PLoS ONE: orale bisphosphonater og Øvre Gastrointestinal Cancer Risici i asiater med Osteoporose: En nested case-Control Study Brug National Retrospective Kohorte Sample data fra Korea

Abstrakt

Baggrund

bisfosfonat kan irritere den gastrointestinale slimhinde og øge risikoen for esophageal eller mavekræft. Den relativt høje forekomst af øvre gastrointestinale kræftformer og den udbredte brug af bisphosphonat i Korea opfordring til yderligere undersøgelse. Vi har udført en case-kontrol undersøgelse for at vurdere risikoen for esophageal eller mavekræft efter udsættelse for orale bisphosphonater i koreanske patienter med osteoporose.

Metoder

Vi brugte Sygesikringens-National Sample kohorte database Korea fra 2002 til 2013. Blandt osteoporosepatienter ( 40 år), blev sager defineret som hændelser diagnose af spiserøret eller mavekræft mellem 2006 og 2013. for hvert tilfælde blev fire kontroller matchet for alder, køn og indkomst niveau efter forsikringstype. Vi kategoriseret bisphosphonat brug som ikke-bruger, nyere bruger, forbi bruger, og fortid og nyere bruger, afhængig af recept i to perioder (1 til 2 år og 2 til 4 år forud for indekset dato). Vi vurderede også varigheden af ​​bisphosphonat brug ved at måle samlede varighed af eksponeringen (CVU). For at undersøge sammenhængen mellem orale bisfosfonater og esophageal eller mavekræft, vi skønnede justerede odds ratio (aORs) og 95% konfidensintervaller (CIS) ved hjælp af betinget logistisk regressionsanalyse, justeret for følgesygdomme.

Resultater

i alt 1.708 tilfælde og 6,832 kontroller blev identificeret. De aORs (95% CIS) af nyere, forbi, og kontinuerlig bisphosphonat brug sammenlignet med ikke-brugere var 1,18 (0,93-1,51), 1,04 (0,83-1,29), og 1,25 (0,95-1,58)), hhv. Desuden blev ingen signifikant association observeret af CDE, selv når forskellige udfald definitioner blev anvendt.

Konklusioner

Denne undersøgelse har ikke bevise en øget risiko for esophageal eller gastrisk kræftrisiko forbundet med bisfosfonat brug med hensyn til både risiko vinduer og varighed af eksponering, i en asiatisk population-baserede, real-verden indstilling

Henvisning:. Jung SY, Sohn HS, Park EJ, Suh HS, Park JW, Kwon JW ( 2016) orale bisphosphonater og Øvre Gastrointestinal Cancer Risici i asiater med Osteoporose: En nested case-Control Study Brug National Retrospective Kohorte Sample data fra Korea. PLoS ONE 11 (3): e0150531. doi: 10,1371 /journal.pone.0150531

Redaktør: Chi-Ling Chen, College of Medicine, National Taiwan University, TAIWAN

Modtaget: September 22, 2015; Accepteret: 15 Februar 2016; Udgivet: 3 mar 2016

Copyright: © 2016 Jung et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Research Foundation Korea (NRF) tilskud finansieret af Sydkorea regering (MSIP) (nr 2015R1C1A2A01052768). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

den hurtige stigning i den ældre befolkning fører til bekymring over den stigende forekomst af osteoporose som en fælles senil sygdom. Dette er alvorligt især i en aldrende samfund som Sydkorea, hvor folk over 65-års alderen udgør mere end 13% af den samlede befolkning [1]. Asiatiske kvinder er udsat for størst risiko for osteoporose på grund af forskelle i knoglemasse og tæthed samt etniske forskelle [2, 3]. En nylig undersøgelse rapporterede, at 19,3% af koreanerne i alderen ≥ 50 år skønnes at have osteoporose [4].

Kliniske retningslinjer anbefaler behandling af osteoporose for at reducere fraktur risici [5, 6], fordi det kan resultere i nationale sundhedsvæsen budgetbesparelser [7]. Bisphosphonater er vidt ordineret, på verdensplan, som hovedstof med henblik på osteoporose behandling [8]. Men den øgede anvendelse af bisfosfonater rejser sikkerhedsspørgsmål samtidig have den ønskede effekt af forebyggelse fraktur [9, 10]. Det har vist sig, at brugen af ​​orale bisphosphonat formuleringer (især kvælstof-holdige alendronat) kunne føre til utilsigtede hændelser såsom øvre gastrointestinale (GI) kræftformer, herunder spiserøret [11] og mave [12]. Men mens nogle undersøgelser foreslog en signifikant sammenhæng mellem bisfosfonater og øvre GI kræft [13], andre rapporterede forskellige resultater [14, 15].

