PLoS ONE: en prospektiv undersøgelse af metaboliske Risikofaktorer og Galdeblære Kræft i det metaboliske syndrom og Kræft (Me-Can) Collaborative Study

Abstrakt

Målsætning

At undersøge sammenhængen mellem metaboliske risiko faktorer (enkeltvis og i kombination) og risiko for galdeblæren kræft (GBC).

Metoder

Det metaboliske syndrom og cancer projekt (Me-Can) indeholder kohorter fra Norge, Østrig og Sverige med data om 578,700 mænd og kvinder. Vi anvendte Cox proportional hazard regressionsmodeller at beregne relative risici for GBC efter body mass index (BMI), blodtryk og plasmaniveauer af glucose, cholesterol og triglycerider som kontinuerlige standardiserede variabler og deres standardiserede sum af metabolisk syndrom (MetS) Z- score. Skønnene risiko blev korrigeret for tilfældige fejl i målingerne.

Resultater

Under en gennemsnitlig opfølgning på 12,0 år (SD = 7,8), 184 primære galdeblære kræft blev diagnosticeret. Relativ risiko for galdeblæren kræft pr tilvækst af z-score korrigeret for alder, rygning status og BMI (bortset fra BMI selv) og stratificeret efter fødselsår, køn og sub-kohorter, var for BMI 1,31 (95% konfidensinterval 1,11, 1,57 ) og blodglucose 1,76 (1,10, 2,85). Yderligere analyse viste, at virkningen af ​​BMI på GBC risiko er større blandt kvinder i den præmenopausale aldersgruppe (1,84 (1,23, 2,78)) sammenlignet med dem i det postmenopausale aldersgruppe (1,29 (0,93, 1,79)). For de andre metaboliske faktorer ikke signifikant sammenhæng blev fundet (midten blodtryk 0,96 (0,71, 1,31), cholesterol 0,84 (0,66, 1,06) og serumtriglycerider 1,16 (0,82, 1,64)). Den relative risiko pr én enhed tilvækst af Mets z-score var 1,37 (1,07, 1,73).

Konklusion

Denne undersøgelse viste, at stigende BMI og forringet glukosemetabolismen udgør en mulig risiko for galdeblæren kræft. Ud over de individuelle faktorer, resultaterne viste også, at det metaboliske syndrom som en enhed udgør en risiko konstellation for forekomst af galdeblæren kræft

Henvisning:. Borena W, Edlinger M, Bjørge T, Häggström C, Lindkvist B, Nagel G, et al. (2014) En fremadrettede undersøgelse af metaboliske Risikofaktorer og galdeblære kræft i det metaboliske syndrom og Kræft (Me-Can) Collaborative Study. PLoS ONE 9 (2): e89368. doi: 10,1371 /journal.pone.0089368

Redaktør: Konradin Metze, University of Campinas, Brasilien

Modtaget: November 22, 2013; Accepteret: 19 januar 2014; Udgivet: 21 februar 2014

Copyright: © 2014 Borena et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Verden Cancer Forskning Fond International 2007/09 og 2010/14 til Pär Stattin og Medical University of Innsbruck (MUI START). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Primært galdeblæren cancer (GBC) er den mest almindelige galdevejene tumor og den sjette mest almindelige kræft som påvirker mavetarmkanalen [1], [2]. Det er en sygdom typisk karakteriseret ved forsinket diagnose og dårligt resultat med en overlevelse på kun ca. 32% [3] fem år. Selv om tilstedeværelsen af ​​galdesten anses for at være en vigtig risikofaktor, kan flere andre uidentificerede faktorer være vigtige i udviklingen af ​​galdeblæren carcinom. Omkring 10 til 25% af patienter med denne sygdom har ikke associeret cholelithiasis og kun en lille del (1 til 3%) af patienterne, der har galdesten faktisk udvikle kræft [4].

