PLoS ONE: et netværk af kræft gener med Co forekommende og Anti-Co forekommende mutationer

Abstrakt

Visse cancer gener bidrager til tumorigenese på en måde af enten co-forekommende eller udelukker hinanden (anti-co-forekommende) mutationer; Men den globale billede af, hvornår, hvor og hvordan disse funktionelle interaktioner forekomme fortsat uklart. Denne undersøgelse præsenterer en systembiologi tilgang til dette formål. Efter anvendelse af denne metode til kræft genmutationstestene data fra store og hele genomet sekventering af prøver kræft, blev et netværk af kræft gener med co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer konstrueret. Analyse af dette netværk viste, at gener med samtidigt forekommende mutationer foretrækker direkte signalering transduktioner og at interaktion relationer mellem cancer-gener i netværket er relateret med deres funktionelle lighed. Det blev også afsløret, at gener med samtidigt forekommende mutationer tendens til at have lignende mutationsfrekvenser, hvorimod gener med anti-co-forekommende mutationer tendens til at have forskellige mutationsfrekvenser. Desuden gener med flere exoner tendens til at have flere co-forekommende mutationer med andre gener og gener med lavere lokale sammenhængende netværksstrukturer tendens til at have højere mutationsfrekvens. Netværket viste to komplementære moduler, der har særskilte funktioner og har forskellige roller i tumorigenese. Denne undersøgelse præsenteret en ramme for analysen af ​​kræft genomsekvensering udgange. De præsenterede data og udækkede mønstre er nyttige for forståelsen bidrag genmutationer til tumorigenese og værdifulde i identifikationen af ​​centrale biomarkører og narkotika mål for kræft

Henvisning:. Cui Q (2010) et netværk af Cancer Gener med Co-forekommende og Anti-Co forekommende mutationer. PLoS ONE 5 (10): e13180. doi: 10,1371 /journal.pone.0013180

Redaktør: Simon Rogers, University of Glasgow, England

Modtaget: April 4, 2010; Accepteret: September 11, 2010; Udgivet: 4 okt 2010

Copyright: © 2010 Tsinghua Cui. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatteren har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatteren har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft opstår gennem akkumuleret genetiske og epigenetiske vekslen af ​​somatiske celler [1], [2], [3]. I de senere år er der gjort mange anstrengelser for at identificere genmutationer i forskellige humane cancere ved hele genomet eller stor-skala-sekventering [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Faktisk har disse undersøgelser identificeret tusindvis af kræft genmutationer, og visse mønstre eller regler for kræft genmutationer er blevet afsløret gennem analyse af disse mutation oplysninger [1], [2], [10], [11]. Opdagelsen af ​​muterede gener i humane kræftformer og mønstrene bag mutation data har givet kritiske indsigt i de mekanismer, der ligger til grund kræft dannelse og udvikling, og har vist sig nyttigt for kræftbehandling [3], [12]. Men den hurtige stigning i kræft genmutation data tyder på en høj grad af kompleksitet relateret til forståelsen af ​​tumorigen [2] processen. I betragtning af denne kompleksitet, er der behov for mere nye fremgangsmåder til analyserne af mutation data for en bedre forståelse af cancer.

Generelt kræft genmutationer ikke forekommer tilfældigt. Mutationer af visse cancerformer gener tendens til at co-forekomme (betegnet co-forekommende mutation i dette arbejde), hvilket antyder, at de kan sammen at tumordannelse og udvikling. Men mutationer af nogle andre gener forekommer i en gensidigt udelukkende måde (betegnet anti-co-forekommende mutation i dette arbejde) [8], hvilket tyder på, at to gener med anti-co-forekommende mutation kan have meget lignende nedstrøms komponenter. For eksempel Ras og BRAF viser anti-co-forekommende mutationer. Faktisk activaion af ét led er tilstrækkelig til aktivering af MAPK-vejen [13]. Selv om nogle cancer gener med co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer er blevet afsløret, kompleksiteten af ​​menneskelige kræft genmutationer forhindrer os i at få en global landskab af kræft gen co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer. For bedre at forstå disse funktionelle samspil mellem kræft gener, denne undersøgelse præsenterer en systembiologi tilgang og gennemfører en omfattende analyse af cancer gener med co-forekommende mutationer og anti-co-forekommende mutationer.

