PLoS ONE: Selen og Lung Cancer: en systematisk gennemgang og metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Selen er en naturlig sundhed produkt i vid udstrækning anvendes til behandling og forebyggelse af lungekræft, men store chemoprevention forsøg har givet modstridende resultater. Vi foretaget en systematisk gennemgang af selen for lungekræft, og vurderet mulige interaktioner med konventionelle behandlinger.

Metoder og Resultater

To uafhængige korrekturlæsere søgte seks databaser fra starten til marts 2009 for beviser vedrørende den sikkerhed og effekt af selen for lungekræft. Pubmed og EMBASE blev søgt til oktober 2009 for dokumentation om interaktioner med kemo- eller strålebehandling-terapi. I effektanalyse var der ni rapporter om fem RCTs og to biomarkør-baserede undersøgelser, 29 rapporter fra 26 observationsstudier, og 41 prækliniske undersøgelser. Femten humane undersøgelser, ét tilfælde rapport, og 36 prækliniske studier blev inkluderet i interaktioner analyse. Baseret på tilgængelige beviser, synes der at være en anden kemoforebyggende effekt afhængig af baseline selen status, således at selen tilskud kan reducere risikoen for lungekræft i befolkninger med lavere baseline selen status (serum 106 ng /ml), men øger risikoen for lungekræft cancere i dem med højere selen (≥121.6 ng /ml). Pooling af data fra to forsøg gav ingen effekt på odds lungekræft, OR 0,93 (95% konfidensinterval 0,61-1,43); andre kræftformer, der var de primære effektmål i disse forsøg, OR 1,51 (95% CI 0,70-3,24); og alle årsager død, OR 0,93 (95% CI 0,79-1,10). Ved behandling af lungekræft, kan selen reducere cisplatin-induceret nefrotoksicitet og bivirkninger forbundet med strålebehandling.

Konklusioner

Selen kan være effektiv til forebyggelse af kræft lunge blandt personer med lavere selenstatus, men på nuværende tidspunkt ikke bør anvendes som en generel strategi til forebyggelse lungekræft. Selvom lovende, flere beviser på evnen af ​​selen til at reducere cisplatin og strålebehandling toksicitet er påkrævet for at sikre, at terapeutiske virkning opretholdes før eventuelle brede kliniske anbefalinger kan foretages i denne sammenhæng

Henvisning:. Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Cooley K, Seely A, et al. (2011) Selen og Lung Cancer: en systematisk gennemgang og metaanalyse. PLoS ONE 6 (11): e26259. doi: 10,1371 /journal.pone.0026259

Redaktør: Boris Zhivotovsky, Karolinska Institutet, Sverige

Modtaget: Maj 27, 2011; Accepteret: September 23, 2011; Udgivet: November 4, 2011

Copyright: © 2011 Fritz et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette projekt blev understøttet af en vidensyntese tilskud fra den canadiske Institutes of Health Research (CIHR). DAK understøttes af en karriere uddannelse award fra SickKids Foundation. Ingen yderligere finansieringskilder blev åbnet. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er en førende årsag til kræft død på verdensplan. The American Cancer Society forventede 159,390 dødsfald som følge af lungekræft i 2009, tegner sig for omkring 28% af alle kræftdødsfald [1]. Selvom begrænse eksponeringen for cigaretrøg er uden tvivl den vigtigste forebyggelsesstrategi, der er en mangel på beviser på kemoforebyggende strategier for nuværende eller tidligere rygere. Naturligt forekommende antioxidanter, såsom selen kan besidde lovende i denne henseende. Sådanne behandlinger er allerede udbredt i brug: en nylig undersøgelse viste, at over 50% af lungekræft patienter, der får strålebehandling bruges komplementære og alternative lægemidler (CAM), med 12% rapportering brug af selen specifikt [2]