Indtil nu, meta-analyser af observationsstudier har fundet nogen signifikant sammenhæng mellem bisfosfonater og esophageal eller mavekræft, men yderligere, veldesignede undersøgelser og analyser af dosis-respons og varigheden af ​​behandlingen tid er berettiget [16-18]. Desuden blev disse tidligere studier primært placeret i Europa (herunder Det Forenede Kongerige [UK]) og USA (US). En asiatisk undersøgelse, foretaget i Taiwan, for nylig rapporteret en øget risiko for den samlede kræfttilfælde ved højere doser af alendronat; blev dog ingen signifikant sammenhæng med esophageal eller gastrisk kræft identificeres på grund af det lille antal sager og manglende statistisk styrke [19].

Bisfosfonater tegner sig for over 80% af den samlede osteoporose behandling narkotikamarkedet i Korea , og markedet er støt stigende [20, 21]. Desuden overvejer den relativt høje forekomst af mavekræft i koreanske befolkning [22], en populationsbaseret undersøgelse er nødvendig for at søge måder for hensigtsmæssig bisphosphonat brug. Denne undersøgelse blev udført for at bestemme sammenhængen mellem oral bisfosfonat behandling hos patienter med osteoporose og risikoen for øvre gastrointestinale kræftformer (esophageal og gastrisk kræft) i en landsdækkende kohorte af Korea.

Materialer og metoder

Datakilde

Vi brugte den koreanske Sygesikringens-National Sample Kohorte (NHIS-NSC) Database 2002-2013 [23]. I alt 1 million emner fra 756 lag ved hjælp af tre typer af variabler (alder [18 grupper], køn [2 grupper], og indkomstniveau efter type forsikring [10 grupper for både NHI distriktet abonnent og NHI medarbejder abonnent, og en gruppe som medicinsk støtte: i alt 21 grupper]) blev tilfældigt udvalgt fra NHIS-NSC database i 2002 og fulgt op til 2013.

NHIS-NSC database består af en semi-dynamisk kohorte; data vedrørende nyfødte tilsættes til databasen hvert år for at supplere tabet af tal skyldes dødsfald. Den NHIS-NSC databasen blev valideret af sin repræsentativitet fra den samlede koreanske befolkning [24]. Databasen indeholder data om underlagt demografi; kliniske oplysninger, såsom sygdomsdiagnose, narkotika recept, og udgifter til sundhedsvæsenet; modtagerens sociale økonomiske plan; og død optegnelser. Sygdom diagnoser afholdt i databasen er kodet ud fra de internationale koder for Disease 10

th Edition Klinisk Ændring (ICD-10-CM). Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board af Kyungpook Nationale Universitet (KNU 2014-57). Informeret samtykke blev ikke opnået, fordi patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.

Data tilgængelighed erklæring

Denne database ikke er offentligt tilgængelige, og dens anvendelse er begrænset til brugere, som få godkendt adgang NHIS. Vi ansøgte om dataadgang til NHIS sammen med forsøgsprotokollen, der fik en godkendelse fra Institutional Review Board of principal investigators tilhørsforhold, og fik en godkendelse fra NHIS.

Undersøgelse befolkning og design

I denne nested case-kontrol undersøgelse, kohorten befolkning blev defineret som patienter med de primær- og sub-diagnosekoder vedrørende osteoporose (ICD-10 koder: M80 -osteoporosis med patologisk fraktur, M81 -osteoporosis uden patologisk fraktur, og M82 -osteoporosis i sygdom klassificeret andetsteds) blev identificeret i løbet af 2002 og 2013. patienter med tilknyttede tarmkanalen kræft gastrisk (ICD-10 koder: C17-C26), med undtagelse af spiserøret eller mavekræft (ICD-10 koder: C15 -malignant neoplasme af spiserøret og C16 – kræft i maven), blev udelukket fra kohorten befolkning

de sager blev defineret som havende deres første diagnose af spiserøret eller mavekræft (ICD-10 koder:. C15 og C16) fra 2006 til 2013. indekset dato blev defineret som datoen for den første diagnosticeret spiserøret eller mavekræft. Patienter med tidligere diagnoser af spiserøret eller mavekræft fra 2002 til 2005, blev udelukket.

Kontrolgruppen blev etableret ved at matche med hvert tilfælde for køn (mand /kvinde), alder (5 år interval), og indkomstniveau (10 kategorier) ved type forsikring (NHI distriktet abonnent, NHI medarbejder abonnent, og medicinsk støtte). For matching, blev den grådige metode, der anvendes til at identificere disse kontroller [25]. Da sagen blev valgt, var den nærmeste nabo kontrol linet op. For 1: 4 matching, blev de nærmeste fire kontroller valgt. Den første valgte kontrol blev ikke erstattet.

