PLoS ONE: Er Kronisk Obstruktiv Lungesygdom med eller uden type 2 diabetes mellitus påvirke risikoen for lungekræft? Resultat fra et populationsbaseret kohorte undersøgelse

Abstrakt

Baggrund

Tidligere undersøgelser har antydet, at kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en uafhængig risikofaktor for lungekræft. Der er nogle tegn på, at mennesker med diabetes har risiko for at udvikle mange former for cancer, men ikke fyldestgørende med hensyn til lungekræft. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere, om KOL med eller uden type 2-diabetes mellitus (T2DM) påvirker risikoen for at udvikle lungekræft.

Metoder

Dette er en retrospektiv kohorte studie bestående af 20.730 fag nyligt diagnosticeret med KOL ( “sager”). Deres data blev indsamlet fra National Health Insurance system Taiwan fra 1998 til 2010. Blandt disse patienter, 5.820 patienter havde type 2-diabetes og 14,910 patienter havde ikke T2DM. Den retrospektive matchet kontrolgruppe bestod af 20,729 forsøgspersoner uden hverken KOL eller T2DM. Kontrolgruppen blev matchet med sagerne til køn, alder og indeks året (året, at patienten blev diagnosticeret med KOL). Forsøgspersonerne blev fulgt indtil udgangen af ​​2011.

Resultater

Resultaterne af vores undersøgelse viste, at risikoen for lungekræft var højere i KOL-gruppen end i den ikke-KOL-gruppe, med justerede hazard ratio (HR) på 5,02 [95% konfidensinterval (CI) = 4,23-5,94] blandt samlede casegruppe, justeret HR var 5,38 (95% CI = 4,52-6,40) i kohorten uden T2DM og justeret HR var 4,05 ( 95% CI = 3,26-5,03) i kohorten med T2DM. Vi observerede en signifikant beskyttende virkning af lungekræft (justeret HR = 0,75, 95% CI = 0,63-0,90) af diabetisk kohorte end ikke-diabetiske kohorte blandt patienter med KOL.

Konklusion

Patienter med KOL havde en signifikant højere risiko for at udvikle lungekræft end raske mennesker. Der var imidlertid en beskyttende virkning af T2DM for lungekræft blandt patienter med KOL. Yderligere undersøgelser kan være nødvendige for at bekræfte mekanismen eller opdrage pålidelige grunde

Henvisning:. Shen T-C, Chung W-S, Lin C-L, Wei C-C, Chen C-H, Chen H-J, et al. (2014) Er Kronisk Obstruktiv Lungesygdom med eller uden type 2 diabetes mellitus påvirke risikoen for lungekræft? Resultat af en populationsbaseret kohorte Study. PLoS ONE 9 (5): e98290. doi: 10,1371 /journal.pone.0098290

Redaktør: Marco Idzko, University Hospital Freiburg, Tyskland

Modtaget: Februar 17, 2014 Accepteret: April 29, 2014; Udgivet: May 22, 2014

Copyright: © 2014 Shen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Taiwan Department of Health Clinical Trial og Research center og for Excellence (DOH102-TD-B-111-004) og Taiwan Department of Health Cancer Research center for Excellence (DOH102-TD-C-111-005). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige kræftform i form. af både forekomst og dødelighed i hele verden. Over 1.380.000 mennesker dør af lungekræft hvert år [1]. Cigaretrygning er den primære ætiologiske agens i 85-90% af alle lungekræfttilfælde [2], men kun 10-15% af aktive rygere udvikler lungekræft [3]. Desuden lungekræft er den syvende mest almindelige årsag til kræftdødsfald verdensplan i aldrig rygere [4]. Forekomsten og udbredelsen af ​​lungekræft er begge stigende. Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er kendt som en vedvarende luftstrøm, der er normalt progressiv og forbundet med en forøget kronisk inflammatorisk respons i luftvejene [5]. Det er den fjerde hyppigste dødsårsag i verden, med en rapporteret prævalens mellem 5% og 13% [6] – [9]. Cigaretrygning er også den største risikofaktor for udvikling af KOL [10], [11].