. selen er et essentielt sporstof med potent antioxiderende aktivitet medieret gennem dens evne til at øge aktiviteten af ​​de glutathionperoxidase enzymer (gpX). Selen har længe været betragtet som besidder anticancer effekter baseret på tidlige eksperimenter fra begyndelsen af ​​1900’erne, der viste regression af karcinom og sarkom

in vivo

[3]. Selen vist sig at hæmme DNA-skader

in vitro

, og reducere pulmonal metastaser og stråling-induceret carcinogenese

in vivo

[4], [5], [6], [7]. En meta-analyse af observationelle studier har forbundet selen niveauer med nedsat risiko for lungekræft [8]. I de senere år er selen blevet kontroversielle følgende resultater fra den store selen og E Trial Vitamin Cancer Prevention (SELECT), der for tidligt blev afsluttet efter demonstrere nogen virkning på risikoen prostatacancer [9]. Til dato har der ikke været nogen omfattende syntese af bevis for brug af selen og lungekræft.

Selen findes i mange former. Den bedst undersøgte omfatter selenomethionin (semet), natriumselenit, selen methylselenocysteine ​​(SeMeSC), 1,4, -phenylenebis (methylen) selenocyanate (p-XSC), og methylseleninic syre (MSA). Kosten selen er sammensat af selenomethionin overvejende med mindre mængder af andre organiske selenforbindelser, selvom koncentrationerne varierer meget ifølge jord indhold af selen [10]. Paranødder er kendt for at være en særdeles koncentreret kilde til biotilgængeligt selen: 2 møtrikker leverer en gennemsnitlig 53 mcg selen pr dag øget plasma selen niveauer 64% over 12 uger, svarende til tilskud med 100 mcg selen som selenomethionin, og øget GPX 8,3%, overlegen i forhold til selenomethionin (p = 0,032) [11]. “Selenized” eller selen-beriget gær og selenomethionin er de former, der er blevet brugt hyppigst i humane forsøg, med selenized gær indeholdende 54-62% selenomethionin, 1% selenit, og små mængder af andre selenocompounds [12], [ ,,,0],13], [14].

Selen deltager i menneskelige antioxidant systemer som selenocystein (SeCys) indarbejdet i de forskellige selenoproteiner [15]. Der er mindst 25 selenoproteiner kendt hos mennesker, herunder glutathionperoxidase, thioredoxin reduktase, iodthyronin deiodinase, og selenoproteiner P, W og R [16], [17]. GPX udgør 10-30% af plasma selen og selenoprotein P udgør yderligere 50% [18]. Disse enzymer beskytte celler fra frie radikaler og regulere DNA-transkription og celleproliferation. Glutathion og thioredoxin systemer i særdeleshed har længe været betragtet de store veje hvorigennem selen udøver sin potentielle kemoforebyggende virkning [15], mens nyere undersøgelser har også foreslået vækstinhiberende, proapoptotiske aktivitet for selenometabolites i præmaligne celler [19], Endelig selen er også involveret i skjoldbruskkirtel funktion, T-celle immunitet, og spermatogenesen [18], og er en kompetitiv antagonist af potentielt kræftfremkaldende tungmetaller som arsen og cadmium [20], [21].

for at vurdere den risici og fordele forbundet med selen tilskud til behandling og forebyggelse af lungekræft, vi foretaget en systematisk gennemgang af selen herunder klinisk, observationsstudie, og prækliniske beviser. Også inkluderet er en vurdering for potentielle interaktioner med standard kemoterapi og strålebehandling terapi

Metoder

Vi søgte følgende elektroniske databaser for alle niveauer af beviser vedrørende selen og lungekræft:. Pubmed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, Cochrane, og National Library of Science and Technology. Vi brugte en bredt baseret MeSH og søgeord tilgang, der kombinerer klinisk (lungekræft) og terapeutiske (selen) søgetermer: “(Selen ELLER Seleno *) OG (Lung Neoplasma ELLER lungekræft ELLER Chemoprevention ELLER Chemo *).” To søgninger blev udført af to uafhængige efterforskere (HR og DAK): den første søgning blev gennemført i marts 2009 og omfattede alle de ovennævnte databaser. Fordi den første søgning identificeret relativt få undersøgelser af interesse i databaserne Cinahl, AltHealth Watch, Cochrane og National Library of Science and Technology, den anden søgning udelukkende fokuseret på Pubmed og EMBASE. Den anden søgning opdateret den første søgning i august 2009, og var begrænset til humane forsøg.