Metabolisk syndrom (MetS) er en konstellation af faktorer relateret til insulinresistens, herunder fedme, nedsat glukosetolerance, dyslipidæmi og hypertension med varierende definitioner [5]. Det har konsekvent været forbundet med en øget risiko for hjertekarsygdomme og diabetes type 2 [6], [7], og for nylig med risiko for kræft på nogle steder som colorektale, prostata- og leverkræft [8] – [13]. Der er ikke meget data på sammenhængen mellem Mets og risiko for GBC, til særskilt såvel som for en kombination af METS faktorer [10] – [17]. De fleste af disse undersøgelser er enten baseret på en enkelt specifik metabolisk faktor ligesom fedme eller diabetes [10] – [12], [14], anvender en ugunstig proxy for MetS, eller de er ikke-prospektive i naturen [13] – [17] . Så vidt vi ved er dette den største prospektive undersøgelse, der vurderede MetS og separate metaboliske risikofaktorer som serum lipider og blodtryk i forbindelse med galdeblæren karcinom.

I dette store studie af 578,700 deltagere, vi havde til formål at undersøge sammenhængen mellem metaboliske risikofaktorer, enkeltvis eller i kombination, og risikoen for galdeblæren kræft, idet tilfældige fejl i betragtning.

materialer og metoder

Detaljeret beskrivelse af materialer og metoder af denne undersøgelse er blevet præsenteret tidligere [18], [19].

undersøgelse befolkning og Målinger

undersøgelsen befolkning kommer fra det metaboliske syndrom og Kræft-projektet (Me-Can), som omfatter kohorter med 578,700 deltagere fra Norge, Østrig og Sverige. I disse kohorter, har helbredsundersøgelser data er indsamlet på højde, vægt, blodtryk, blodets indhold af glukose, total kolesterol, triglycerider, og rygning status. Tidsperiode for dataindsamling spændte fra 1972 til 2006. En detaljeret beskrivelse af Me-Can og inklusionskriterier for deltagere i denne undersøgelse er blevet beskrevet tidligere [18].

Opfølgning og endepunkter

Bindinger er blevet udført med dødsårsag og vitale status registre i de respektive lande for at identificere de tilfælde med indfaldende galdeblæren kræft (ICD-7): 155,1). Endpoints for undersøgelsen blev sat på datoen for den første kræftdiagnose, udvandring, død, eller december den 31., 2003 (Østrig), 2005 (Norge) og 2006 (Sverige).

Statistisk analyse

den statistiske analyse af denne undersøgelse svarer til en tidligere offentliggjort undersøgelse fra samme undersøgelsesgruppe [19]. Kort sagt, Cox proportionel risiko regressionsmodeller, med alderen som den tid variable, var monteret til at opnå hazard ratio, betegnet som relative risici (RK), af primær GBC forekomst med 95% konfidensintervaller (95% CI). Vi gjorde vores vigtigste analyser med begge køn kombineret, da der ikke var nogen signifikant interaktion mellem køn og hver af Mets faktorer. Som i de tidligere udgivelser af Me-Can undersøgelser, analyser blev foretaget med eksponering som Quintiles, standardiserede z-score kontinuerlige variabler samt bi-kategoriske værdier ved hjælp af WHO definerede cut-off punkter de afgørende variable.

kvintil Analyse

kvintil cut-off point for variablerne eksponering blev beregnet inden for hver kohorte og køn. For glucose, kolesterol og triglycerider, blev skåret-offs derudover stratificeret ved at faste tid, før blodprøvetagning ( 8 timer, fastende eller ≤8 timer, ikke-fastende). Modellerne blev yderligere stratificeret for syv kohorter, køn og fødselsår (fem kategorier: ≤1929, 1930-1939, 1940-1949, 1950-1959, og ≥1960), og justeret for alder, rygning status (tre kategorier: aldrig, tidligere og nuværende rygere), og hvor der for BMI er hensigtsmæssigt. Den laveste kvintil blev anvendt som reference. Mean niveauer inden for kvintiler af variabler eksponering blev brugt til at teste for lineær trend.