KOL og lungekræft er to af de vigtigste rygerelaterede sygdomme på verdensplan [12], [13]. Mange anser tilstedeværelsen af ​​KOL sig at være en selvstændig risikofaktor for lungekræft, om sin tilknytning til rygning eller ej [14], [15], men nogle andre hævder, at de er bare manifestationer af den samme eksponering [16]. Wang

et al

. for nylig offentliggjort en meta-analyse af forholdet mellem KOL og lungekræft, og de konkluderede, KOL var signifikant associeret med odds for øget risiko for lungekræft [samlet odds ratio (OR) = 2,76; 95% konfidensinterval (CI) = 1,85-4,11]; og disse foreninger var mere udtalt i ryger end hos ikke-rygere [17]. Men der er iboende begrænsninger for metaanalyse såsom heterogenitet på tværs af studierne, især i de former for kontrol, der anvendes, og i diagnostiske metoder.

Diabetes mellitus (DM) uhyre påvirker folkesundheden på grund af sin høje forekomst og komplikationer . Den verdensomspændende forekomst af DM var 171 millioner mennesker i 2000 og nåede 346 mio i 2011 [18]. DM øger risikoen for en lang række vaskulære sygdomme [19]. Emerging beviser har vist, at DM er forbundet med visse former for kræft, hvilket er muligt, fordi det komplekse system af glukosemetabolismen udløser carcinogenese når defekter forekomme i nogle relevante processer [20], [21]. Selv om nogle undersøgelser har rapporteret en øget risiko for visse kræftformer hos patienter med DM, andre undersøgelser, der har fundet nogen signifikant stigning eller et fald i risikoen for at udvikle andre typer af cancere. En nylig konsensus anmeldelse nævnt, at de relative risici bibragt af diabetes er størst (ca. 2 gange eller højere) for at udvikle kræft i lever, bugspytkirtel, og endometrium, og mindre (ca. 1,2 til 1,5 gange) for kræft i tyktarmen /endetarm, bryst, og blære. Andre typer af cancere (fx lungecancer) ikke synes at være forbundet med en øget risiko for diabetes og beviserne for andre (fx nyre og non-Hodgkin lymfom) er usikkert. Men der er få undersøgelser til dato har udforsket forbindelser med type 1-diabetes [22].

På nuværende tidspunkt er det stadig uklart, om KOL med eller uden type 2 DM (T2DM) påvirker risikoen for lungekræft enten globalt eller i Taiwan. Formålet med denne undersøgelse var at evaluere KOL-patienter med eller uden T2DM og den efterfølgende risiko for lungekræft ved at gennemføre en populationsbaseret kohorte undersøgelse fra National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD) i Taiwan. The National Health Insurance (NHI) system Taiwan forudsat en landsdækkende, storstilet kohorte datasæt, som er blevet anvendt til forskellige undersøgelser over flere år [23] – [25]. Så vidt vi ved, er dette den første landsdækkende populationsbaseret undersøgelse, der evaluerer forholdet mellem KOL, T2DM, og risikoen for lungekræft.

Materialer og Metoder

datakilde

Denne undersøgelse blev fritaget for fuld etisk gennemgang af International review Board, Kina Medical University og Hospital Research etiske komité (IRB tilladelsens nummer: CMU-REC-101-012). Department of Health Taiwan etableret NHI-programmet i 1995, ved at inkorporere 13 offentlige forsikring programmer med 99% af 23,7 mio af befolkningen er dækket i systemet ved 1998 [26]. The National Health Research Institute (NHRI) er ansvarlig for forvaltningen af ​​fordringer data og også etableret Taiwan National Health Insurance Forskningsdatabase (TNHIRD) til offentlig brug. I denne undersøgelse opnåede vi en delmængde af de langsgående Health Insurance Database 2000 (LHID2000), fra NHRI. Den LHID2000 indeholder medicinske krav data for 1 million individer tilfældigt udvalgte fra alle forsikrede registreret fra 1996 til 2011. Vi brugte scrambled identifikationsnumre til link datasæt for at beskytte fortroligheden af ​​den forsikrede befolkning uden etisk overtrædelse. De diagnostiske koder blev registreret i henhold til International Classification of Diseases, niende Revision (ICD-9-CM) kodningsstandarder.