Screening af undersøgelser blev oprindeligt udført baseret på titel review. I tilfælde af usikkerhed, abstracts og /eller fulde tekster blev også revideret. Kun engelsksprogede publikationer blev medtaget. Menneskelige forsøg måtte vurdere effekten af ​​selen i en population af overvejende lungekræftpatienter med henblik på behandling, primær eller sekundær forebyggelse, reduktion af bivirkninger og toksicitet i forbindelse med kemoterapi eller strålebehandling terapi, eller vurdering af mulige interaktioner med disse behandlingsformer. Kliniske surrogat studier blev inkluderet, hvis de undersøgte endepunkter direkte relateret til risikoen for lungekræft, patogenese, eller objektive markører vurderer sund kropslig funktion såsom hæmatologisk funktion i patienter med lungecancer. Alle typer af lungekræft (SCLC, NSCLC, mesotheliom) blev inkluderet.

For at blive optaget, observationsstudier skulle have et objektivt mål for selen status, såsom serum, plasma, hår, negle, eller lungevæv selen niveauer, og måtte undersøge risikoen for lungekræft enten fremadrettet eller gennemføres i patienter med lungekræft sammenligne selen status til patienter uden kræft. Grund af den høje muligheden for confounding, blev fundet studier kostindtagelse udelukket. Prækliniske undersøgelser skulle gennemføres i lungekræft modeller og måtte undersøge enten anticancer effekter af selenocompounds eller deres potentiale for interaktion med konventionel kemoterapi eller strålebehandling terapi. Prækliniske undersøgelser blev kategoriseret som “positiv”, “negativ”, “neutral” eller “blandet”. Udtrykket “positiv” betegner undersøgelser, der fundet signifikante anticancer effekter fra mindst én af de testede i modeller for lungekræft, alene eller selenocompounds additivt med andre midler; “Negativ” betegner undersøgelser, der fandt ingen signifikant gavnlig effekt, eller nogen tegn på skader. I mangel af rapporterede niveauer af betydning, blev forfatternes fortolkning bruges til at guide klassificering. Undersøgelser undersøger surrogatmarkører blev inkluderet, hvis surrogat relateret direkte til lungekræft risiko eller patogenese.

Vi afprøvet dataudtræk i to eksemplarer til vurdering inter-forsker pålidelighed. Ved afslutningen af ​​dataudtræk i to eksemplarer til firs procent af undersøgelser menneskelige niveau, var der ingen større uoverensstemmelser, og yderligere gentagelse af dataudtræk viste sig at være overflødig. Både kvalitet og effektdata blev udtrukket. Ekstraktion ark blev udarbejdet på grundlag af de konsoliderede standarder for rapportering Trials (CONSORT) erklæring, Newcastle-Ottawa skala (NOS), og Score for Vurdering af fysiske eksperimenter om homøopati (SAPEH) for humane forsøg, observationsstudier og prækliniske studier, henholdsvis [22], [23], [24], [25]. RCT blev også vurderet for kvalitet ved hjælp af JADAD pointsystemet [26].

En tredje søgning blev gennemført i Pubmed og EMBASE fra starten til slutningen af ​​oktober 2009 til at identificere artikler vedrørende selen og interaktioner med lægemidler, der anvendes i lungekræft behandling og /eller strålebehandling, uanset cancer type. Undersøgelse typer omfattede kliniske forsøg, observationsstudier, case rapporter og prækliniske undersøgelser. Dataene blev ekstraheret ved hjælp fremkommet dataudtræk plader og analyseret for oplysninger vedrørende farmakokinetik og interaktioner.

Statistisk analyser

. For randomiserede kontrollerede forsøg blev resultatet data samlet ved hjælp af tilfældige effekter modeller vægtet med den inverse varians i Omfattende Meta-analyse Version 2, Biostat, Englewood, NJ, USA. Resultaterne præsenteres som odds ratio med 95% konfidensintervaller. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af I

2 statistik.

