PLoS ONE: Oxaliplatin kemoterapi er mere fordelagtig i KRAS Mutant end i KRAS Wild-type metastatisk colorectal kræftpatienter

Abstrakt

For at identificere bedre regimer i øjeblikket tilgængelig kemoterapi ville være gavnligt at

KRAS

mutant metastatisk kolorektal cancer (mCRC) patienter, fordi de har færre behandlingsmuligheder end

KRAS

vildtype FRK patienter. Clinicopathologic funktioner og samlet overlevelse (OS) i

KRAS

mutant og vildtype FRK patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede, irinotecan-baseret, bevacizumab-baserede samt Cetuximabs-baserede regimer blev sammenlignet med dem, der havde aldrig-brugt oxaliplatin-baserede, irinotecan-baseret, bevacizumab-baseret, samt cetuximab-baserede regimer hhv. Mellem 2007 og 2012, i alt 394 FRK patienter, hos hvem 169

KRAS

mutant og 225

KRAS

vildtype, blev indrulleret. I

KRAS

mutant patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer (N = 131), OS var signifikant længere end det i

KRAS

mutant patienter, som havde aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer ( N = 38). OS var 28,8 måneder [95% konfidensinterval (CI): 23,2-34,4] i

KRAS

mutant patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer versus 17,8 måneder [95% CI: 6,5-29,1] i

KRAS

mutant patienter, som havde aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer (P = 0,026). Især OS i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer (N = 185) var ikke signifikant længere end i

KRAS

vildtype FRK patienter, der aldrig har haft -brugte oxaliplatin-baserede regimer (N = 40) (P = 0,25). Desuden OS i

KRAS

mutant patienter, der havde anvendt enten irinotecan-baseret, bevacizumab-baserede eller Cetuximabs-baserede regimer var ikke signifikant anderledes end i

KRAS

mutant patienter, som havde ikke desto anvendes enten irinotecan-baseret, bevacizumab-baserede eller Cetuximabs-baserede regimer hhv. I multivariate analyser, patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer fortsat en uafhængig prognostisk faktor for længere operativsystem i

KRAS

mutant FRK patienter. Konklusionen er, oxaliplatin-baserede regimer er mere fordelagtig i

KRAS

mutant end i

KRAS

vildtype FRK patienter

Henvisning:. Lin YL, Liang YH, Tsai JH , Liau JY, Liang JT, Lin BR, et al. (2014) Oxaliplatin kemoterapi er mere fordelagtig i

KRAS

Mutant end i

KRAS

Wild-type metastatisk colorectal kræftpatienter. PLoS ONE 9 (2): e86789. doi: 10,1371 /journal.pone.0086789

Redaktør: Zhuang Zuo, UT MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: August 16, 2013; Accepteret: December 13, 2013; Publiceret: 4 februar 2014

Copyright: © 2014 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra Department of Health, Executive Yuan (DOH102-TD-C-111-001), Taipei, Taiwan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

for at identificere potentielt bedre regimer i øjeblikket tilgængelig systemisk kemoterapi, hvis der fandtes, ville være afgørende for

KRAS

mutant metastatisk kolorektal cancer (mCRC) patienter, fordi de ikke nyder godt af epidermal vækstfaktor receptor ( EGFR) monoklonalt antistof og har færre behandlingsmuligheder end

KRAS

vildtype FRK patienter. Mutation af

KRAS

gen i mCRC er blevet identificeret som en negativ indikator til EGFR monoklonalt antistof [1]. Potentielle randomiserede kliniske forsøg har yderligere demonstreret dette fund [2] – [4]. Hos patienter, der fik første linje kemoterapi plus EGFR monoklonale antistoffer, progressionsfri overlevelse (PFS) hos

KRAS

mutant FRK patienter var kortere end det i

KRAS

patienter vildtype. Den PFS var 7,6 måneder i

KRAS

mutant gruppe og 9,9 måneder i

KRAS

vildtype gruppe i CRYSTAL undersøgelse [2]; 5,5 måneder i

KRAS

mutant gruppe og 7,7 måneder i

KRAS

vildtype gruppe i OPUS undersøgelse [3]; og 7,3 måneder i

KRAS

mutant gruppe og 9,6 måneder i

KRAS

vildtype gruppe i PRIME [4] undersøgelse. Baseret på resultaterne af disse randomiserede kliniske studier,

KRAS

mutante FRK patienter har ikke længere blevet foreslået at anvende EGFR monoklonalt antistof [5]. Derfor, for at identificere potentielt bedre regimer fra tiden tilgængelige systemiske behandlinger eller til undersøgelse nyere midler til behandling af

KRAS

mutante FRK patienter er således berettiget.