stikprøven Deltagere

Brug fordringer data 1998-2010, identificerede vi patienter med nyligt diagnose KOL (ICD-9-CM 491, 492, og 496). Patienter med både KOL og T2DM (ICD-9-CM 250) blev valgt som T2DM kohorte og KOL-patienter uden T2DM (gratis T2DM diagnose til slutningen af ​​follow-up) som ikke-DM kohorte. Datoen for diagnosen KOL blev defineret som “index dato.” Patienter blev udelukket, hvis de var yngre end 20 år eller havde en fortid med lungekræft (ICD-9-CM 162) før indekset dato.

Fra alle NHI modtagere blev en 1:01 kontrol kohorte, matchet til køn, alder inden for 5 år, og indeksere år tilfældigt udvalgt blandt patienter uden KOL og T2DM. Vi inkorporeret også stationær og ambulant diagnose optegnelser at konstatere de grundlæggende co-morbiditet, herunder pneumokoniose (ICD-9-CM 500, 502, 503, 504, 505), interstitiel lungesygdom (ICD-9-CM 516), lungetuberkulose (TB) (ICD-9-CM 010, 011, 012, 018).

Main Outcome

nydiagnosticerede patienter med lungekræft blev bekræftet af topdomæneadministratoren for katastrofal sygdom Patient Database (RCIPD), som er en delmængde af data fra TNHIRD. Lungekræft er kategoriseret som en katastrofal sygdom i NHI system Taiwan. De patienter, der er nyligt diagnosticeret med lungekræft kan ansøge om en “katastrofal sygdom certificering”, der er udstedt af regeringen. Udstedelse en katastrofal sygdom certificering er en omhyggelig proces, der involverer gennemgang af medicinske journaler, billeder og /eller patologi rapporter af et panel af specialister og eksperter om sygdommen. Hver patient blev fulgt indtil en diagnose af lungekræft blev bekræftet eller indtil patienten var tabt for at følge op, døde, trak sig tilbage fra forsikringssystemet, eller nået enden af ​​opfølgningen periode (december den 31., 2011).

Statistisk analyse

Vi sammenlignede fordelingen af ​​sociodemografiske faktorer (alder, køn, urbanisering niveau, månedlige indkomst) og andelen af ​​co-morbiditet mellem kohorter med og uden KOL ved Chi-square-test og

t

-test. Forekomsten af ​​lungekræft i de tre grupper af patienter (KOL uden T2DM, KOL med T2DM, og uden KOL /T2DM) blev beregnet i opfølgningsperiode frem til udgangen af ​​2011. univariat analyse og multivariable Cox proportional hazard modeller blev anvendt at estimere hazard ratio (HRS) og 95%-initiativer for risikoen for at udvikle lungekræft. De multivariate modeller blev justeret for alder, køn, urbanisering niveau, månedlige indkomst, og co-morbiditet af pneumokoniose, interstitiel lungesygdom, lunge-TB. Vi bruges Kaplan-Meier-analyse og log-rank test for at undersøge den statistiske signifikans af forskellene mellem de tre aldersgrupper. Alle data blev udført af SAS statistisk software til Windows (Version 9.1, SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA), og signifikansniveauet blev sat til at være 0,05