Resultater

Af 3494 poster screenet, blev 130 poster medtaget for fuld analyse og gennemgang. Halvfjerds-otte fuldtekst artikler og én konference rapport blev udvalgt til at indgå i effektanalysen. Fifty-én artikler blev inkluderet i interaktioner analyse. Figur 1 viser et flowchart for søgningen og studere litteratur udvælgelse

Prækliniske Beviser:. Virkningsmekanisme og former for selen

Fyrre-én studier, der undersøger effekten af ​​selen i prækliniske modeller af lungekræft blev inkluderet til bedre at vurdere virkningsmekanismen hvorigennem selen udøver sin virkning med hensyn til carcinogenese. Af disse 37 viste resultater understøtter en anticancer effekt for selen, to viste blandede resultater tyder både pro- og anti cancer effekt, man viste negative resultater tyder skade fra selen anvendelse og én viste ingen signifikante resultater i begge retninger. Der var 12 forekomster af undersøgelser, der understøtter en anticancer effekt for selen in vivo; ti undersøgelser fundet effekter på cellulær redox status, glutathion peroxidase, og /eller thioredoxin aktivitet; syv undersøgelser understøttede antiproliferative virkninger eller væksthæmning; otte studier understøttes proapoptotiske effekter, seks undersøgelser understøttede cytotoksiske virkninger, fire studier støttet antimetastatiske, anti-invasive virkninger; to undersøgelser viste en evne til at forøge overlevelse; og en undersøgelse støttede et anticancer effekt for selen via forstærkning af immunforsvar. Især én undersøgelse fandt blandede effekter, således at selen har kunnet udøve anticancer effekter in vivo, når dyr blev udsat for tobak nitrosamin NNK, men ikke når de udsættes for cigaretrøg [27]. En undersøgelse viste ingen effekt på tumorvækst, men fandt, at selen nedsat legemsvægt hos behandlede dyr til 85%, som for kontrolgruppen [28], og en undersøgelse viste, at selen både forøget glutathion mens undertrykke den cytotoksiske virkning af docosahexansyre (DHA) [29]. De tre mest almindeligt anvendte former for selen var pXSC, natriumselenit, og selenomethionin /selenized gær. Se tabel S1.

Surrogat Trials

undersøgt klinisk virkningerne af selen tilskud på surrogatmarkører for risici lungekræft i udsatte befolkningsgrupper og i lungekræft patienter har vist stigninger i serum og væv selen niveauer, stigninger i glutathion, og forbedrede immunologiske funktion. Yu fandt, at selen beriget ris kager (300 mcg /d) effektivt øgede serum og hår selen 178% og 194,8% henholdsvis, øget serum glutathionperoxidase (GSH Px) 155,7% og nedsat lipid peroxid niveauer 74,5% i forhold til placebo [30] . Selen behandling også faldet uplanlagt DNA-syntese (UDS) sammenlignet med kontrolgruppen, hvilket indikerer mindre DNA-skader og en højere kapacitet for DNA-reparation [30]. Xu fandt, at selenized gær svarende til 300 mcg /d selen i 14 dage signifikant forøget neutrofil oxidativ metabolisk aktivitet (som mål for anti-tumor effekt) og kemotaxi i lungecancerpatienter forhold til baseline i behandlingsgruppen, men ikke i kontrolgruppen [ ,,,0],31].

observational Evidence

Twenty-ni rapporter fra 26 observationelle studier blev inkluderet, tre prospektive og 23 retrospektive eller tværsnitsundersøgelser. To prospektive og 14 retrospektive eller tværsnitsundersøgelser støtte en omvendt sammenhæng mellem selen status og risiko for lungekræft, mens en fremadrettet og ni retrospektive eller tværsnitsundersøgelser viste ingen signifikant effekt. Disse undersøgelser er anført i tabel S2 og S3.