Resultater

netværk af co-forekommende og anti-co-forekommende kræft genmutationer

Et netværk af cancer gener med co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer (CCA netværk) blev konstrueret ved at forbinde cancer gener, der har væsentlig samtidig forekomst eller anti-samtidig forekomst med andre gener (se Materialer og metoder). CCA-netværket omfatter 306 gener og 1.366 links (File S1; figur 1). Blandt de 1.366 links, 1355 (99,2%) er links for samarbejde forekommende genmutation, og kun 11 (0,8%) er links til anti-co-forekommende gen mutation. Således i denne undersøgelse blev alle analyser udført for gener med samtidigt forekommende mutationer, medmindre andet er angivet eller forklaret. CCA-netværket omfatter fem netværkskomponenter. Kæmpen (største) netværkskomponent indeholder 97,4% (298/306) af det samlede knudepunkter, hvilket antyder, at de fleste af de gener har potentielle relationer, der bidrager til tumorigenese. De grader af noder i CCA-netværket viser en fordeling af magt lov (figur S1), hvilket indikerer, at CCA-netværket er en skala-fri netværk.

Hver node repræsenterer en kræft-gen. Gener forbundet med grå links repræsenterer co-forekommende mutationer. Gener forbundet med lilla links repræsenterer anti-co-forekommende mutationer. CCA-netværket har to moduler. Knuder i modul ét er røde og knuder i modul to er grønne.

Præference af gener med samtidigt forekommende mutationer til direkte aktivering signalering transduktioner

Det menes, at cancer gener med co -occurring mutationer er ikke tilfældigt fordelt i kræft genomet. I øjeblikket er det fortsat uklart, hvordan co-forekommende mutationer forekommer. Som celler skal reagere på forskellige signaler, og da cellesignalering er kritisk for opgaver såsom cellevækst, vedligeholdelse af celleoverlevelse, proliferation, differentiering, udvikling og apoptose, dysfunktion af celle signalering fra genmutationer kan resultere i cancer [1 ]. For at løse ovenstående spørgsmål, blev fordelingen af ​​gener med co-forekommende mutationer i humane celle signalveje og i et menneske cellulær signalering netværk undersøgt. Co forekommende muterede gener blev først kortlagt i 183 humane signalveje og 42 par gener med samtidigt forekommende mutationer blev kortlagt til de samme veje. En randomisering test blev derefter udført for at vurdere, om gen co-forekommende mutationer foretrækker at forekomme i samme signalvej (se Materialer og metoder). Resultaterne antyder, at gen-co-forekommende mutationer foretrækker at eksistere i den samme signalvej (P = 0,002, randomisering test, figur 2A). Denne observation foreslår endvidere, at mutationer af et enkelt gen i en signalvej ikke kan nødvendigvis letalt påvirke pathway, og at dysfunktioner i en pathway er ofte resultatet af samtidig forekomst af mutationer i to eller flere gener. For at bestemme om gener med samtidigt forekommende mutationer tendens til at have direkte interaktioner under cellulær signalering, blev fordelingen af ​​cancer-gener med co forekommende mutationer i et menneske cellulær signalering netværk undersøgt. I alt 306 cancerpatienter gener blev først konverteres til signalering netværk, og 107 af disse gener blev bestemt til at eksistere i signaleringsnetværket. For par af gener med samtidigt forekommende mutationer, 7,0% af dem havde direkte interaktioner i signaleringsnetværket. Til sammenligning for parrene af gener, der ikke har co-forekommende mutationer, kun 2,8% af dem havde direkte interaktioner i signaleringsnetværket. Dette indikerer, at gener med samtidigt forekommende mutationer tendens til at have direkte signalsystemer interaktioner (P = 0,02, Fishers eksakte test, odds ratio (OR) = 2,45). Cellerne skal bruge korrekte signaler (dvs. aktivering eller undertrykkelse) for at gøre rigtige reaktion på forskellige stimuli [14]. Forskellige signaler kan føre celler til forskellige skæbner [15], [16]. Det er interessant at afsløre hvilket signalerer disse interagerende cancer gener foretrækker at bruge. For at gøre dette, blev antallet af forskellige signaler blandt de interagerende cancer genpar talt. Resultaterne viser, at disse gener bruger flere aktiveringssignaler (69.2%), mindre undertrykkelse signaler (6,8%) og fysiske interaktioner (24,0%) end gennemsnittet (47,5%, 14,6% og 37,9% for aktivering, undertrykkelse og fysiske forbindelser , henholdsvis). De signaler, der anvendes af disse kræft gener er stærkt ubalancerede (P = 4,1 × 10