Standardiseret z-score Analyse

Ud over kvintil analyse, vi udførte også statistiske test med eksponeringerne på en kontinuerlig skala. Standardiserede scoringer lad hver determinant, der skal undersøges i samme målestok gør muligt en ensartet sammenligning. Vi forvandlede de eksisterende værdier til standardiserede variabler (z-scores), med nul som gennemsnit og en som standardafvigelse (z = (x – μ) /σ). Som i kvintil analyse, transformationen stratificeret ved kohorte, køn, og fastende tid. Skæve variabler (glucose og triglycerider) var logaritmisk transformeret før standardisering. Metabolisk syndrom (MetS) score blev beregnet ved de individuelle z-scores og yderligere standardisering af den resulterende sum. Justeringerne og lagdelinger i z-score-analyse er de samme som i kvintil analyse.

Analyse af WHO standarder

Vi også estimerede risici i to kategorier efter cut-offs defineret af WHO som følger: overvægtige (BMI 25- 30 kg /m

2), overvægt (BMI ≥30 kg /m

2), hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og /eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg), nedsat glukosetolerance (fastende glukose 6,0-6,9 mmol /l), diabetes (fastende glukose ≥7.0 mmol /l), hypertriglyceridæmi (faste triglycerider ≥1.7 mmol /l), og hyperkolesterolæmi (faste totalkolesterol ≥6.2 mmol /l). For blodsukker og lipider kun de personer, som havde fastet 8 timer før blodprøve blev inkluderet [20] – [22]. Den samme indstilling og lagdeling Ordningen blev anvendt som i modellerne med kvintil og kontinuerlig eksponering variabler.

Tilfældige fejl

Alle risikoestimater blev justeret for tilfældige fejl i eksponeringsmålinger, baseret på data om gentagen målinger fra 133,820 deltagere med i alt 406,364 observationer. Disse data blev anvendt til at estimere regression fortyndingsforhold (RDR) eller regression kalibrering (RC) baseret på lineære blandede effektmodeller [23] – [25]. RRs afledt kvintil og standardiserede z-score analyser blev derefter korrigeret ved at dividere regression koefficient i Cox modellen ved den estimerede regression fortyndingsforhold (RDR) eksponering. RRs fra z-scores analyser, der korrigeret for alle individuelle metaboliske faktorer i én model blev korrigeret ved regression kalibrering.

Yderligere analytiske overvejelser

Da reproduktive faktorer er vigtig risikofaktor for galdeblæren sygdomme hos kvinder [3], [4], gjorde vi yderligere risikovurdering separat for kvinder 50 år (n = 214.572) og ≥ 50 år (n = 72,748) ved hjælp af denne alder-cut-off som en proxy for pre – og postmenopausal status, henholdsvis

Vores vigtigste analyser udelukkede det første år efter baseline målinger for at tage højde for mulig omvendt kausalitet mellem eksponering og begivenhed.. Vi konsoliderede problemet ved at udføre yderligere lag-time analyser, som udelukkede de første 3 år af follow-up.

Statistiske analyser blev udført i Stata (version 10.0, StataCorp LP, College Station, Texas) og R (version 2.7.2, der anvendes til tilfældige fejlkorrektion).

Etik

undersøgelsen blev godkendt af The Research Review Board of Umeå, Sverige, regionalkontoret for medicin og sundhed Etik, Sydøst Norge og Ethikkommission i Land Vorarlberg, Østrig. Deltagere fra Sverige og Østrig forudsat skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse. I Norge blev deltagerne inviteret til at komme til sundhedssektoren syn og et spørgeskema blev sendt sammen med invitationen. En fremmøde til sundhedsundersøgelsen hvor deltagerne leverede deres udfyldt spørgeskemaet, er blevet accepteret af Datatilsynet som et informeret samtykke, men ikke en skriftlig tilladelse. Skriftligt samtykke blev opnået fra 1994.

Resultater

Mean alder ved baseline var 43,9 år (SD = 11,1) hos mænd og 44,1 år (SD = 12,3) hos kvinder (tabel 1). Mænd blev fulgt i gennemsnit for 12,8 år (SD = 8,6) og kvinder i 11,3 år (SD = 6,8). Forekomsten af ​​overvægt eller fedme (BMI 25 kg /m

2 eller højere) var 55% hos mænd og 41% hos kvinder. Blandt deltagere med en opfølgende tid længere end et år 91 mænd og 93 kvinder blev diagnosticeret med primær GBC. Mean aldre på tidspunktet for kræft diagnose var 62,9 år (SD = 8,7) i mænd og 65,5 år (SD = 10,9) hos kvinder.