Baseret på undergruppe analyser af OPUS og PRIME undersøgelser, vi tidligere gennemført

in vitro

[6] og retrospektiv klinisk [7] proof-of-concept undersøgelser, som påviste, at

KRAS

mutant FRK patienter kan drage større fordel af oxaliplatin-baserede kemoterapi end

KRAS

vildtype FRK patienter. I disse nyligt offentliggjorte undersøgelser, viste vi, at

KRAS

gen mutation i mCRC kan være en indikator for oxaliplatin følsomhed ikke kun i kolon kræftceller, men også i FRK patienter. I

in vitro

[6] Undersøgelsen, vi først vist, at

KRAS

mutant kolon kræftceller er mere følsomme over for oxaliplatin end de samme

KRAS

mutant kolon kræftceller hvor ekspressionen af ​​mutant

KRAS

blev slået ned af små interfererende RNA (siRNA). Mekanismen af ​​følsomheden af ​​oxaliplatin var gennem nedregulering af excision reparation cross-komplementering gruppe 1 (ERCC1) som var en prædiktor for oxaliplatin modstand. Vi fandt også, at resistente prædiktorer for fluoruracil og irinotecan, som var thymidylatsyntase og topoisomerase I, henholdsvis var begge uændrede i vores eksperimentelle system. Derudover er der i vores retrospektiv klinisk undersøgelse [7], vi yderligere afsløret, at

KRAS

mutant FRK patienter kan have signifikant længere førstevalg PFS end

KRAS

vildtype FRK patienter, når begge havde modtaget første-line oxaliplatin kemoterapi. Desuden

KRAS

genmutation var en uafhængig prædiktiv faktor for længere first-line PFS, som blev demonstreret ikke blot i univariate men også i multivariate analyser i vores undersøgelse. Selvom voksende beviser for, at oxaliplatin-baserede regimer kan være et bedre kemoterapeutisk partner i

KRAS

mutant mCRC, at kliniske studier indskrive flere FRK patienter undersøge dette spørgsmål fra forskellige forskning point-of-view fortsat være berettiget.

Vores tidligere arbejde inspireret os til yderligere at undersøge de potentielle fordele af oxaliplatin til

KRAS

mutant FRK patienter. Vi antager, at oxaliplatin fordele

KRAS

mutant FRK patienter mere, end det gør for

KRAS

vildtype FRK patienter. Denne gang, vi nærmede dette spørgsmål gennem en anden gold standard endepunkt, OS. Vi forsøgte at vurdere den potentielle OS forskellen mellem alle

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt og aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer at demonstrere, hvordan afgørende oxaliplatin ville være i

KRAS

mutant FRK patienter. hvad kan hævdes under denne undersøgelse design, vil dog være uundgåelig selektionsbias og dogmet, at flere stoffer altid resultere i længere OS. For at eliminere påvirkninger af selektionsbias, vi samtidigt sammenlignet den potentielle OS forskellen mellem FRK patienter, der havde brugt og aldrig brugte enten oxaliplatin-baserede, irinotecan-baseret, bevacizumab-baserede, eller Cetuximabs-baserede regimer i

KRAS

mutant og vildtype-patienter til at afgrænse, at vores undersøgelsens resultater ikke ville bare blot skyldes selektionsbias eller dogmet, at flere stoffer altid resultere i længere OS. Vi, for det første, udvidet vores undersøgelse kohorte fra 118 FRK patienter, som tidligere til 394 i øjeblikket. Blandt dem, 169 var

KRAS

mutant og 225

KRAS

vildtype. Vores mål studiepopulation var

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt og aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer. Vi, derefter sammenlignet forskellen på median OS mellem

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt og aldrig brugte enten oxaliplatin-baserede, irinotecan-baseret, bavacizumab-baserede, eller Cetuximabs-baserede regimer, hhv. For at undgå den potentielle skævhed, at flere stoffer altid resultere i længere OS, vi sammenlignet også forskellen i median OS mellem

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt og aldrig brugte enten oxaliplatin-baserede, irinotecan-baserede , bavacizumab-baserede eller cetuximab-baserede regimer, hhv. Univariate og multivariate analyser blev udført i

KRAS

mutant og vildtype FRK patienter henholdsvis at undersøge, om det faktum, at patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer var en uafhængig prognostisk faktor, der påvirker resultatet kun i

KRAS

mutant, men ikke i

KRAS

vildtype FRK patienter.