-6, Chi-square test). Desuden er disse kræft gener foretrækker at bruge aktiveringssignaler og undgå at bruge undertrykkelse signaler (P 2,0 × 10

-4, randomisering test figur 2B). Disse resultater antyder, at i mange tilfælde, mutationer i et enkelt gen i en signaleringsvej kan ikke påvirke cellulær signalering, og at akkumulerede mutationer i aktiveringen signaling interaktion tendens til at forstærke virkningerne af kræft genmutationer, og derfor har betydelige påvirkninger af dysfunktion af signalvejen. Disse mutationer kan derfor bidrage mere til dannelse og udvikling af kræft end andre mutationer.

Den røde pil viser det reelle antal af cancer genpar, der findes i den samme sti. Kurven er fordelingen af ​​det tilfældige tal for kræft genpar, der findes i den samme sti. (B) Fordeling af antallet af aktiverings- og undertrykkelse signaler blandt kræft genpar med co-forekommende mutationer. Den røde cirkel (understreget med en rød pil) viser det reelle antal aktiveringssignaler og undertrykkelse signaler, der findes blandt de kræft genpar i den menneskelige signaleringsnetværket. Den Heatmap angiver foreningen fordelingen af ​​tilfældige tal af aktivering signaler og undertrykkelse signaler, der findes blandt de kræft genpar i den menneskelige signalering netværk. (C) Sammenhæng mellem afstanden af ​​kræft gener i CCA-netværket og deres udtryk lighed.

Netværk afstand af gener i CCA-netværket korrelerer med deres udtryk lighed

Ovenstående resultater antyder, at cancer-gener med samtidigt forekommende mutationer tendens til at være mere funktionelt beslægtet end tilfældige genpar. Derfor kan gener, som er tæt på hinanden i netværket være mere funktionelt beslægtet end gener, som er langt væk fra hinanden. Det er blevet rapporteret, at genekspression ligheden har en god korrelation med gen funktionelle lighed [17], [18], [19]. Derfor forventes netværket afstand (længden af ​​den korteste vej mellem to knudepunkter i et netværk) af disse cancer gener, der skal korreleres med deres ekspression lighed. For at bekræfte denne forventning, forfatteren først beregnet udtrykket ligheden af ​​par af interagerende gener i CCA-netværk baseret på menneskelige genekspression data præsenteret af Su et al. [20] af Pearsons korrelation, der ofte anvendes til at beregne genekspression lighed (se Materialer og metoder). Dernæst blev korrelationen mellem netværket afstand og udtryk ligheden mellem gener i CCA-netværket analyseret. Som forventet, er netværk distance og udtryk lighed negativt korreleret (R = -0,04, P = 6,9 × 10

-11, Spearman korrelation). I betragtning af at mange genpar har det samme netværk afstand, hvilket kan generere skævhed i korrelationsanalysen blev genpar yderligere integreret i grupper efter deres netværk afstand, og den gennemsnitlige udtryk lighed for hver gruppe af genpar blev beregnet. Som vist i figur 2C, er netværket afstand af grupperede gener negativt korreleret med deres ekspression lighed (R = -0,89, P = 0,03, Spearmans korrelation). Disse resultater indikerer, at gener med samtidigt forekommende mutationer tendens til at være mere funktionelt relaterede, og vice versa.

