PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​TLR2 og TLR4 Polymorphisms med risiko for kræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrunde

Aktiveringen af ​​Toll-lignende receptorer (TLRs) kan være en vigtig begivenhed i immun unddragelse af tumorcelle. For nylig har talrige undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem

TLR2

-196 til -174 del og to SNPs af

TLR4

(rs4986790 og rs4986791) og modtagelighed for forskellige typer af kræft; Men resultaterne er modstridende. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere sammenhængen mellem

TLR2

og

TLR4

polymorfier og kræft risiko i en meta-analyse med støtteberettigede offentliggjorte undersøgelser.

Metode /Princip Fund

et datasæt består af 14627 tilfælde og 17438 kontroller fra 34 publikationer indgik i en meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem overordnede kræftrisiko eller kræft-specifik risiko og tre SNPs af

TLRs

(

TLR2

-196 til -174 del,

TLR4

rs4986790 og rs4986791). Resultaterne viste, at alle disse tre polymorfier var signifikant associeret med den øgede kræftrisiko (dominerende model: OR = 1,64, 95% CI: 1,04-2,60 for

TLR2

-196 til -174 del, OR = 1,19 , 95% CI: 1,01-1,41 for

TLR4

rs4986790 og OR = 1,47, 95% CI: 1,120 til 1,80 for

TLR4

rs4986791, henholdsvis). I stratificeret analyse fandt vi effekten af ​​

TLR2

-196 til -174 del på kræftrisiko forblev signifikant i undergruppen af ​​kaukasiere og syd asiater, men ikke i østasiater. Men sammenhængen mellem rs4986791 og kræftrisiko var signifikant i både syd asiater og østasiater, men ikke i kaukasiere. Desuden sammenhængen mellem rs4986790 og kræftrisiko var statistisk signifikant i fordøjelsessystemet kræftformer (dominerende model: OR = 1,76, 95% CI: 1,13-2,73) og kvindelige-specifikke kræftformer (dominerende model: OR = 1,50, 95% CI: 1.16- 1,94). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng med risiko for fordøjelsessystemet kræftformer observeret for

TLR2

-196 til -174 del og

TLR4

rs4986791.

Konklusioner /Betydning

Denne meta-analyse præsenteret yderligere beviser for sammenhængen mellem

TLR2

og

TLR4

polymorfier og kræftrisiko. Længere veldesignede undersøgelser med store stikprøvestørrelser er forpligtet til at bekræfte denne konklusion

Henvisning:. Zhu L, Yuan H, Jiang T, Wang R, Ma H, Zhang S (2013) Sammenslutningen af ​​

TLR2

TLR4

Polymorphisms med risiko for kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (12): e82858. doi: 10,1371 /journal.pone.0082858

Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for Miljø og Sundhed, Huazhong Universitet for Videnskab og Teknologi, Kina

Modtaget: September 6, 2013; Accepteret: 29 oktober 2013; Udgivet: December 20, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af National Natural Science Foundation of China (81270044 og 81302361), prioritet Academic Program Udvikling af Jiangsu højere uddannelsesinstitutioner (PapD), Jiangsu Natural Science Foundation (BK2011764) og Jiangsu-provinsen Klinisk Videnskab og Teknologi projekter (BL2012008). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Toll-lignende receptorer (TLRs) er en familie af membranspændende medfødte immunsystem receptorer, som genkender ligander afledt fra bakterier, svampe, vira, og parasit [1]. TLRs spiller en central rolle i realiseringen af ​​medfødte og adaptive immunrespons, være involveret i reguleringen af ​​inflammatoriske reaktioner og aktivering af adaptive immunrespons til eliminering af smitsomme patogener og kræft vragrester [2], [3]. Udover kørsel inflammatoriske reaktioner, TLRs også regulere celleproliferation og overlevelse ved at udvide nyttige immunceller og integrere inflammatoriske responser og væv reparationsprocesser [4]. Endvidere er funktionelle TLR’er udtrykkes ikke blot i immunceller, men også i cancerceller, hvilket således implicerer en rolle TLR’er i tumorbiologi [5], [6]. Stigende organer beviser har antydet, at TLRs kan fungere som et tveægget sværd i kræftceller, fordi ukontrolleret TLR signalering giver en mikromiljø, der er nødvendig for tumorceller til at formere sig og unddrage sig immunrespons [4], [7]. Desuden aktivering af TLR’er ikke kun fører til opreguleringen af ​​cellulære forsvarsmekanismer, men også resulterer i opregulering af DNA reparation gener og øget funktionel DNA-reparation [8], [9].