Materialer og metoder

Patient Berettigelse

Mellem 2007 og 2012, patienter, som havde diagnosticeret som jeg etape til IV CRC blev identificeret ved lister opnået fra Medical Information Management Office og Cancerregisteret Office of National Taiwan University Hospital (NTUH). Undersøgelse emner blev yderligere identificeret ved følgende inklusions- og eksklusionskriterier. Patienterne var berettiget til aktuelle undersøgelse, hvis (1) deres sygdomme recidiverende at blive metastatisk efter en indledende diagnose af fase I-III CRC; (2) de oprindeligt blev diagnosticeret som stadie IV sygdomme; (3) de var ældre end 18 år; (4) de havde modtaget i det mindste mere end en måned af kemoterapi med /uden målrettet terapi. Kemoterapi inkluderet enten kombination eller enkelt agent fluoropyrimidiner, irinotecan eller oxaliplatin. Målrettet terapi inkluderet bevacizumab eller cetuximab; (5) de havde tilstrækkelige prøver arkivering tumor for

KRAS

mutation analyse; (6) de havde underskrevet informeret samtykke; (7) de havde komplet medicinsk diagram rekord og regelmæssige CT scanning opfølgningsrapporter. Patienter blev udelukket, hvis de (1) havde resektabel metastatisk sygdom og straks fik fuldstændig resektion af alle tumorer efter diagnosen (R0 resektion); (2) havde flere cancertyper; (3) ikke bruge nogen Fluorpyrimidin inden hele deres behandlingsforløb; (4) havde aktiv ukontrolleret infektion; (5) havde humant immundefekt virus (HIV) infektion; (6) havde dårligt kontrolleret hjertesvigt (New York Heart Association (NYHA) klasse IV). Alle patienter blev behandlet på NTUH, og data til analyse var låst i december 2012. Nærmere oplysninger indsamlet til analyse inkluderet (1) alder ved diagnose, (2) køn, (3) patologi rapporter, (4) dato, at patienterne var diagnosticeret af CRC med eventuelle etaper, (5) dato for sygdommen gentog at blive stadie IV for dem, der oprindeligt diagnosticeret af fase i til III sygdomme (6) placering af primær CRC, (7) steder af metastaser, (8) alle regimer der blev anvendt inden for hele behandlingsforløb med disse patienter, og (9) efter dødsfaldet.

Etik Statement

Denne undersøgelse blev godkendt af institutionelle gennemgang bestyrelse NTUH. Patienterne havde givet deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse, og den etiske komité i NTUH havde godkendt denne tilladelsesproceduren.

Diagnose

Diagnose af CRC blev etableret ved at gennemgå morfologi af kræftceller og immunhistokemi (CK20 eller CDX2) patologiske prøver med to uafhængige patologer. Sygdom omfang blev rutinemæssigt bestemt ved computertomografi (CT) af brystet, maven og bækken samt knoglescanninger hvis knoglemetastaser var mistanke. Positron Emission Tomography (PET) /CT-scanning blev udført for at identificere potentielt hærdelige patienter eller uddybe mistænkte læsioner at bestemme den kliniske stadium.

KRAS

genmutation test blev udført af fagfolk på patologi afdeling i NTUH som metoder beskrevet tidligere [7].

Behandling

For patienter, der mødte alle inklusion og eksklusion kriterier, blev deres behandlinger bestemmes hovedsagelig af passende behandling mål, der blev administreret enten med potentielt helbredende hensigt eller for palliativ formål. Figur 1 sammenfattet al den tværfaglige behandling, patienterne havde fået i aktuelle undersøgelse.