Gener med samtidig forekommende mutationer tendens til at have lignende mutationsfrekvenser, hvorimod gener med anti-co-forekommende mutationer tendens at have forskellige mutationsfrekvenser

Mutation frekvens varierer for forskellige cancer gener og forskellige kræftformer. For eksempel er P53 muteret i næsten 90% af spiserørscancer prøver, men kun i 7,5% af prøverne nyrekræft. Selv om en stor skala af samtidigt forekommende muterede gener er blevet identificeret i denne undersøgelse, mønstre af mutationen hyppigheden af ​​disse gener er stadig ukendte. For at løse mangel blev den absolutte forskel af mutationsfrekvens (AD) for to nabo-gener i netværket beregnet. AD værdier for gener med samtidigt forekommende mutationer, gener med anti-co-forekommende mutationer, og tilfældige genpar blev derefter sammenlignet. Gener med samtidigt forekommende mutationer viste sig at have mindre AD værdier end gener med anti-co-forekommende mutationer (P = 3,32 × 10

-7, Wilcoxon test, figur 3A). Det var også, at gener med co-forekommende mutationer har mindre AD værdier end tilfældig genpar (p = 0,002, randomisering test, figur 3B), mens gener med anti-co-forekommende mutationer har større AD værdier end tilfældig genpar (P median CCs er 0,17, 0,40, 0,44 og 0,45), hvilket indikerer, at nedstrøms cellulære komponenter tendens til at samarbejde mere med hinanden i de cellulære dysfunktioner, der bidrager til kræft end opstrøms cellulære komponenter.

CCA-netværket viser modulstrukturer

Ligesom mange andre biologiske netværk, CCA-netværket viser også modulære strukturer. I et netværk, et netværk modul refererer til en yderst sammenhængende gruppe af knuder [21]. Nodes mellem to netværk moduler er tyndt forbundet. Som vist i figur 1, CCA netværket har tydeligt to moduler. Tidligere undersøgelser har vist, at knudepunkter i et netværk modul tendens til at arbejde sammen for at opnå en bestemt funktion [21], [22]. For at bekræfte, om de to moduler i CCA-netværket har distinkte funktioner, de berigede molekylære funktioner (MFS), biologiske processer (bps), og cellulære komponenter (CCS) for gener i de to moduler blev identificeret ved hjælp af DAVID software [23 ] og indstilling af alle kræft gener i de to moduler som baggrundsbefolkningen. DAVID er et populært redskab til at identificere berigede gen sæt (dvs. veje, gen ontologi vilkår) ved at vurdere betydningen af ​​berigelse af interesserede gener i hvert foruddefineret gen sæt [23]. Vi tog gensæt med P-værdier mindre end eller lig med 0,05 som signifikante gensæt. Resultaterne viser, at de to moduler har særskilte berigede gensæt (figur 4; File S2). Med hensyn til cellulære lokalisering, f.eks Modul One er beriget i membranen og kernen, hvorimod modul Two er beriget i det intracellulære rum. Begge moduler er beriget med funktionen af ​​bindende, men har tendens til at binde med forskellige molekyler. Modul One er beriget med DNA-binding, hvorimod modulet Two er beriget med bindende små molekyler såsom adenyl ribonukleotid, purinnukleotid, ATP og lipider. Desuden er de to moduler er også forskellige i deres metaboliske og signalanlæg processer. Disse resultater indikerer, at gener med samtidigt forekommende og anti-co-forekommende mutationer viser specifik arkitektur med hensyn til både topologi og funktion.

