Målretning Kræft-Derived adenosin: Ny Terapeutisk Approaches

CD73 generation af immunosuppressive adenosin i hypoxiske tumor mikromiljø forårsager dysregulering af immun celle infiltrater, hvilket resulterer i tumor progression, metastaser, og fattige sygdom resultater. Terapier målrettet mod den adenosinergic vej, såsom antistoffer rettet mod CD73 og CD39, har dokumenteret effekt i mus tumormodeller; imidlertid humaniserede versioner er kun i indledende udvikling. I modsætning hertil har A2A adenosin-receptor-antagonister udviklet sig til sen klinisk forsøg med Parkinsons sygdom, men dokumentation for deres rolle i onkologi er begrænset. Mark J. Smyth et al. sammenligne fordele og udfordringer i disse terapeutiske tilgange, identificere tumor indikationer og kombinationer, der kan være frugtbare som de fremskridt til klinikken.

Høje koncentrationer af immunosuppressiv adenosin er blevet rapporteret i kræft, og adenosin er impliceret i væksten af tumorer. Frigivelse af ekstracellulær ATP i hypoxisk tumor mikromiljø omdannes til adenosin af CD39 og CD73 ectonucleotidases. CD39 og CD73 er ​​bredt udtrykt på tværs af en række celletyper. Modulering af deres fordeling kan variere afhængig af cellulær aktivering og vævslokalisering. Adenosin forøger polarisering af myeloide og T-celle-undergrupper til proangiogene og immunosuppressive fænotyper, øge tumor vækst og overlevelse. Høje adenosinkoncentrationer påvirke effektor immunceller, NK-celler og CD8 + T-celler, der er ansvarlige for cytotoksisk drab af afvigende maligniteter grund inhiberede ekspression af molekyler, der medierer celledød. DC, dendritiske celler; IDO, indolamin 2,3 dioxygenase; TCR, T-celle receptoren.

manglen på behandlingsmuligheder i fremskreden prostatacancer viser et presserende behov for den prækliniske vurdering af nye terapeutiske strategier. De identificerede differentierede terapeutiske sårbarheder, der opstår på tabet af både PTEN og p53, og bemærkede, at kombineret hæmning af PARP og PI3K giver øget effektivitet i hormon-ufølsomme fremskreden prostatacancer.

Som det fremgår af den opdaterede Hanahan og Weinberg gennemgang, har de seneste ti år været vidne til stigende erkendelse af, at tumor mikromiljø udgør rammerne for carcinogenese. Vi anerkender nu, at nøglen til maligne celler succesfuldt seeding kræft er korrekt ændring af jorden under neoplastisk progression, og at det for kræft at udvikle sig fra tidlige dysplastiske læsioner i invasiv cancer, skal maligne celler fortsætter at modificere væv i et organspecifik måde at lette overlevelse. Således erhvervelsen af ​​mutationer, såsom aktivering af onkogene signalveje ved tidlige kræftceller fremmer ikke kun kræft cellevækst, men tillige kan handle på det omgivende væv til at rekruttere og aktivere stromaceller og omprogrammere mikromiljø. Terapeutisk målretning tumormikromiljøet er nu attraktiv, fordi, sammenlignet med de variable ruter ved celler taget at blive cancere, svaret af væv til kræft er relativt konsistent. Denne idé rejser muligheden at kontrollere og eliminere cancer lettere kan opnås indirekte via vævet mikromiljø.