Patienter, hos hvem behandlingen mål var potentiel kurativ med borderline resektable kræftformer blev behandlet med neoadjuverende kemoterapi med eller uden målrettet terapi efterfulgt af kirurgi hvis relevant. I efterfølgende systemisk behandling enten til patienter, hvis tumorer var blevet resekteret eller for dem, hvis tumorer forblev inoperabel, blev de samme regimer fortsatte indtil sygdommen skred eller toksicitet niveauer blev utålelig.

Patienter med vidt-spredt metastatisk sygdom, som var behandlet for palliative formål modtaget systemisk kemoterapi med eller uden målrettet terapi, indtil sygdommen skred frem eller blev egnet til lokal behandling med enten radiofrekvens ablation (RFA), transarterial embolisering (TAE) eller metastasectomy. Alle systemiske behandlinger blev bestemt ved at behandle læger ifølge patienternes performance status, alder og co-morbiditet.

Effekt vurdering

Median OS blev vurderet i

KRAS

mutant og Wild- skriv FRK patienter. For

KRAS

mutant patienter, median OS blev sammenlignet mellem patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer og aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer, mellem patienter, der havde brugt irinotecan-baserede regimer og aldrig anvendte irinotecan-baserede regimer mellem patienter, der havde brugt bevacizumab-baserede regimer og aldrig anvendte bevacizumab-baserede regimer, og endelig mellem patienter, der havde brugt cetuximab-baserede regimer og aldrig anvendte cetuximabs-baserede regimer. For

KRAS

patienter vildtype blev median OS sammenlignet på samme måde. Patienter, som havde fået visse givet-drug-baserede regimer i begge linje behandling inden hele deres stadie IV behandlingsforløb blev defineret som patienter, der havde brugt visse givet-lægemiddelgrupper. Patienter, der aldrig havde modtaget visse givet-drug-baserede regimer i enhver linje behandling inden hele deres stadie IV behandlingsforløb blev defineret som patienter, der havde aldrig brugt visse givet-lægemiddelgrupper. Median OS blev beregnet ud fra den dato diagnosticeret som stadie IV CRC til datoen for død, eller det sidste besøg med censur. Patienter, som ikke var døde på tidspunktet for analysen blev registreret som censureret på det tidspunkt, de blev sidst kendt for at være i live.

Vurdering

Tumor vurderinger blev rutinemæssigt udført af CT-scanning af brystet /abdomen /bækken og ved knogle scanning hvis knoglemetastaser blev mistænkt på tidspunktet for diagnosen (baseline), samt hver 3. måned derefter, hvis sygdomsstatus var under kontrol. Når sygdomsprogression var mistanke, eventuelle diagnostiske værktøjer indiceret til bekræftelse af progression ville blive udført inden for den 3-måneders interval.

KRAS

genmutationsforsøg

Seven

KRAS

mutante undertyper i codon 12 og 13 i

KRAS

exon 2 blev analyseret ved anvendelse af DNA isoleret fra tumorprøver opnået fra CRC patienter som tidligere beskrevet [7].

Statistiske analyse

chi-square test blev anvendt til sammenligning af kategoriske variable. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at estimere median OS mellem

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt og aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer, der havde brugt og aldrig anvendte irinotecan-baserede regimer, der havde brugt og aldrig-brugt bevacizumab-baserede regimer, og der havde brugt og aldrig-brugt Cetuximabs-baserede regimer. Samme beregning blev gentaget igen i

KRAS

patienter vildtype. Den log-rank test blev anvendt til univariate sammenligninger, og Cox ‘proportionale farer model blev brugt til at identificere potentielle prognostiske faktorer for median OS. En

P

værdi 0,05 blev anvendt til at indikere statistisk signifikans; alle tests var tosidet. Disse analyser blev udført ved hjælp af SPSS-version 16,0 til Windows.