Modul One (ord med rød farve) er beriget i membranen og kernen og modul to (ord med gul farve) er beriget i det intracellulære rum. De berigede funktioner og biologiske processer i hvert modul er også plottet i de tilsvarende steder.

Forfatteren spurgte, om generne i to moduler kunne operere i et kompenserende eller en samordnet måde at regere forskellige funktioner. Til den ende, en uafhængig datasæt af hel-genom kræft genmutationer af 22 prøver kræft fra Sjöblom et al. »Undersøgelse [7] blev anvendt til at undersøge fordelingen af ​​genmutationer i de to moduler. Forfatteren tælles antallet af prøver, der har genmutationer i begge moduler, kun i Modul One, og kun i Modul To hhv. Som et resultat, blandt de samlede prøver 22 cancer, 8 prøver har genmutationer i begge moduler, 14 prøver har genmutationer kun i modul One, og ingen prøver har genmutationer kun i modul Two. Tilfældig modellering af fordelingen af ​​de tre tal viser, at prøverne har genmutationer i begge moduler forekomme med en chance på 25% i tilfældig tilfælde. Dette resultat tyder på, at generne fra de to moduler har en tendens til at arbejde sammen på en komplementær måde at generere tumor fænotyper. Desuden er alle prøver har mindst et gen mutation i modul One. Dette tal er betydeligt større end den tilfældige tilfælde (P 2,0 × 10

-4, randomisering test, figur 5A), hvilket indikerer, at dette modul synes at være den kritiske og væsentlige aktør i tumorigenese. Denne konklusion underbygges yderligere af følgende bemærkninger. (A) Modul One er beriget i funktion i et anti-onkogen (File S2). (B) Gener i modul One har højere brøkdel af methylering (10,0%, 21/210) i cancer stamceller end dem i modul To (1,1%, 1/88). Forfatteren opnåede antallet af methylerede gener i disse to moduler af første kortlægning methylerede gener i gener i disse to moduler og derefter tælle antallet af kortlagte denatureret gener i modul One og Modul To hhv. Fishers eksakte test viser, at kræft methylerede gener betydeligt har beriget fordeling i modul One (P = 0,006), hvilket tyder på, at gener i modul One bidrage mere til den langsigtede tab af genekspression og repræsenterer den tidlige fase af tumordannelse [1]. (C) Mutationsfrekvensen af ​​gener i modul ene er betydeligt højere end for gener i modul To (P = 5,75 × 10

-9, Wilcoxon test, figur 5B). Den statistiske signifikans blev opnået under anvendelse af Wilcoxon-testen for at teste forskellen mellem to grupper af kræft genmutation frekvens fra modul One og Modul Two.

x-aksen repræsenterer antallet (M) af prøver, der har mindst en mutation i modul Two. Y-aksen repræsenterer antallet (N) af prøver, der har mutationer kun i modul Two. Den røde cirkel (understreget med en rød pil) viser det reelle antal M og N. Heatmap angiver union fordeling af tilfældigt antal M og N og dens farve repræsenterer tæthedsfunktionen. (B) Sammenligning af mutation frekvens for gener i modul One og gener i modul Two.

Diskussion

Selv om en række af kræft gener bidrager til tumorigenese på en måde af co-forekommende eller anti-co-forekommende mutationer, har det været en udfordring at få en global landskab af hvornår, hvor og hvordan deres samspil udøver virkninger på tumor dannelse og udvikling. Ved at bygge en CCA netværk og udføre en integrativ analyse af dette netværk, forfatteren afdækket et samlet billede af kræft gen co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer. Co forekommende mutationer fortrinsvis forekomme i funktionelt relateret genpar, såsom signalering transduktion molekyler, især aktivering signalering transduktion molekyler. De kræft-gen interagerende par har en indflydelse på deres mutation frekvenser. Gener med samtidigt forekommende mutationer tendens til at have lignende mutationsfrekvenser, hvorimod gener med anti-co-forekommende mutationer tendens til at have forskellige mutationsfrekvenser. Topologisk, CCA-netværket viser to moduler, der har specifikke funktioner. De to moduler tendens til at have funktionelle samarbejder og Modul Man synes at være den centrale aktør i at bidrage til tumorigenese.