TLR familien omfatter 2 undergrupper, ekstracellulære og intracellulære, afhængigt af deres cellulære lokalisering. TLR1, 2, 5, 6 og 10 er ekstracellulære TLR’er, som hovedsageligt lokaliseret på celleoverfladen. Omvendt TLR3, 7, 8 og 9 (intracellulær TLRs) er lokaliseret i intracellulære organeller. Den subcellulære lokalisering af

TLR4

er unik, fordi den er lokaliseret til både plasmamembranen og endosomale vesikler [10].

TLR2

TLR4

er store TLRs og har været aktivt undersøgt i inflammation og cancer. Der er beviser for, at

TLRs

, især

TLR2

TLR4

, direkte regulere store proinflammatoriske og vært forsvar funktioner humane neutrofiler [11]. Derudover

TLR2

genkender mikrobielle patogen-associeret molekylære mønstre, såsom cellevæg peptidoglycan og lipoteichoinsyre [12]. Positiv

TLR2

udtryk i tumor mikromiljø tyder på, at immun overvågning aktiveres mod de ændrede epitelceller, mens

kan TLR2

udtryk ved maligne keratinocytter være tegn på resistens over for apoptose som en prosurvival mekanisme [13 ].

TLR4

ligering på tumorceller kan øge udskillelsen af ​​immunosuppressive cytokiner og inducere resistens mod TNF-relateret apoptoseinducerende ligand (TRAIL) -induceret apoptose [14], [15]. Undersøgelser har vist, at lipopolysaccharid (LPS) ligering til

TLR4

fremmer tumorcelleadhæsion og invasion i en murin model ved at virke NF-kappa B [16], og undertrykkelse af

TLR4

øger tumor progression og metastase i en musemodel for brystkræft [17].

Genetiske studier har identificeret en polymorfi af

TLR2 Hoteller, som forårsager en 22-bp nukleotid sletning (-196 til -174 del) i promoter regionen, som kan have indflydelse på promotoraktiviteten af ​​

TLR2

og føre til nedsat transskription af

TLR2

gen. Derudover to SNPs i

TLR4

er også blevet identificeret; den ene er en A → G substitution i 896 basepar (bp), hvilket resulterer i en asparaginsyre til glycin udskiftning ved codon 299 (D299G, rs4986790) og den anden er en C → T substitution ved 1196 bp, som resulterer i en threonin til isoleucin udveksling i codon 399 (T399I, rs4986791). Det er blevet vist, at disse to polymorfier (rs4986790 og rs4986791) påvirker det ekstracellulære domæne af receptoren og kan forekomme forringet ligandgenkendelse [18]. De sammenslutninger af disse tre polymorfier med kræftrisiko er ofte blevet studeret, herunder blærekræft [19], [20], brystkræft [21], [22], mavekræft [23] – [31], prostatacancer [32] – [37], hepatocellulær cancer [38], [39], galdeblæren kræft [40], livmoderhalskræft [41], nasopharyngeal kræft [42], leukæmi [43], melanom [44], endometriecancer [45], lymfom [46] – [50], kræft i spiserøret [31] og kolorektal cancer [51], [52]. Men resultaterne forblev inkonsekvent i stedet afgørende.

I betragtning af den relativt lille stikprøve i hvert enkelt undersøgelse kan have lav effekt til at opdage effekten af ​​polymorfier om kræftrisiko og den underliggende heterogenitet blandt forskellige undersøgelser behøver udforskes har vi gennemført en meta-analyse af alle støtteberettigede publiceret case-kontrol undersøgelser for at etablere et relativt omfattende billede af forholdet mellem disse genetiske varianter (-196 til -174 del i

TLR2

, rs4986790 og rs4986791 i

TLR4

) og kræftrisiko.