Resultater

Patient befolkning og behandlinger, at patienterne havde modtaget

Mellem 2007 og 2012, 716 patienter, som fik en passende behandling var identificeret som fase i til IV CRC. Af disse 394 patienter var berettiget til at analysere aktuelle undersøgelse af inklusions- og eksklusionskriterier. De udvalgte patienter (N = 394) blev yderligere stratificeret i

KRAS

mutant (N = 169) og vildtype (N = 225) grupper. For både

KRAS

mutant og vildtype grupper blev patienterne efterfølgende opdelt i dem, der havde brugt og aldrig-brugt visse givet-lægemiddelgrupper. De visse givne narkotikabekæmpelse inkluderet oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab og cetuximab. Et rutediagram af de patienter, der havde brugt og aldrig anvendte oxaliplatin-baserede gruppe blev vist i figur 2. Tabel 1 opsummeres de grundlæggende karakteristika for patienter, der havde brugt og aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer. Mediane antal linjer af behandlinger, som patienter havde modtaget blev vist i tabel 2. Frekvensen af ​​oxaliplatin-baserede regimer bruges i enten lokalt fremskreden, metastatisk eller begge trin mellem

KRAS

mutant- og vildtype-patienter blev påvist i tabel 3. Vejviser

behandlingsresultater

Den gennemsnitlige OS i

KRAS

mutant FRK patienter (N = 131), som havde brugte oxaliplatin-baserede regimer var signifikant længere end hos patienter (N = 38), der havde aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer. Den mediane OS var 28,8 måneder (95% CI: 23,2-34,4) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer og 17,8 måneder (95% CI: 6,5-29,1) i

KRAS Salg mutant FRK patienter, der havde aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer. (P = 0,026) (figur 3). Men medianen OS i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde anvendt enten irinotecan-baseret, bevacizumab-baserede eller Cetuximabs-baserede regimer var ikke signifikant anderledes end i

KRAS

mutant patienter, som havde aldrig brugt enten irinotecan-baseret, bevacizumab-baserede eller cetuximab-baserede regimer, hhv. Den mediane OS var 28,6 måneder (95% CI: 23,1-34,1) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt irinotecan-baserede regimer (N = 138) og 24,5 måneder (95% CI: 10,0-39,0) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde aldrig anvendte irinotecan-baserede regimer (N = 31) (P = 0,71). Den mediane OS var 22,8 måneder (95% CI: 13,4-32,2) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt bevacizumab-baserede regimer (N = 103) og 28,7 måneder (95% CI: 24,3-33,1) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde aldrig anvendte bevacizumab-baserede regimer (N = 66) (P = 0,34). Endelig medianen OS var 19,0 måneder (95% CI: 12,4-25,6) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt Cetuximabs-baserede regimer (N = 43) og 29,5 måneder (95% CI: 20.5- 38,5) i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde aldrig anvendte Cetuximabs-baserede regimer (N = 126) (P = 0,055).

på den anden side, i gruppen af

KRAS

vildtype FRK patienter (N = 225), den mediane OS hos patienter, som havde brugt oxaliplatin-baserede regimer (N = 185) var ikke signifikant længere end hos patienter, der havde aldrig brugt oxaliplatin -baserede regimer (N = 40). Den mediane OS var 31,1 måneder (95% CI: 25,7-36,5) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer og 21,8 måneder (95% CI: 1,27 til 42,3) i

KRAS Salg vildtype FRK patienter, der havde aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer (P = 0,25) (figur 4). Hertil kommer, at median OS var 34,3 måneder (95% CI: 28,2-40,4) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt irinotecan-baserede regimer (N = 181) og 15,7 måneder (95% CI : 12,8-18,6) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde aldrig anvendte irinotecan-baserede regimer (N = 44) (P 0,01). Den mediane OS var 34,3 måneder (95% CI: 25,3-43,3) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt bevacizumab-baserede regimer (N = 100) og 27.2 måneder (95% CI: 21.0- 33.4) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde aldrig anvendte bevacizumab-baserede regimer (N = 125) (P = 0,21). Endelig medianen OS var 35,5 måneder (95% CI: 28,1-42,9) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt Cetuximabs-baserede regimer (N = 134) og 20,0 måneder (95% CI: 14,8-25,2) i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde aldrig anvendte Cetuximabs-baserede regimer (N = 91) (P . 0,01)

univariate og multivariate analyse

Cox proportional hazard model blev yderligere anvendt til at teste andre potentielle forstyrrende faktorer, der kan påvirke den mediane OS i

KRAS

mutant og vildtype FRK patienter. De faktorer, der indgår var alder (≤65 vs 65), køn (kvindelige vs. mænd),

