigtigste eksponering variable blev vurderet ved hjælp af Schoenfeld s test statistikker [23].; ingen signifikant afvigelse blev noteret for familiemedlemmer par undersøgt. Et niveau på 5% statistisk signifikans blev anvendt. Alt forberedelse og analyse af data blev udført ved hjælp af SAS Statistisk pakke version 9.1, mens Stata blev brugt til at teste proportionale farer antagelse.

Resultater

Antallet af forældre-barn, søskende og ægtefælle par diagnosticeret med lungekræft og antallet af lungekræft-specifikke dødsfald er vist i tabel 1. Beskrivende faktorer såsom periode og alder ved diagnose, tumor histologi, socioøkonomisk status og kønsfordeling i relative par med lungekræft er præsenteret i tabel 2.

hazard ratio i probanden relative (barn, søskende, ægtefælle) afhængig af probanden overlevelse, blev estimeret ved brug af en multivariat (Cox) model, se tabel 3. i moder barn analyser (korrigeret for kalenderår diagnose, alder ved diagnose, socioøkonomiske faktorer, amt diagnose, tumor histologi og køn) børn med god forældrenes overlevelse havde en nedsat hazard ratio for død på 0,71 (95% CI = 0,51-0,99), sammenlignet med børn med dårlig parental overlevelse. Også i søskende, med god proband overlevelse var hazard ratio for død var signifikant ved 0,14 (95% CI = 0,030 til 0,65). Endelig i ægtefæller, blev ingen signifikant effekt på ægtefælle overlevelse set. Valg af probanden ægtefælle til at være mand eller kone ikke havde nogen indflydelse på resultatet (resultater ikke vist).

Justering af probanden multivariate proportionale farer (Cox) model for alle kovariater såsom kalenderår diagnose, alder ved diagnose, socioøkonomiske faktorer, amt diagnose, tumor histologi og køn, resulterede i meget ens estimater, men med noget bredere konfidensintervaller. Børn, søskende og ægtefæller med god proband overlevelse havde en nedsat hazard ratio for død af 0,743 (95% CI = 0,532-1,039), 0,183 (95% CI = 0,045-0,736) og 0,87 (95% CI = 0,651-1,150), henholdsvis.

Vi udførte yderligere sub-analyser kun herunder ikke-småcellet lungekræft. I den ikke-småcellet lungekræft analyser børn, søskende og ægtefæller med god proband overlevelse havde en nedsat hazard ratio for død på 0,69 (95% CI = 0,48-0,99), 0,13 (95% CI = 0,019-0,94) og 0,78 ( 95% CI = 0,56-1,07), sammenlignet med børn, søskende og ægtefæller med dårlig probanden overlevelse. I ingen af ​​disse analyser en betydelig tendens for kategorierne gode, median og dårlig overlevelse blev opnået. Vi havde ingen magt til separat analysere småcellet lungekræft.

Diskussion

I denne svenske befolkning-baseret undersøgelse, viser vi, at lungekræft overlevelse i et individ er afhængig af lungekræft overlevelse i hans /hendes forældre eller søskende. Der blev imidlertid ikke overlevelse korrelation ses i ægtefæller. Vores store populationsbaseret studie har flere styrker, herunder en næsten komplet konstatering af kræft sammen med en komplet opfølgning af patienter med lungecancer.

Vores estimater var robust viser kun små forskelle, når kontrasterende den fuldt justerede model, som omfattede kalenderår diagnose, alder ved diagnose, socioøkonomiske faktorer, amt diagnose, tumor histologi og køn, med den ujusterede model (kun justeret for kalenderår diagnose og alder ved diagnose). Da de svenske nationale registre er meget fuldstændige og præcise [19] – [22] og svensk lungekræft overlevelse stigning har været beskeden [24], mener vi, at vores retrospektiv kohorteundersøgelse af kræft prognosen vil være næsten lige så nøjagtige som havde vi udførte det samme undersøgelse i et prospektivt indstilling.

en begrænsning af vores undersøgelse var der ikke foreligger oplysninger om stadium af sygdommen samt behandling, fordi disse oplysninger ikke er indeholdt i den svenske Cancer Register, og derfor ikke i vores database. Men da de rutinemæssigt anvendte prognosticators for lungekræft dårligt beskrive lungekræft resultat i forhold til mange andre maligniteter dette måske ikke har foretaget de resultater eller deres fortolkning. Desuden hævder vi, at justere for sådanne kovariater i analysen er uhensigtsmæssig. Hvis familiær ophobning af prognosen afspejler en ægte biologisk fænomen, bør det afspejles i etablerede prognostiske faktorer og justering for dem ville derfor fjerne foreningen. Ikke desto mindre kan sådanne oplysninger har tilladt en dybere forståelse af de biologiske mekanismer, som prognostisk resultat er bestemt af overlevelse kræft blandt probander.

En anden potentiel begrænsning i den foreliggende undersøgelse er fraværet af information om rygning. argumenterer dog, at vores manglende evne til at justere for rygevaner vil kun have en mindre indvirkning på vores resultater for flere grunde. For det første er effekten af ​​rygning på lungekræft overlevelse synes at være afhængig af en række faktorer, såsom køn, histologisk type, og år siden rygestop [14] – [16], [25] og den samlede effekt af rygning på lungekræft overlevelse er set til højst i visse histologier og hos kvinder, øger risikoen med omkring 30% for at dø [14] – [16]. For det andet, selv om rygning er en virkelig etableret risikofaktor for lungekræft indledning, med stærkt forhøjet risiko for sygdom observeret blandt rygere, familiær tilfælde af lungekræft kan ikke henføres til fælles rygevaner [26]. Endelig mener tidligere rapporter ikke understøtter højere korrelation af rygevaner mellem søskende eller forældre-afkom er i forhold til ægtefæller [27] – [32]

Genetisk variation har været forbundet med lungekræft overlevelse.. For nylig blev femten SNP’er i DNA-reparationsvej forbundet med en signifikant større samlet overlevelse [33], og fem-gen-signaturer tæt forbundet med tilbagefald-fri og total overlevelse blandt lungekræft patienter blev klarlagt [34]. Også, har EGFR-genet polymorfe simpel sekvens gentagelse (SSR) længde [11], Y /X polymorfi af medfødte-immunitet gen MBL2 med haplotyper [10], og glutathion-relaterede gener blevet forbundet med forbedret lungekræft overlevelse [35 ].

den genetiske baggrund af en individuel kan påvirke den metastatiske evne af en tumor. Desuden kan allele varianter ændre sandsynligheden for tumormetastase forekommende gennem vitale sekundære begivenheder, såsom deletioner, amplifikationer, og epigenetiske modulationer i den metastatiske kaskade. Genetiske variationer kan også påvirke immunresponset, fordi små variationer i en persons evne til at iværksætte en effektiv cytolytisk forsvar, sammen med tumor cellens evne til at nedregulere specifikke antigener, kan være vigtigt i den metastatiske kaskade [36]. Desuden er det ikke urimeligt at hypotesen, at respons på behandlingen kan delvis arvet. Interessant nok i en nylig undersøgelse, ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) patienter homologe for ERCC1 118 (excision reparation cross-komplementerende 1) udviste en signifikant bedre overlevelse [37].

Som konklusion analyser af par med forskellige familiære relationer muliggøre skelnen af ​​genetiske og miljømæssige faktorer. Vores resultater tyder på, at genetiske faktorer er vigtige i lungekræft overlevelse. Derfor vil molekylær forståelse af de underliggende mekanismer og veje bidrage til bedre at forudse den enkelte lungekræft prognose.