Udsættelse for bisfosfonater

Bisfosfonater (alendronat, risedronat, etidronat, clodronat, ibandronsyre, og pamidronat) blev identificeret via recept poster i NHIS-NSC database ved hjælp af Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) klassifikationssystem af World Health Organization (WHO). Alle recepter for bisfosfonater uden mangler af nogen recepter blev inkluderet. At undersøge effekten af ​​gastrointestinal udsættelse for bisphosphonat, blev der kun orale former af lægemidlerne overvejes i base case-analyse. Varigheden af ​​bisphosphonat eksponering blev beregnet ud fra den betragtning af formuleringen, såsom vedvarende frigivelse på et år, en måned, en uge eller en dag. Eksponeringen af ​​bisphosphonat blev bestemt ved initiering og fortsættelse af bisfosfonat recept i de fire år forud for indekset dato. Men et år (0-1 år) lige før indekset dato blev udelukket for at minimere bias, fordi denne eksponering vinduet kunne være ikke-relevant eksponering periode for at undersøge sammenslutning af lægemiddel-cancer i betragtning af induktion og latenstid synspunkt [12, 26]

den observationelle periode var opdelt i:. periode A (2 til 4 år forud for indekset dato) og periode B (1 til 2 år forud for indekset dato). En patient, som tog mindst én recept i observationsperiode blev anset for at være et bisphosphonat bruger. Undersøgelsen kohorte blev klassificeret i fire gensidigt udelukkende grupper efter deres eksponering for bisphosphonat i disse observationelle perioder: ikke-bruger, nyere bruger, forbi bruger, og tidligere og nyere bruger. En ikke-bruger blev defineret som havende ingen optegnelser af et bisphosphonat recept på noget tidspunkt under periode A eller B. En nylig bruger blev defineret som ikke har nogen eksponering for bisfosfonater i periode A og eksponering i periode B. En tidligere bruger blev defineret som havende udsættelse for bisphosphonat i periode a og ingen eksponering i periode B. Endelig en fortid og nyere bruger blev defineret som havende udsættelse for bisfosfonat i både periode a og B.

Sammenhængen mellem bisfosfonat eksponeringsniveau og øvre gastrointestinal cancer (dvs. spiserøret eller mavekræft) blev undersøgt ved samlede varighed af eksponeringen (CVU). CDE blev defineret som den procentdel af det samlede recept dage af bisfosfonater i de overordnede observation perioder. Den bisphosphonat eksponerede del af undersøgelsen kohorten blev yderligere klassificeret i henhold til fire CVU grupper: 0% CDE 25%, 25% ≤CDE 50%, 50% ≤CDE 75%, og 75% ≤CDE≤100% .

Følsomhedsanalyse

Vi har udført flere følsomhedsanalyser at undersøge robustheden af ​​undersøgelsens resultater. Først blev eksponeringen af ​​bisphosphonat udvidet med både orale eller injektion doseringsformer. For det andet blev definitionen af ​​tilfælde defineret som følger: 1) kræft i spiserøret diagnose kun, 2) gastric cancer diagnose kun, 3) i spiserøret eller mavekræft med indlæggelse i det første år efter indekset dato, og 4) diagnosticering af esophageal eller gastrisk kræft med anticancermiddel brug eller kirurgisk operation (kurativ drift af esophageal ondartet svulst [Q2401-3] total gastrektomi [QA536, Q2533-4 og Q2536-7] subtotal gastrektomi [Q0251-9, Q2594, og Q2598]) fra 2006 til 2013. for det tredje blev alle relaterede kræftformer mave-tarmkanalen (ICD-10 koder C17-C26), som ikke var i spiserøret eller mavekræft, ikke udelukket fra kohorten befolkning.

Statistisk analyse

Den demografiske og kliniske oplysninger mellem cases og kontroller blev sammenfattet af deskriptiv statistik. Kategoriske variabler blev sammenfattet af frekvens og kontinuerlige variabler blev sammenfattet af middelværdi og standardafvigelse. Vi udførte en betinget logistisk regressionsanalyse til at beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) at kvantificere sammenhængen mellem bisfosfonat eksponering og esophageal eller mavekræft. Vi justeret for samtidig sygdom, såsom diabetes og rheumatoid arthritis, baseret på ICD-10 kode. Denne undersøgelse overholdt STROBE (Styrkelse af rapportering af observationsstudier i Epidemiologi) retningslinjer for case-kontrol undersøgelser [27].

Resultater

Vi valgte 1.708 tilfælde og 6,832 kontroller (Fig 1). Patient demografi og kliniske oplysninger er sammenfattet i tabel 1. frekvenser af matchede variabler-såsom køn, alder, type forsikring, og indkomstniveau-var de samme mellem case og kontrolgrupper. Men hyppigheden af ​​ledsagende sygdomme-såsom diabetes eller leddegigt-var lidt anderledes mellem grupperne, der viser en tendens til højere komorbiditeter i sagen gruppen.