På grund af den enorme mangfoldighed og kompleksitet kræft genmutationer, kræft selv den samme type kræft viser meget anderledes mutation profiler og få fælles mønstre bag disse data er blevet identificeret. Derfor er nogle forskere tvivler værdien af ​​kræft genomforskning [24]. Ved et system niveau analyse har dette studie præsenteret direkte bevis for principperne om kræft gen co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer, som er nyttige i forståelsen den mekanisme, hvorved cancer gener bidrager til dannelsen og udviklingen af ​​kræft på en måde co-forekommende eller anti-co-forekommende mutationer.

sekventering af kræft genomer er en løbende proces. I øjeblikket kan de sekventerede mutationsdata fortolke kun en del af mutationerne. Da udviklingen af ​​næste generation genomsekvensering teknologi, vil flere og flere kræft genmutationstestene data akkumuleres. Derfor forventes det, at mere pålidelige og hidtil ukendte observationer vil blive realiseret i fremtiden. Denne undersøgelse præsenterer en systembiologi ramme for integrativ analyse af kræft genomsekvensering udgange, som vil være nyttige for ikke kun forståelsen af ​​tumorigenese, men også at identificere værdifulde biomarkører og drug targets.

Materialer og metoder

Kræft gen mutation data

Kræft genmutationstestene data blev hentet fra Katalog over somatiske mutationer i Cancer (december 2008 COSMIC, https://www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/kosmisk /). Mutationen frekvens af et gen blev beregnet ved at dividere antallet af totale cancer prøver, der sekventeres dette gen med den for tumor prøver med mindst en mutation af dette gen, som beskrevet af Cui et al. [1]. Fordi genmutation frekvens er signifikant korreleret med gen-længde (R = 0,4, P = 5,16 × 10

-14, Spearmans korrelation), blev genmutation frekvens yderligere korrigeres ved gen-længde hjælp formel “original mutation frekvens /gen længde”.

denatureret gener i cancer stamceller

de 287 methylerede gener i cancer stamceller blev indhentet fra Cui et al ‘s undersøgelse [1], hvor de indsamlede disse gener fra tre undersøgelser [25 ], [26], [27]. Tyve to af de 287 gener blev fundet på CCA netværket

Menneskelig signalvej og cellulær signalering netværk

Et hundrede og firs fire menneskelige signalveje blev opnået fra BioCarta (http:. //Www .biocarta.com /) og en human cellulær signalering netværk blev opnået fra studiet af Cui et al. [1]. Det menneskelige cellulære signalering netværk omfattede 1.634 knuder og 5.089 links, der indeholder 2.403 aktivering interaktioner, 741 undertrykkelse interaktioner, 1.915 fysiske interaktioner og 30 links, hvis typer er ukendt (File S3).

Netværk af co-forekommende og anti co-forekommende kræft genmutationer

for to gener, for eksempel, A og B, blev antallet af prøver kræft, der sekventeret både Gene A og Gene B først identificeret. Antallet af prøver kræft med mutationer i begge gener A og B (AandB), at for kræft prøver med mutationer kun i Gene A (AnotB), at for kræft prøver med mutationer kun i Gene B (BnotA), og at prøver kræft med mutationer i hverken Gene A eller gen B (notAnotB) blev derefter talt. Betydningen (P-værdi) af co-forekommende eller anti-co-forekommende kræft genmutationer blev yderligere bestemt ved anvendelse af Fishers eksakte test baseret på de opnåede fire numre. Et netværk af co-forekommende og anti-co-forekommende kræft genmutationer (CCA netværk, File S1) blev konstrueret ved at sætte en P-værdi cutoff 0,02. Eventuelle to gener med P-værdi mindre end eller lig med 0,02 (FDR P = 0,08) var forbundet. Endelig blev en CCA netværk konstrueret ud fra denne fremgangsmåde. Den endelige netværk omfattede 306 knuder og 1.366 links (figur 1), som blev trukket af Pajek, en gratis netværk visualisering og analyse software (https://vlado.fmf.uni-lj.si/pub/networks/pajek/).