KRAS

gen mutationsstatus (codon 12 vs codon 13) i

KRAS

mutant gruppe, initial fase af sygdommen (fase i-III vs stadie IV), agenter, at patienter havde brugt indenfor hele deres stadie IV behandlingsforløb (patienter, der havde brugt oxaliplatin vs aldrig brugt oxaliplatin, havde brugt irinotecan vs aldrig brugt irinotecan, havde brugt bevacizumab vs aldrig brugt bevacizumab, og havde brugt cetuximab vs aldrig brugt cetuximab), oxaliplatin /fluorouracil adjuverende kemoterapi i fase III sygdomme (ja vs nej), placering af tumor (distal vs proksimal) og antallet af metastaser (1 vs ≥2). Sammenfattende i

KRAS

mutant FRK patienter, patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer, og kun ét sted metastaser var uafhængige gunstige prognostiske faktorer for længere OS, der påvistes ikke kun i univariate men også i multivariate analyser ( tabel 4). På den anden side, i

KRAS

vildtype patienter, patienter, der havde brugt irinotecan-baseret, og Cetuximabs-baserede regimer var uafhængige gunstige prognostiske faktorer for længere OS (tabel 5).

diskussion

Ifølge den nuværende og vores tidligere offentliggjorte undersøgelser, oxaliplatin-baserede regimer er mere gavnligt i

KRAS

mutant FRK patienter, fordi teoretisk set den tidligere den effektive regimer kan anvendes, kan de større sandsynlighed kræftformer styres.

KRAS

mutant FRK patienter, i øjeblikket, stod overfor forhindringer behandling med færre behandlingsmuligheder end

KRAS

vildtype FRK patienter. Det er rimeligt og overlegen til at bruge en optimal middel først, mens det er i øjeblikket tilgængelig og er blevet godkendt på markeder, snarere end til løbende at udforske nye agenser, for hvilke effekten af ​​nye agenter fortsat usikker. Vores tidligere offentliggjorte resultater og aktuelt rapporterede resultater viste, at oxaliplatin-baserede regimer i øjeblikket tilgængelige behandlinger kan resultere i længere førstevalg PFS i

KRAS

mutant end i

KRAS

vildtype FRK patienter [7]. Hertil kommer, at median OS i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer var signifikant længere end det i

KRAS

mutant FRK patienter, der havde aldrig brugt oxaliplatin-baserede regimer. For at undgå de mulige argumenter, at vores nuværende fund blev førte fra selektionsbias og dogmet, at flere stoffer altid resultere i længere OS, vi også valideret dette spørgsmål til

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt og desto brugte oxaliplatin-baserede regimer som en kontrolgruppe. Især median OS i

KRAS

vildtype FRK patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer var ikke signifikant længere end i

KRAS

patienter vildtype, der havde aldrig anvendte oxaliplatin-baserede regimer. Desuden har vi valideret også hyppigheden af ​​oxaliplatin-baserede regimer, der anvendes i enten adjuvans, metastatisk eller begge indstilling (tabel 3) og målt median tid til tilbagefald fra lokalt fremskreden (stadie II eller III) til metastatisk indstilling (tabel 6) mellem

KRAS

patienter mutant og vildtype for at sikre alle disse parametre mellem disse to grupper beregnet i vores aktuelle undersøgelse var relativt afbalanceret. Desuden median OS i

KRAS

mutant patienter, der havde anvendt enten irinotecan-baseret, bevacizumab-base eller Cetuximabs-baserede regimer var ikke konsekvent og betydeligt længere end det i

KRAS

mutant patienter, som havde aldrig anvendes enten irinotecan-baseret, bevacizumab-base eller Cetuximabs-baserede regimer. Disse resultater yderligere styrket og beskrives potentialet afgørende rolle af oxaliplatin i

KRAS

mutant mCRC.