Fem af de undersøgelser, der er anført ovenfor fandt, at højere selen også kan være forbundet med lungecancer, hvilket antyder en mulig bifasisk effekt for selen eller en U-formet dosis-effekt-kurven , selv om denne dokumentation lidt svagt i øjeblikket. Fire undersøgelser foreslås en ikke-signifikant tendens eller ikke-signifikant øget risiko med stigende væv selen [32], [33], [34], [35], og en undersøgelse viste signifikant øget risiko for lungekræft i både den højeste og de laveste kvartiler plasma selen [16]. Det er vanskeligt at afgøre en klar effekt ud over en vis cutoff point da undersøgelserne brugt forskellige kvartil cut-point, og to undersøgelser har undladt at rapportere cut-point helt. Men i de to af undersøgelserne var der ikke signifikant forhøjet risiko for lungekræft hos patienter med serum selen mellem 54 til 121 ng /mL [34], og ved doser 129,3 ng /mL (12,93 mcg /dl) [ ,,,0],33]. Jablonska rapporterede signifikant øget risiko for lungekræft i både dem 50 ng /mL (OR 1,90, 95% CI 1,30-2,77) samt hos patienter med plasma selen 90 ng /mL (OR 10,32, 95% CI 1,88 -138,2), sammenlignet med dem mellem 50-69 ng /ml [16]. Se tabel S2.

Kontrollerede menneskelige forsøg

Af de fem RCTs inkluderet, tre undersøgte selen for primær forebyggelse af lungekræft, man undersøgte selen for sekundær forebyggelse i resektion patienter tidligt stadium lungekræft, og man undersøgte virkningen af ​​selen sammen med cisplatin til behandling af cancer, herunder lungekræft. Pooling af data fra to studier var ernæringsmæssige forebyggelse af kræft (NPC) og selen og E-vitamin Cancer Prevention (SELECT) forsøg viste, at selen ikke havde nogen samlet effekt på odds lungekræft, odds ratio (OR) 0,93 (95% tillid interval 0,61-1,43); odds for de andre kræftformer, der var de primære effektmål i disse forsøg, OR 1,51 (95% CI 0,70-3,24); og odds alle forårsage død, OR 0,93 (95% CI 0,79-1,10). Borde S2 og S3 giver en beskrivelse af studiedesign og udfald.

Af RCT, den ernæringsmæssige forebyggelse af kræft (NPC) forsøg præsenterer det stærkeste bevis for selen tilskud for at forebygge kræft. NPC undersøgelsen var et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret studie oprindeligt designet til at undersøge effekten af ​​200 mcg selen som selen beriget gær i 4,5 år på ikke-melanom hudkræft tilbagefald i 1312 personer med en historie af ikke-melanom hudkræft [36]. Forsøget mislykkedes at vise nogen væsentlig indvirkning på hudkræft blev imidlertid uventede positive resultater fundet for forekomst af andre kræftformer, herunder lungekræft. Analyse blev udført på flere tidspunkter efter: på 6,4 år, samlet kræftforekomst og dødelighed blev væsentligt reduceret, RR 0,63 (95% CI 0,47-0,85), og RR 0,50 (0,31 til 0,80), hhv. Risiko for lungekræft blev også reduceret betydeligt, RR 0,47 (0,22-0,98). Samlet dødelighed var ikke-signifikant reduceret, RR 0,79 (0,61-1,02) [36], [37]. På 7,4 år, reduktion af den samlede kræfttilfælde og dødelighed fortsat betydelig, mens der var en ikke-signifikant reduktion i risikoen lungekræft. Men når analyseret af tertiles af baseline serum selen, var der en reduktion på 49% risiko i den samlede kræftrisiko i laveste tertil (≤105.2 ng /ml), en ikke-signifikant 30% risikoreduktion i midten tertil, og en ikke -significant 20% øget risiko i den højeste tertil (≥121.6 ng /ml). Fordelen ved selen i laveste tertil kun forblev signifikant på 7,9 år, HR 0,42 (0,18-0,96) [38].