Resultater

I alt vi medtaget 20.730 patienter med KOL (14,910 fag uden T2DM og 5.820 patienter med T2DM). Styringen kohorte bestod af 20,729 forsøgspersoner. Baseline karakteristika for patienter i de tre kohorter er vist i tabel 1. I forhold til kontrolgruppen kohorten (gennemsnitsalder 65 år), COPD uden T2DM kohorte havde en lignende gennemsnitsalder på 64,8 år, og KOL med T2DM kohorten havde en signifikant højere gennemsnitsalder på 68,9 år. Blandt de tre kohorter, at størstedelen af ​​patienterne var mænd (66,9% i COPD uden T2DM, 57,1% i KOL med T2DM, og 64,1% i kontrol hhv). Sammenlignet med styre kohorte, patienter med KOL havde tendens til at leve i lavere urbaniserede niveauer og havde lavere indkomst. Patienter med KOL havde også en højere forekomst af alle co-morbiditet end den kontrol kohorte. Den gennemsnitlige varighed af follow-up for kontrol kohorte var 8.24 år, ca. 1 år længere end for KOL uden T2DM (7,42 år), og KOL med T2DM (7.01 år).

Som det fremgår af figur 1, den kumulative incidens af lungekræft anslået af Kaplan-Meier analyse viste signifikante forskelle mellem de tre kohorter end opfølgningsperiode (p 0,001). Den kumulative forekomst var meget højere i KOL-patienter uden T2DM end i dem i KOL med T2DM og kontrol kohorte (p = 0,0036 og p 0,001 henholdsvis). Hertil kommer, at højere sats også observeret i KOL med T2DM end kontrol kohorte (p 0,001).

Efter en 14-års opfølgning, blev der observeret en høj forekomst af lungekræft hos KOL kohorter uden og med T2DM sammenlignet med kontrolgruppen kohorten (5,13, ​​3,94, og 0,98, henholdsvis). Desuden den samlede KOL kohorte (justeret HR = 5,02, 95% CI = 4,23-5,94), KOL uden T2DM kohorte (justeret HR = 5,38, 95% CI = 4,52-6,40), og KOL med T2DM kohorte (justeret HR = 4,05, 95% CI = 3,26-5,03) blev alle forbundet med en betydeligt højere risiko for at udvikle lungekræft (tabel 2). Forekomsten af ​​lungekræft var større hos mænd end hos kvinder i alle tre kohorter. Efter alder lagdeling, blev den højeste incidensrate for lungekræft observeret for aldersgruppen 65-74 år i KOL årgange uden og med T2DM sammenlignet med kontrolgruppen kohorte (8,02, 5,18, og 1,32, henholdsvis). Dog var risikoen for lungekræft højeste i KOL-patienter uden T2DM alderen ≤64 år (justeret HR = 6,74, 95% CI = 4,63-9,81), og i KOL-patienter med T2DM alderen ≤64 år (justeret HR = 6,00, 95% CI = 3,76-9,56) sammenlignet med kontrolgruppen kohorten efter justering for risikofaktorer. Vedrørende det højeste urbanisering niveau eller høje månedlige indkomstvariablerne KOL patienter uden T2DM havde en signifikant større risiko for at udvikle lungekræft sammenlignet med kontrolgruppen kohorte. Denne forening var ens for risikoen for lungekræft blandt KOL med T2DM kohorte.

Tabel 3 viser, at den samlede risiko for lungekræft var 25% lavere i KOL med T2DM kohorte end i KOL uden T2DM kohorte (justeret HR = 0,75, 95% CI = 0,63 til 0,90). Den KOL uden T2DM kohorten blev defineret som referencegruppe, og kønsspecifikke risiko for lungekræft i KOL-patienter med T2DM sammenlignet med dem uden T2DM blev analyseret. Risikoen for lungekræft var signifikant reduceret hos mænd (justeret HR = 0,73, 95% CI = 0,60 til 0,90) I alder-specifik analyse, blev der observeret en nedsat risiko for lungekræft for patienter i alderen 65-74 år (justeret HR = 0,70 , 95% CI = 0,55-0,90). Desuden var der en signifikant reduktion i risikoen for lungekræft hos personer med en urbanisering niveau på 2 eller en månedlig indkomst 15.000 New Taiwan Dollars (justeret HR = 0,64, 95% CI = 0,46-0,90 og justeret HR = 0,69, 95% CI = 0,52-0,91, henholdsvis).