Materialer og metoder

Udvælgelseskriterier og Identifikation af støtteberettigede studier

Kandidat studier blev identificeret gennem computerstøttet litteratur søgning i PubMed for relevante artikler på engelsk og kinesisk (sidste søgning var i januar 2013). blev brugt med følgende nøgleord til denne søgning: “

TLR2

eller Toll like receptor 2″ eller “

TLR4

eller Toll lignende receptor 4″ og “kræft” og “polymorfi”. Vi inkluderede også yderligere undersøgelser af en hands-on søgning af referencer af originale studier. Abstracts, sag kun artikler, ledere, oversigtsartikler og gentagne litteratur blev udelukket. Inklusionskriterierne af undersøgelser i den aktuelle metaanalyse blev defineret som følger: (1) originale papirer, der indeholder uafhængige data; (2) case-control design på sammenslutningen af ​​

TLR2

(-196 til -174 del) eller

TLR4

(rs4986790 og rs4986791) polymorfier og kræftrisiko; (3) at give tilstrækkelige oplysninger til at beregne odds ratio (OR) eller

P

-værdi; (4) skrevet på engelsk eller kinesisk.

Dataudtræk

To efterforskere (Zhu LB og Jiang T) uafhængigt udtrukne data og nåede til enighed om alle punkter. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger, der hentes: første forfatteren, udgivelsesdatoen, land, etnicitet, samlede antal sager og kontroller, at antallet af sager og kontroller grupperet efter forskellige genotyper og Hardy-Weinberg ligevægt test i kontrolpersoner

.

Statistisk Analyse

De rå odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS)

TLR2

(-196 til -174 del) og

TLR4

(rs4986790 og rs4986791) polymorfier og kræftrisiko blev estimeret for hver undersøgelse. Desuden har vi udførte også lagdeling analyser af kræft typer og racer. Fordøjelsessystemet inkluderet gastrisk, esophageal, kolorektal, galdeblæren og hepatocellulær cancer; blod system omfattede leukæmi og lymfom; kvindelige-specifikke inkluderet endometrie, bryst og livmoderhalskræft; han-specifikke inkluderede prostatacancer. Hvis en kræftform indeholdt mindre end tre individuelle undersøgelser, blev de samlet i den “anden” gruppe. Alle forsøgspersoner blev kategoriseret som kaukasisk, østasiatiske (Kina og Japan), sydasiatisk (Indien) og blandet. De samlede yderste periferi blev udført ved allel sammenligninger og genetiske modeller sammenligninger. Den HWE blev vurderet via χ

2 test. En Chi-square baserede Q test og

jeg

2

-statistic test blev udført for at vurdere den potentielle heterogenitet blandt undersøgelser [53]. Hvis resultatet af heterogenitet test var

s Restaurant 0,05, yderste periferi blev samlet i overensstemmelse med den faste effekt model [54]. Ellers blev random-effekt anvendte model [55]. Betydningen af ​​de poolede yderste periferi blev bestemt ved Z-test. Følsomhedsanalysen blev udført for at teste stabiliteten af ​​de sammenfattede effekt ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne den yderste periferi og 95% CI. For yderligere at udforske de potentielle kilder til heterogenitet blandt undersøgelser blev meta regression udført med nogle studier karakteristika, herunder etnicitet, genotypebestemmelsesmetoder, tumortyper, stikprøvestørrelse (≥500 eller 500), mindre allel frekvens (MAF) i kontrolgruppen, og kilde til kontroller (population-baserede eller hospital-baseret). Derudover blev omvendt tragt plots og Begg s tragt plot anvendes til at evaluere publikationsbias [56]. De statistiske analyser blev udført ved STATA 12,0 software. Alle

P

værdier var tosidet.

Resultater

Karakteristik af Studies

115 artikler blev oprindeligt identificeret. Blandt dem, havde 70 papirer ikke opfylder vores kriterier og blev udelukket. Efter at have læst den fulde tekst af de resterende 45 papirer, fandt vi 10 papirer ikke havde nok genotypedata og en papir var en revision. Derfor blev i alt 34 publikationer, herunder 51 studier forblev (figur 1). Alle undersøgelser var af case-kontrol design, herunder fjorten former for kræft. Blandt dem, 10 case-kontrol undersøgelser fokuseret på

TLR2

-196 til -174 del (2521 tilfælde og 3247 kontroller), 27 på

TLR4

rs4986790 (9743 tilfælde og 10839 kontroller), og 14 om

TLR4

rs4986791 (2363 tilfælde og 3352 kontroller). Desuden tre publikationer fokuserer på alle tre SNP’er, ti publikationer fokuseret på to SNP’er, og enogtyve publikationer fokuseret på kun én SNP af alle. De detaljerede kendetegn ved disse undersøgelser, herunder første forfatter, udgivelsesår, land, etnicitet, kræft type, antal sager og kontroller, mindre allel frekvens (MAF) og HWE for alle undersøgelser blev opsummeret i tabel 1. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollen af ​​undersøgelserne var alle enige med HWE bortset fire undersøgelser [20], [35], [40], [42].