I kvintil analyse, BMI og blodsukker var signifikant associeret med stigninger i risiko for GBC (tabel 2). Den relative risiko for den højeste versus laveste kvintil i modeller, korrigeret for alder, rygning status og BMI (bortset fra BMI selv), stratificeret efter årgange, køn og kohorter, og korrigeret for RDR, var 1,94 (95% CI 1,08, 3,51 ) for BMI og 5,38 (1,11, 26,5) for blodsukkeret.

i multivariable justerede analyser af z-scores blev signifikante sammenhænge fundet for en enhed z-score tilvækst af BMI (1,31 (1,11, 1,57)) og blodglucose (1,76 (1,10, 2,85)). Den relative risiko pr tilvækst af Mets z-score var 1,37 (1,07, 1,73). I en yderligere analyse, hvor alle de metaboliske risikofaktorer blev kalibreret og justeret for hinanden, det signifikant association varede kun for BMI. Der blev ikke observeret signifikant sammenhæng med GBC for blodtryk, kolesterol og triglycerider (tabel 3).

Der var ingen statistisk signifikante interaktioner ved test effektmodifikation af metaboliske faktorer på GBC risiko. Bemærkelsesværdige var dog varierende sammenslutninger af BMI med GBC efter alder. Den relative risiko pr tilvækst af BMI var 1,84 (1,23, 2,78) i præmenopausale (n = 32) og 1,29 (0,93, 1,79) (n = 61) hos postmenopausale (≥ 50 år) kvinder.

i analyser af eksponeringerne i dikotomiseret kategorier ifølge WHO klassifikation af risikofaktorer (tabel 4), blev der stigninger i risiko fundet for personer med overvægt (BMI over versus under 25 kg /m

2) og personer med nedsat glukose metabolisme (fastende blodglucose ovenfor versus under 6,0 mmol /l) med en relativ risiko på 1,52 (1,12, 2,10) og 1,62 (1,00, 2,62), hhv. Disse analyser blev begrænset til 278,300 personer med 8 timer fastende tid

Supplerende tabeller S1-S4 viser sub-analyser af risici for mænd og kvinder hver for sig.. Sex-specifikke risiko estimater lignede de kombinerede analyser med nogle undtagelser. Især størrelsen af ​​den observerede sammenhæng mellem BMI og GBC var stærkere og statistisk signifikant hos kvinder.

Diskussion

I dette store kohorteundersøgelse bestående af 578,700 mænd og kvinder, en sammensat metabolisk syndrom score baseret på BMI, blodtryk, og cirkulerende koncentrationer af glucose, total kolesterol og triglycerider, var signifikant forbundet med GBC risiko. Yderligere analyse af enkelte risikofaktorer, metaboliske afslørede, at BMI og glukose væsentligt var forbundet med øget risiko for GBC.

Styrker og begrænsninger

De vigtigste styrker af vores undersøgelse er det store antal deltagere og dens prospektive design. Vi brugte data fra populationsbaserede undersøgelser i tre lande, med næsten fuldstændig dækning af data for målte faktorer eksponering. Det store antal gentagne målinger inden undersøgelsespopulationen tilladt os at korrigere for tilfældige fejl i de enkelte metS faktorer. Vi brugte også af høj kvalitet nationale registre i Østrig, Norge og Sverige for de opfølgende vedrørende kræftdiagnoser [26] – [28]

En vigtig begrænsning af undersøgelsen er manglen på data om galdesten status. – en veletableret risikofaktor for GBC [3], [4], [29]. Galdesten status er også stærkt forbundet med tilstedeværelsen af ​​metaboliske risikofaktorer som fedme, diabetes og dyslipidæmi [17], [30]. Med denne konstellation kan vi ikke udelukke mulig mekanistisk rolle galdesten i sammenhængen mellem metaboliske risikofaktorer og GBC som er elegant præsenteret i tidligere prospektive studier på fedme og diabetes [31], [32] samt case-control studier [15 ] – [16]. Men det er også klart, at en betydelig andel af personer med GBC viser ingen tegn på cholelithiasis [3], [4], som betyder tilstedeværelsen af ​​andre faktorer, der kan spille vigtig rolle galdeblæren carcinogenese.