Resultatet af vores aktuelle undersøgelse lad os gå et skridt fremad mod vores større forskningsprojekt tema, oxaliplatin faktisk er afgørende for

KRAS

mutant FRK patienter selvom prospektivt, randomiseret klinisk studie forbliver berettiget til helt konkludere resultaterne. Men til vores bedste overbevisning, i den kliniske omstændigheder at vurdere, om en bestemt given behandling er bedre end en anden, de objektive undersøgelse-endepunkter er normalt indstillet som first-line PFS eller OS [8] – [10], som var ligesom dem, der er i vore serielle undersøgelser. Vi har tidligere vist, at første linje PFS i

KRAS

mutant FRK patienter var signifikant længere end i

KRAS

vildtype FRK patienter. Denne gang, vi yderligere demonstreret oxaliplatin var faktisk afgørende

KRAS

mutant FRK patienter ved at bevise, at længere OS blev observeret i

KRAS

mutant patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer i forhold til OS i

KRAS

mutant patienter, som havde aldrig brugt oxaliplatin-baserede regimer. Andre potentielle skævhed, der kan forvirre vores undersøgelsens resultater blev også justeret ved multivariat analyse i aktuelle undersøgelse. Især en italiensk gruppe for nylig offentliggjort en undersøgelse [11], der er designet og rapporteres på samme måde som vores tidligere offentliggjort undersøgelse [7]. Deres resultater desuden angivet, at median OS var signifikant længere i

KRAS

mutant FRK patienter end i

KRAS

vildtype patienterne, når de begge modtog oxaliplatin-baserede regimer. Deres rapport genlød vores serielle forskningsresultater.

I præmålrettet terapi æra, Tournigand et. al. [12] udgivet en afgørende artiklen rapportering, first-line kemoterapi med enten irinotecan /5FU /lecovorin (FOLFIRI) eller oxaliplatin /5FU /leucovorin (FOLFOX6) i “ikke-udvalgte” FRK patienter ikke påvirkede OS. Begge regimer kunne således anbefales som førstevalg til behandling for mCRC. I post-målrettet terapi æra, demonstrerede vores nyligt offentliggjorte arbejde, som

KRAS

genmutation er ikke kun en ufølsom biomarkør til EGFR monoklonale antistoffer, men også en følsom indikator for oxaliplatin-baserede regimer personlig kemoterapi af mCRC behandling.

Selvom EGFR monoklonale antistoffer ikke er foreslået at bruge i

KRAS

mutant FRK patienter [5], vores undersøgelse kohorte havde nogle patienter (25%), som havde modtaget Cetuximabs-baserede regimer inden for deres behandling kursus. Årsagerne til dette afveg behandling blev sædvanligvis tilskriver, at de patienter, der havde deres behandling før den konsensus,

blev KRAS

mutant FRK patienter ikke anbefales at bruge EGFR monoklonale antistoffer. Derudover har panitumumab aldrig været tilgængelige i Taiwan, derfor i vores undersøgelse kohorte, havde vi ikke patienter, der havde brugt panitumumab-baserede regimer.

Multivariat analyse i nærværende undersøgelse viste, at der i

KRAS

mutant FRK patienter, bortset fra den variable at patienter, der havde brugt oxaliplatin-baserede regimer som var hvad vi var mest interesseret i, kun ét sted metastaser var de andre uafhængige gunstige prognostiske faktorer for længere OS. Ved mellemtiden for

KRAS

vildtype FRK patienter, variable af patienter, som havde anvendt irinotecan-baseret og Cetuximabs-baserede regimer var uafhængige gunstige prognostiske faktorer for længere OS. Alle disse fund var rimelige og kan gentagne gange bekræfte kvaliteten og nøjagtigheden af ​​dataene.

Der er stadig nogle begrænsninger i denne retrospektive undersøgelse, som omfatter ulige antal patienter (

KRAS

Wild- type og mutant), som havde eller havde ikke brugt oxaliplatin-baserede regimer, og at vi ikke fuldt ud kan ekstrapolere synergieffekten af ​​oxaliplatin i kombination med andre kemoterapeutika og biologiske midler i denne analyse, selv om vi allerede har gjort vores bedste for at overvinde selektionsbias i denne undersøgelse ved at dissekere undergrupperne og udføre multivariat analyse. De begrænsninger og resultater, vi rapporterer i denne undersøgelse er grund til at gennemføre en prospektiv undersøgelse for at validere vores resultater i fremtiden.

Som konklusion, vores data tyder på, at oxaliplatin kemoterapi er mere fordelagtig i

KRAS

mutant FRK patienter end i

KRAS

vildtype FRK patienter.

Tak

forfatterne anerkendte statistisk bistand fra National Translationel Medicin og Clinical Trial Resource center og Institut for Medicinsk Forskning i National Taiwan University Hospital.