diskussion

Så vidt vi ved, dette studie, at undersøge en stor population kohorte i Taiwan i løbet af et 14-års follow -up periode er den første til at undersøge risikoen for lungekræft hos patienter diagnosticeret med KOL enten med eller uden T2DM. Et centralt resultat af denne undersøgelse var, at der var en signifikant højere forekomst af lungekræft blandt KOL-patienter (justeret HR = 5,02, 95% CI = 4,23-5,94) sammenlignet med den almindelige befolkning. Yderligere analyser viste, at der var en signifikant beskyttende virkning af lungekræft (HR = 0,75, 95% CI = 0,63-0,90) af diabetespatienter end ikke-diabetiske patienter blandt patienter med KOL.

Flere undersøgelser har vist øget risiko for lungekræft hos patienter med KOL. De fleste af dem konkluderede, at KOL er en uafhængig risikofaktor. Imidlertid er årsagssammenhængen mellem KOL og lunge carcinogenese endnu ikke fuldt forstået. KOL kan forværres af lungeinfektioner, der forårsager betændelse, hvilket bidrager til carcinogenese ved at generere reaktive oxygen eller nitrogen arter, øget celleproliferation, opregulering antiapoptotiske veje, og stimulerende angiogenese [27]. Infektion kan også fremme luftveje remodellering, der forbedre carcinogenese [28]. Nogle undersøgelser har vist, at nedsat lungefunktion er et vigtigt element i udviklingen af ​​lungekræft, og tvunget ekspiratorisk i et sekund (FEV

1) er blevet anset for at være en sammenhæng mellem KOL og lungekræft [17].

T2DM er forbundet med hyperglykæmi, hyperinsulinæmi, insulinresistens, kronisk inflammation og oxidativt stress. Disse betingelser kan fremkalde abnormiteter i celle fysiologi, cellulær vækst, regulering, og carcinogenese [29]. For mere end 50 år har klinikere rapporterede forekomst af kræft hos patienter med samtidig diabetes. Efterfølgende er en sammenhæng mellem diabetes og kræft er blevet identificeret i mange populationsbaserede studier. Senere har resultaterne af en række undersøgelser blevet kombineret for meta-analyse, hvilket indikerer at nogle cancere, såsom lever, bugspytkirtel, endometrium, colon /rectum, bryst, og blære udvikle mere almindeligt hos patienter med diabetes, overvejende type 2. Indtil nu har der været sparsomme data evaluere sammenhængen med type 1-diabetes [22]. Med hensyn til diabetes og lungekræft, forholdet mellem disse to sygdomme forbliver usikkert. Flertal af tidligere undersøgelser har rapporteret ingen øget risiko for lungekræft hos diabetespatienter [30].

I vores undersøgelse fandt vi en interessant opdagelse, at patienter med T2DM have en beskyttende effekt fra at få lungekræft end dem uden T2DM blandt patienter med KOL. Mulige forklaringer på dette omfatte livsstilsændringer af patienten (fx mens en diabetiker patient blev diagnosticeret til at have KOL, /hun kan lide han mere stress og være mere motiverede til at foretage nogle ændringer). Rygestop er den vigtigste opførsel modifikation for KOL kontrol. I mellemtiden er det også det vigtigste centrale punkt for at mindske risikoen for at udvikle for lungekræft. For det andet er T2DM selv forbundet med mindre lungekræft incidens. Selv om der var færre beviser og mekanismen var ukendt, vi stadig kunne finde nogle undersøgelser støtter denne hypotese. Ogunleye

et al

. rapporterede lungekræft incidens var 0,8% hos diabetespatienter og 1,0% i ikke-diabetiske patienter med en AHR var 0,77 (95% CI = 0,51-1,01) i en kohorte undersøgelse, som den samlede befolkning var 9577 [31]. Atchison

et al

observeret risikoen forholdet mellem lungekræft i diabetiske mænd end ikke-diabetiske mænd var 0,8, 0,78, og 0,79 i 2-5, 6-10, og . 10 års opfølgning i en samlet 4.501.578 befolkning [32]. En anden stor retrospektiv kohorteundersøgelse, der brugte samme NHI database i Taiwan af Lo

et al.