En anden begrænsning af undersøgelsen er mærkbart lille antal hændelser, trods det store antal deltagere, kan have bidraget til de store konfidensintervaller ses især i kvintil analyser. Manglende information om den reproduktive historie [3] blandt kvinder kan også være en begrænsning. Men vi gjorde en yderligere risikovurdering for kvinder 50 og ≥ 50 år, da en proxy for præ- og postmenopausale aldersgrupper, hhv. Vores undersøgelse er også begrænset af mangel på data om socioøkonomisk status samt nogle andre adfærdsmæssige aspekter som alkoholforbrug og fysisk aktivitet. Desuden mangler vi data om behandling historie unormale metaboliske faktorer som hypertension og dyslipidæmi, som kan, til en vis grad har forbandede vores risiko estimat. For den seneste definition af Mets [5] vi mangler data om specifikke faktorer som taljemål og high density lipoprotein kolesterol, som vi havde til at erstatte med BMI og total kolesterol hhv. Derfor har vi præsenteret vores resultater baseret på en metabolisk syndrom score som vi bruges som en proxy for syndromet [33].

Sammenligninger med Litteratur

Den observerede signifikant sammenhæng mellem metabolisk syndrom og GBC i denne undersøgelse med stort antal deltagere og tilstrækkeligt lange opfølgningsperiode styrker rapporter fra en tidligere case-kontrol undersøgelse baseret på over 600 galdevejene kræftformer som også findes betydelige rolle Mets om GBC [17]. Imidlertid kan sådanne undersøgelser være begrænset af timingen af ​​eksponering og udfald ikke at kunne udelukke omvendt kausalitet. Dette kan sandsynligvis være tilfældet med den manglende sammenhæng mellem taljemål og risiko for GBC. Sådanne mangler er bedre behandles prospektive undersøgelser af lange opfølgningsperiode. Selvom der findes flere prospektive undersøgelser på individuelle metaboliske faktorer [31], [32], litteratur om sammenhængen mellem MetS som en enhed og GBC er knappe [13]. I et tidligere prospektivt studie [13] MetS blev defineret som samtidig udsættelse for antihypertensive, hypoglykæmiske og hypolypemic behandlinger, som er en temmelig grov tilnærmelse af MetS. I forhold til vores gjorde denne tidligere undersøgelse ikke finde statistisk signifikant sammenhæng mellem MetS og GBC, som er en temmelig tvivlsom konklusion i lyset af indlysende signifikant sammenhæng med de fleste af de enkelte komponenter.

Selv om flere uafhængige mekanismer er afbildet at understøtte sammenhængen mellem fedme og kræft, de mekanismer, der knytter fedme med risiko galdeblæren kræft er uklare [34] – [36]. Mange undersøgelser har identificeret overvægt som en risiko at blive mere udtalt hos kvinder, og foreslog en mulig rolle af kønshormoner (hovedsagelig østrogen) i patogenesen af ​​GBC [8], [13], [29], [36] – [41 ]. Der er endda tegn på, at der findes sex hormon-receptorer på tumorvævet [42]. Vores resultater, at stigende BMI udgør større risiko primært i yngre kvinder i præmenopausale aldersgruppe, kan være positive over denne mekanisme. Denne konklusion understøttes af en anden kohorte studie i Norge [13].

I tumorer, der er afhængige af østrogen for deres vækst, ligesom bryst og livmoderkræft, er fedme vist sig at være af større risiko hos postmenopausale kvinder [43] – [46]. I vores undersøgelse, men risikoen for GBC var højere for yngre kvinder under en alder af 50. Denne observation kan skyldes tilfældigheder, da vi ikke fandt en signifikant interaktion mellem alder og BMI. Men hvis det bekræftes i yderligere undersøgelser, kan de klinisk-patologiske mekanismer være helt anderledes for GBC.