Omvendt SELECT fandt, at selenomethionin alene eller i kombination E-vitamin havde ingen signifikant effekt på risiko for at udvikle lungekræft i en indstilling af primær forebyggelse: selen, HR 1,12 (95% CI 0,73-1,72); selen plus E-vitamin, 1,16 (0,76-1,78) [9]. Denne undersøgelse var en stor, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter undersøgelse foretaget i 35,533 mænd, der undersøgte selen, E-vitamin, begge, eller placebo primært til forebyggelse af prostatakræft, men omfattede satser lungekræft, andre primære kræftformer, diabetes, kardiovaskulære hændelser og død som sekundære udfald. Den Linxian, Kina chemoprevention retssag også fundet ingen effekt fra en lav dosis regime kombinerer beta-caroten, alfa-tocopherol, og selen ved doser 01:59 gange USA anbefalede daglige tilførsel (ADT) for 5,25 år [39]. I resultater præsenteret på American Society of Clinical Oncology i 2010, Karp rapporterede ingen signifikante effekter fra brugen af ​​selen på lungekræft tilbagefald i resektion patienter, med en anden primær tumor på 1,91 /4,11 pr 100-personers år i selen gruppen og 1.36 /3.66 for placebo [40]. Fem år progressionsfri overlevelse var 72% for selen i forhold til 78% for placebo [40].

Endelig en retssag undersøger effekten af ​​selen sammen med cisplatin kemoterapi viste, at selen reducerede toksicitet kemoterapi [41 ]. Selen i form af kappa-selenocarageenan reduceret leukopeni og nefrotoksicitet induceret af cisplatin terapi, og reduceret behovet for blodtransfusioner (0 vs 62 +/- 38 ml, p 0,05 selen vs kontrolgruppe). [41]

Sikkerhed og terapeutiske overvejelser: diabetes

Seneste resultater baseret på store forsøg og observationsstudier tyder på, at selen kan øge risikoen for diabetes. Dette blev rapporteret af både NPC og SELECT forsøg. NPC forsøget fandt en 55% øget risiko for diabetes blandt selen suppleret fag, HR 1,55 (95% CI 1,03-2,33) [42], mens SELECT studiet rapporterede en lille ikke-signifikant øget risiko for diabetes blandt selen gruppe, RR 1,07 (99% CI 0,94-1,22) [9]. Begge undersøgelser brugte selen overvejende i form af selenomethionin, enten alene eller som selenized gær, ved doser væsentligt under den nuværende sikker øvre grænse på 400 mcg /d [43]. I NPC forsøget blev en eksponering-respons gradient fundet tværs tertiles af baseline plasma selen niveau, med risiko højeste i toppen tertil af baseline plasma selen niveau (≥121.6 ng /ml, HR 2,70, 95% CI 1,30-5,61), men ikke-signifikante fund i dem under dette niveau [42]. Karp et al undladt at vise en sammenhæng mellem selen og diabetes [40].

NPC forsøget rapporterede ikke-signifikant øget risiko for melanom, blærekræft, brystkræft, hoved- og halscancer, og lymfom og leukæmi [ ,,,0],44]. Andre undersøgelser har ikke bekræftet denne forening [9], [40].

Side Effects

Tegn og symptomer på selenosis (selen toksicitet) omfatter kløe, negleforandringer, skørt hår og negle, og hvidløg ånde, og er blevet rapporteret ved serum selen 1000 ng /mL svarende til dagligt indtag 910 mcg [36], [45]. Ved de doser, der anvendes terapeutisk i interventionsforsøg, er blevet rapporteret milde bivirkninger generelt begrænset til dermatologiske og gastrointestinale symptomer [36], [46]. SELECT forsøg også rapporteret signifikant større procentdel af alopeci (1,28, 99% CI 1,01-1,62), og mild til moderat dermatitis (RR 1,17, 1,00-1,35) i selen gruppen, men ikke de andre grupper, herunder den, der havde en kombination af selen plus E-vitamin [9].