Afslørede, at AHR for lungekræft hos diabetikere end ikke-diabetikere var 0,85 (95% CI = 0,81-0,89) og 0,92 (95% CI = 0,88 til 0,97) i 3,5 og 3,5 år følge op med en samlet 1.790.868 befolkning [33]. Nogle har opstillet den hypotese, at et højere body mass index (BMI) fundet i patienter med T2DM kan nedsætte risikoen for visse cancere, såsom esophageal og lungekræft. Men de præcise årsager forbliver resultatløse. For det tredje kan medicin for T2DM har en beskyttende rolle for at forhindre lungekræft. Der er tegn på, at et par typer af anti-diabetisk medicin kan reducere risikoen for kræft. Blandt de medikamenter, de fleste forskere var interesserede i den mest almindeligt anvendte anti-diabetisk medicin, metformin. Noto

et al.

Rapporterede en systemisk gennemgang og meta-analyser, at brugen af ​​metformin hos diabetespatienter var forbundet med betydeligt lavere risiko for kræft dødelighed og forekomst [34]. Lai

et al.

Rapporterede anti-diabetisk medicin såsom metformin, thiazolidindioner, og alpha-glucosidaseinhibitorer faldet betydeligt risikoen for lungekræft [35]. Dog er Smiechowski

et al.

Rapporterede metformin brug ikke forbundet med en nedsat risiko for lungekræft i en UK-database [36]. Endelig kan en person, at en reduceret forventet levetid som følge af selve diabetes kan reducere forekomsten af ​​lungekræft, som forekommer hyppigere senere i livet. Men i vores undersøgelse, den gennemsnitlige efter tidspunktet for den diabetiske kohorte (7.01 år) var bare lidt kortere end den ikke-diabetiske kohorte (7,42 år).

De stærke sider ved vores undersøgelse omfattede brugen af populationsbaserede data, der er meget repræsentativ for den almindelige befolkning. Dog bør overvejes visse begrænsninger for vores resultater. For det første er National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD) ikke indeholde detaljerede oplysninger om rygevaner, kost præference, erhvervsmæssig eksponering, narkotika historie og familiens historie, som alle kan være risikofaktorer for lungekræft. For det andet beviser stammer fra en retrospektiv kohorteundersøgelse er generelt lavere i statistisk kvalitet end randomiserede forsøg på grund af potentiel skævhed relateret til justeringer for forstyrrende variabler. Trods vores omhyggelige undersøgelse design og forsøg på at kontrollere for forstyrrende faktorer, kan skævhed som følge af ukendte confoundere har påvirket vores resultater. For det tredje, alle data i NHIRD er anonyme. Således de relevante kliniske variabler, såsom serum laboratoriedata, test af lungefunktionen, billedbehandling resultater og patologi fund var utilgængelig for patienterne i vores studie. Ellers data om KOL, T2DM, og lungekræft diagnoser var ikke desto mindre pålidelige. Sidste, selvom behandling (lægemiddel) effekt kan være kritisk for at vurdere foreningen fra T2DM til lungekræft. Men den NHIRD vi anvendt til denne undersøgelse ikke indeholde Antidiabetikum detaljeret. Det er vanskeligt at udføre analysen. Ikke desto mindre, er det en god idé for yderligere forskning.

Konklusion

Patienter med KOL havde en signifikant højere risiko for at udvikle lungekræft end raske mennesker. Der var imidlertid en beskyttende virkning af T2DM for lungekræft blandt patienter med KOL. Yderligere undersøgelser kan være nødvendige for at bekræfte mekanismen eller opdrage pålidelige årsager.