Blod glucose niveauer viste sig at være forbundet med forekomsten af ​​kræft generelt og i flere specifikke steder som kolon, bugspytkirtel, lever, og endometrium i tidligere undersøgelser [11], [28], [47] – [48]. Undersøgelser rapportering specifikt en sammenhæng mellem GBC og blodsukkeret er næsten ikke-eksisterende [28]. Sammenhængen mellem glucose og kræftrisiko i vores undersøgelse forblev efter justering for store formodede confoundere som BMI, rygning og alder, hvilket indikerer en mulig årsagssammenhæng. Imidlertid er biologiske mekanismer i foreningen mellem blodglucose og kræft dårligt forstået. Et stort case-kontrol undersøgelse af forbundet med højt blodtryk, ingen af ​​disse undersøgelser identificerede blodtryk som risiko for GBC.

En case-kontrol undersøgelse af serum lipider og galdevejene kræftformer, herunder galdeblæren kræft viste, at i forhold til kontroller, tilfælde havde betydeligt højere gennemsnitlige niveauer af serum triglycerid (STG) [15]. Men vores undersøgelse, baseret på prospektive dataanalyser samt andre lignende kohortestudier bekræftede ikke dette fund [48], [52]. I undersøgelsen af ​​Andreotti et al serum måling fandt sted kort tid efter kræftdiagnose. I denne konstellation kan man ikke udelukke en mulig omvendt årsagssammenhæng som følge af sygdom effekt [53].

Som konklusion viste vores undersøgelse, at stigende BMI og blodsukkeret er mulige risikofaktorer for GBC. Fedme blev set at udgøre en større risiko blandt kvinder i den præmenopausale alder. Ud over de individuelle faktorer, resultaterne af vores undersøgelse viser, at det metaboliske syndrom som en enhed udgør en risiko konstellation for forekomst af galdeblæren kræft. I betragtning af stigningen i tidsmæssig tendens i BMI og blodsukkerniveauer [48], [54], ville vi forvente, at forekomsten ofShebl et al viste, at selv om diabetes kan være en risikofaktor for galdestensdannelse, kan sammenhængen mellem diabetes og GBC være forklares kun delvist af den positive sammenhæng mellem diabetes og galdesten [14].

omvendt sammenhæng vi observeret mellem total kolesterol og GBC hos kvinder kan være i høj grad skyldes prækliniske virkninger af kræft på total serum kolesterol [49] . En lag-tid sub-analyse eksklusive 3 års opfølgning efter baseline måling, gjorde foreningen ikke-signifikant, selvom retningen af ​​foreningen varede. Dette blev også vist i en anden nylig offentliggjort Me-kan studere på total serumcholesterol og cancer [50].

Undersøgelser af sammenhængen mellem blodtrykket og GBC forekomst er knappe [48], [51]. Selv om det blev vist, at flere kræft sites kan være væsentligt GBC kunne også stige.

Støtte Information

File S1.

Tabel S1. Risikoen for primær galdeblæren cancer (n = 91) i forhold til kvintiler af metaboliske faktorer hos mænd (n = 288.070). Tabel S2. Risikoen for primær galdeblæren cancer (n = 91) i forhold til kvintiler af metaboliske faktorer hos kvinder (n = 287.320). Tabel S3. Risiko for primær galdeblæren kræft (n = 184) efter enhed tilvækst af z-scoringer af de metaboliske faktorer og METS score i mænd (n = 288,070) og kvinder (n = 287.320). Tabel S4. Risiko for primær galdeblæren kræft (n = 184) af WHO kategorier af metaboliske faktorer hos mænd (n = 288.070) og hos kvinder (n = 287.320)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0089368.s001

( DOC)

tak

Forfattere tak: i Norge, screening team på tidligere National Health screening service Norge, nu det norske institut for folkesundhed, tjenesteydelser af CONOR, de bidragydende forskning centre leverer data til CONOR og alle undersøgelsens deltagere i VHM PP, Elmar Stimpfl, database manager, Karin Parschalk på kræft registreringsdatabasen, og Elmar Bechter og Hans-Peter Bischof, lægerne på Health Department of Vorarlberg delstatsregeringen; i VIP, Åsa Ågren, database manager på Medical Biobank, Umeå Universitet, Sverige; og i MPP, Anders Dahlin, database manager.