graden og CC værdi for hver node i CCA-netværket blev beregnet i henhold til den præsenteret af Barabasi og Oltvai (File S4) formel [21]. Mutationen hyppigheden af ​​cancer-gener er også givet i File S4. De netværkskomponenter blev identificeret ved et Java program designet til dette formål (File S5). Netværket afstand af to gener blev opnået ved at beregne længden af ​​deres korteste vej, der blev gennemført under anvendelse Dijkstra algoritme. Graden fordeling blev beregnet ved R, en fri statistisk software (https://cran.r-project.org/). Som CCA netværket viste meget klare modulstrukturer blev to netværksmoduler (File S6) manuelt identificeret uden brug af andre værktøjer.

Analyse af genekspression data

Denne undersøgelse opnåede den normaliserede menneskelige genekspression profil på tværs 79 humane væv fra Su et al. »Undersøgelse [20] til analyse af genekspression lighed. Forfatteren ekstraheret udtryk profiler for gener indgår i CCA netværket og yderligere målt ekspressionen ligheden af ​​to forbundne gener i CCA netværket ved absolut Pearsons korrelationskoefficient, som er et hyppigt anvendt variabel i lignende analyse [17].

statistiske beregninger

Alle statistiske tests blev udført ved hjælp af R-software. De randomiseringen blev udført af Java-programmer beregnet til dette formål. Den grundlæggende idé om randomiseringen test blev indført her ved at tage testen for berigelse af co-forekommende mutationer i humane signalveje som et eksempel. Gener blev først tilfældigt igen forbundet i netværket ved hjælp af samme antal links. Antallet af re-genererede links, der er inden for de samme signalveje blev derefter talt. Disse fremgangsmåder blev gentaget 5000 gange. Det antal gange (T) det tilfældige tal var større end eller lig med de faktiske tal blev talt. P-værdi blev beregnet ved hjælp af formlen

(T + 1) /5001

.

Støtte Information

File S1.

Pajek netværk fil af netværket af kræft gener med co-forekommende og anti-co-forekommende mutationer

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s001

(0,05 MB TXT)

Fil S2.

Liste over berigede molekylære funktioner (MFIer), biologiske processer (bps), og cellulære komponenter (CCS) af gener i modul 1 og modul 2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s002

(0,05 MB DOC)

File S3.

Liste over de gener, deres funktioner, cellulære steder, signalpaneler relationer i den menneskelige signalering netværk

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013180.s003

(0,49 MB XLS)

File S4.

Liste over netværksnoder og deres mutation frekvens, grad og klyngedannelse koefficient (CC)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013180.s004

(0,01 MB TXT)

File S5. .

JAVE Kildekoden fil til identifikation af netværkskomponenter

doi: 10,1371 /journal.pone.0013180.s005

(0.00 MB TXT)

File S6.

Liste over gener i to netværksmoduler

doi:. 10,1371 /journal.pone.0013180.s006

(0.00 MB TXT)

Figur S1.

Degree fordeling af CCA-netværket

Doi:. 10.1371 /journal.pone.0013180.s007

(0,41 MB TIF)

anerkendelser

forfatter takket anmelderne for værdifulde kommentarer og forslag, tak Prof. Yongfeng Shang for værdifulde råd, og tak Dr. Wei Pang til at hjælpe i tegningen i figur 4.