Interaktioner med kemoterapi og /eller strålebehandling

tabel 1 giver en oversigt over virkningerne af forskellige selen former og kemoterapeutiske lægemiddelkombinationer i specifikke cellelinier

in vitro

[47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]. Virkningerne sammenfattet inkluderer en kombination indeks (CI) mellem de to stoffer, hvis rapporteret, og når der ikke CI blev rapporteret en redegørelse for enten en positiv eller negativ indvirkning på neoplastisk cellevækst fra kombinationen.

der lægges vægt her på farmakokinetiske ændringer og bivirkninger rapporteret i litteraturen af ​​de forskellige selen former og kemoterapi narkotika anvendes til behandling af lungekræft.

In vivo

undersøgelser

tabel S4 opsummerer resultaterne af samtidige kemoterapi og selen tilskud

in vivo

. Den mest overbevisende beviser baseret på fire separate undersøgelser er til beskyttelse mod nefrotoksicitet i cisplatin med selen administreres mindst en time før cisplatin [56], [57], [58], [59]. I to forsøg, selen tilskud tilladt for indgivelse af højere doser af cisplatin, øget overlevelse, og reduceret cisplatin resistens [60], [61]; disse resultater er understøttet af en RCT der fundet reduceret nefrotoksicitet med samtidig brug af selen og cisplatinbehandling [41].

Kliniske undersøgelser

selen farmakokinetik hos mennesker som undersøgt af Fakih et al er sammenfattet i tabel 2 [62], [63]. Tre studier undersøgte selen tilskud samtidig med kemoterapi med varierende resultater herunder: reduceret nefrotoksicitet og leukopeni; forbedret reaktion på kemoterapi, forbedret immunfunktion; og manglende effekt på irinotecan farmakokinetik i en undersøgelse [41], [62], [64]. Tabel S5 giver en oversigt over disse undersøgelser. Ingen af ​​undersøgelserne rapporterede skadelige interaktioner mellem selen og kemoterapi.

radioterapi

Flere undersøgelser har fundet positive resultater med brug af natriumselenit, dosisinterval 200-500 mcg /dag for op til 10 uger, reducere lymfeødem [65], [66], [67], [68], [69]. Patienter undersøgte omfattede både arm Lymphedema indlæg bryst kirurgi og interstitiel endolaryngeal ødem indlæg stråling og kirurgi i hoved og hals tumorer. Strålebehandling viste sig at reducere selen i gynækologisk stråling onkologi imidlertid tilskud af natriumselenit i en dosis på 500 mcg /dag viste sig at afhjælpe denne mangel og forbedre antioxidantstatus [70], [71], [72]. Desuden blev tilskud af natriumselenit sig at reducere strålingsinduceret diarré og forbedre overlevelsen [73]. En lille undersøgelse undersøger natriumselenit ved 5000 mcg /dag fandt selen til at fungere som en radioprotecant for raske celler, og reducere forekomsten af ​​mucositis og xerostomi hos patienter med hoved- og halscancer modtager stråling [74].

Diskussion

resultatet af vores gennemgang tyder på, at selen tilskud kan tilbyde fordele blandt nogle personer i risiko for kræft, men dens association med øget risiko for diabetes garanterer fornuftig anvendelse og yderligere undersøgelser af dette stof. NPC forsøg har vist, at selen tilskud kan reducere risikoen for kræft, herunder lungekræft blandt dem med lavere serum selen ( 106 ng /mL) [38], og en anden undersøgelse i patienter med lungecancer med lavt serum selen (~70.4 ng /ml) fandt gavnlige virkninger for leukopeni, hæmatologisk toksicitet, og nefrotoksicitet forbundet med cisplatinbehandling [41]. Den NPC forsøget rapporterede en sammenhæng mellem med højere selen niveauer ( 121,6 ng /ml) og øget risiko for diabetes [42], men, og dette bekræftes af observationelle resultater [75]. Ved behandling af cancer, kan selen reducere toksiciteter og bivirkninger forbundet med cisplatin og strålebehandling [41].

Flere vigtige spørgsmål omkring selen tilskud og forebyggelse af kræft kræver yderligere belysning. Disse omfatter bestemmelse af dosis og virkning, terapeutiske dosis, optimale selen niveauer, og det bedste mål for selen tilstrækkelighed.

