Ad-cyce er kompetent til at replikere i humane lunge kræftceller

Rapamycin, inhibitoren af ​​den mammalian target of rapamycin, er blevet vist at inducere autofagi og inhibere proliferation af malignt gliom celler. Autophagy er negativt reguleret af PI3K-AKT-mTOR pathway.Via hæmme den negative regulering af mTOR signalering, rapamycin indirekte øger autofagi. Ved hjælp af en tumor-specifik promotor til at regulere Ad E1A-ekspression er en generel indsats for at kontrollere vektor selektiv replikation i cancerceller og forårsage onkolyse. Proteinerne kodet af E1a-regionen, udtrykt umiddelbart efter infektion, derefter modulere cellecyklus, rekruttere cellulære proteiner, og producere virale proteiner til at behandle viral DNA-replikation. Imatinib Glivec

Men alle kendte tumor specifikke promotorer er relativ svag sammenlignet med den native promotor af Ad E1 et gen. Desuden kan Ad-infektion forårsage stærk undertrykkelse af de fleste cellulære promotorer, som angivet i vor offentliggjorte microarray undersøgelse. Vektorer drevet af tumorspecifikke promotorer generelt fremkalder lave styrke og fungerer ikke så effektivt som dl1520, som indeholder den native E1a-promotor og anvendes i nuværende tumorbehandlinger. Men den native E1a-promotor ikke udviser selektivitet og derfor har bivirkninger, såsom virusreplikation i noncancerous celler. Naturligvis bør udvælgelsen af ​​initiativtagerne i vektor konstruktion overveje de negative virkninger pålagt af virus infectionon disse initiativtagere. Vi derfor har opbygget en roman E1b-slettet onkolytiske Ad-cycE, hvor Ad E1agene drives af cyklin E promotor.

cyclin E er kendt for at regulere DNA-replikation og fremme Sphase post. Cyclin E overekspression ofte påvist i mange cancertyper, herunder lungekræft. Nylige undersøgelser viste også, at overekspression af cyclin E kan udløse lungekræft i transgene mus. Vores tidligere undersøgelser viste, at replikationen af ​​E1b55K-slettede annoncer signifikant undertrykt i G0-standsede normale celler, i hvilke cyclin E-promotoren er begrænset. Vi har også påvist, at aktiviteten af ​​cyclin E-promotor i kræftceller er yderligere forstærket efter Ad-infektion. Som replikation af E1b55K-slettet Ad-cycE afhænger aktiveringen af ​​cyklin E-promotor, kan Ad-cycE replikation forbedres i cancerceller og undertrykt i normal cells.In dette studie, vi anvendte roman tumor-specifikke Ad-cycE og rapamycin i kombination for at forbedre onkolytiske virkninger.

Vi viser, at Ad-cycE er kompetent til at replikere i humane lunge kræftceller, men ikke i de normale lungeceller og at kombinationen af ​​onkolytiske Ad-cycE og autophagy inducer rapamycin fremkalder synergistiske inhiberingsvirkninger. Vi afslører også, at rapamycin øger Ad E1A-ekspression og virusproduktion. Vores undersøgelser har klart vist, at autofagi inducere som kemoterapeutiske midler er i stand til at øge adenovirusreplikation og onkolyse. Således kombinationen af ​​autofagi-associeret kemoterapi og onkolytiske virotherapy kan være en ny metode til at forbedre den fremtidige kræftbehandling. Onkolytisk virotherapy har vist lovende terapeutiske resultater og betragtes som en potentiel metode til kræftbehandling. Den uforlignelige fordel ved denne fremgangsmåde er, at selektive onkolytiske virkninger indledes af en lille mængde af virus, der spredes til de omkringliggende regioner indtil alle kræftceller er ødelagt. ATP-konkurrence ALK-hæmmer

Men på grund af de nuværende begrænsninger, virusreplikation og diffusion er begrænset i dyreforsøg og kliniske forsøg, når målene bærer tumorer med store masser. Vira har svært gennemtrængende massive tumorer; dette kan være en årsag til skuffende therapeuticout kommer. Udvikling af nye strategier til at øge virusformering i tumorer er vigtigt at forbedre effektiviteten af ​​onkolytisk virotherapy.In vores tidligere undersøgelse har vi vist, at autofagi kan generere nedbrydningsprodukt cellulære molekyler som næringsstoffer til at understøtte virusreplikation. Derfor anvendte vi autophagy inducer rapamycin at udvikle acombination strategi med onkolytisk Ad-cycE. Først kan rapamycin-forårsaget autofagi generere flere næringsstoffer, der kan anvendes til opbygning af de virale partikler. For det andet kan autofagi øge virus partikel frigivelse fra døde celler, der kan gavne viral spredning i tumorer. For det tredje har rapamycin blevet anvendt på transplanterede patienter som en immuno suppressant at forhindre organafstødning.