Dosis-Effect Curve

Resultaterne af NPC forsøg og seksten observationsstudie undersøgelser tyder på, at moderate, men ikke meget høje selen niveauer kan reducere risikoen for lungekræft. I NPC forsøget emner i laveste tertil af serum selen ved baseline ( 106 ng /ml) havde signifikant lavere risiko for lungekræft, når det gives selen, HR 0,42 (95% CI 0,18 til 0,96), mens de i den højeste tertil ( 122 ng /ml) havde ikke-signifikant øget risiko, HR 1,25 (95% CI 0,49-3,21) [38]. Desuden var der rapporter om ikke-signifikant øget risiko med højere selen status eller tilskud i NPC forsøg og fire observationsstudier [32], [33], [34], [35], [38], men kun én observationsstudie undersøgelsen viste dette med statistisk signifikans [16]. Det fremgår således, at selen har sine stærkeste kemoforebyggende virkninger i populationer med lavere baseline selen status, og at der over en vis tærskel, kan det være af begrænset fordel: det blev foreslået af en substudie i NPC retssagen: 400mcg ikke var mere effektivt end placebo reducere risikoen for lungekræft, selvom det forhøjede serum selen længere end 200mcg dosis til 250 ng /mL i forhold til 200 ng /mL ved 200mcg dosis [12].

En 2004 meta-analyse af 16 observationelle fandt også, at selen havde en beskyttende virkning primært i befolkningsgrupper, hvor gennemsnitlige selen indtag er lavt. Samlet set relative risiko for lungekræft for højeste versus laveste selen indtag grupper var 0,74 (95% CI 0,62-0,88) (p 0,01), med høj defineret som ≥100 ng /mL serum selen eller ≥55 mcg /d kostindtagelse [ ,,,0],8]. Men denne effekt var signifikant kun i områder, hvor befolkningen serumniveauer var også lav, RR 0,72 (0,56-0,93) (p 0,01), og det forsvandt i områder, hvor befolkningen selen niveauer var højere ( 100 mcg /L eller indtagelse . 55 mcg /d) RR 0,86 (0,65-1,15) [8]

de divergerende virkninger rapporteret mellem NPC og SELECT forsøg kan også forklares på baggrund af baseline selen status. Forfattere af SELECT retssag bemærkede: “NPC Forsøget blev udført hos mænd udvalgt til mangelfulde niveauer af selen, og fandt, at selen var mest forebyggende i mænd med de laveste baseline selen niveauer; SELECT mænd generelt var fyldt i selen ved baseline, med median serum selen niveauer af 135 ng /ml vs 113 ng /ml i NPC “[9]. Det skal bemærkes, at i henhold til den tredje nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Survey (NHANES III), gennemsnitlige plasma selen koncentrationer i USA er 123 +/- 17 ng /mL [76], som lægger en stor del af den amerikanske befolkning i den høje tertil ifølge NPC kategorisering

Effekt på diabetes

NPC forsøget rapporterede en signifikant øget risiko for diabetes er forbundet med selen tilskud, som var mere udtalt blandt dem med serum selen . 121,6 ng /ml [42]. De seneste oplysninger trukket fra store kohorteundersøgelser som den tredje nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Survey (NHANES III) har bekræftet en sådan sammenslutning mellem højere selen status og diabetes, justeret OR 7,64 (95% CI 3,34-17,46) blandt forsøgspersoner i den højeste kvartil af serum selen status (≥147 mikrogram /l) sammenlignet med dem i den laveste kvartil ( 124 mcg /L) [75]

Skøn over optimal indtagelse selen, herunder den anbefalede daglige tilførsel, i øjeblikket sat til. 55 mcg til voksne [17], er baseret på den dosis, fremkalde “mætning eller maksimering af GPX-1-aktivitet” [43], men flere forskere har siden opfordret revurdering af disse anbefalinger. Det er blevet antaget, at selen kan øge GPX (glutathion) aktivitet som en “kompenserende reaktion på oxidativ skade” [43] induceret af selv selen snarere end som en terapeutisk virkning. Med andre ord kan selen i høje doser har pro-oxidant aktivitet.