Meta-analyse Resultater

De vigtigste resultater af denne meta-analyse blev anført i tabel 2 og figur S1. For

TLR2

polymorfi (-196 til -174 del), meta-analyse viste en signifikant øget risiko for alle kræftformer (allel sammenligning: OR = 1,62, 95% CI: 1,09-2,43,

P

0,001 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,64, 95% CI: 1,04-2,60,

P

0,001 for heterogenitet test recessiv model: OR = 2,28, 95% CI: 1,23-4,20,

P

0,001 for heterogenitet test). Tilsvarende begge

TLR4

rs4986790 (allel sammenligning: OR = 1,17, 95% CI: 1,00-1,37,

P

0,001 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,19, 95 % CI: 1,01-1,41,

P

0,001 for heterogenitet test) og rs4986791 (allel sammenligning: OR = 1,47, 95% CI: 1,21-1,78,

P

= 0,070 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,47, 95% CI: 1,20-1,80,

P

= 0,078 for heterogenitet test) også signifikant forøget den samlede kræftrisiko

Vi yderligere udført. lagdeling analyse af etnicitet og kræftformer. Resultaterne viste, at variant genotyper af

TLR2

-196 til -174 del tendens til at være forbundet med den samlede kræftrisiko hos kaukasiere (allel sammenligning: OR = 3,29, 95% CI: 1,14-9,51,

P

0,001 for heterogenitet test dominerende model: OR = 3,56, 95% CI: 1,10-11,51,

P

0,001 for heterogenitet test) og syd asiater (allel sammenligning: OR = 1,32, 95% CI: 1,11-1,58,

P

= 0,785 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,37, 95% CI: 1,11-1,68,

P

= 0,870 for heterogenitet test), men ikke i østasiater (tabel 2). Men sammenhængen mellem rs4986791 og kræftrisiko var signifikant i begge syd asiater (allel sammenligning: OR = 1,58, 95% CI: 1,16-2,16,

P

= 0,718 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,55 , 95% CI: 1,11-2,17,

P

= 0,846 for heterogenitet test) og østasiater (allel sammenligning: OR = 1,72, 95% CI: 1,14-2,62,

P

= 0,198 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,77, 95% CI: 1,12-2,77,

P

= 0,192 for heterogenitet test), men ikke hos kaukasiere (tabel 2). Når stratificeret efter cancertyper, signifikant øget risiko for

TLR4

rs4986790 blev fundet i fordøjelsessystemet kræftformer (allel sammenligning: OR = 1,79, 95% CI: 1,14-2,81,

P

= 0,001 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,76, 95% CI: 1,13-2,73,

P

= 0,003 for heterogenitet test) og kvindelige-specifikke kræftformer (allel sammenligning: OR = 1,44, 95% CI: 1,14-1,83 ,

P

= 0,641 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,50, 95% CI: 1,16-1,94,

P

= 0,537 for heterogenitet test), men ikke i kræft i blodet eller mandlig -specifikke cancere (tabel 3). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng med risiko for fordøjelsesforstyrrelser kræftformer observeret for

TLR2

-196 til -174 del og

TLR4

rs4986791 (tabel 3). Vi har også undersøgt yderligere sammenhængen mellem tre SNPs og gastrisk kræft eller prostatakræft (involveret i mere end tre undersøgelser) og fandt, at begge

TLR4

rs4986790 (allel sammenligning: OR = 2,18, 95% CI: 1,67-2,84 ,

P

= 0,068 for heterogenitet test dominerende model: OR = 2,20, 95% CI: 1,67-2,89,

P

= 0,104 for heterogenitet test) og rs4986791 (allel sammenligning: OR = 1,90, 95% CI: 1,20-3,12,

P

= 0,193 for heterogenitet test dominerende model: OR = 1,98, 95% CI: 1,22-3,21,

P

= 0,104 for heterogenitet test ) var forbundet med en signifikant øget risiko for mavekræft, men ikke

TLR2

-196 til -174 del (tabel 4). Desuden har vi ikke observere signifikant sammenhæng mellem rs4986790 og prostatakræft risiko.

Test af heterogenitet

En meta-regression blev udført for at undersøge mulig kilde til heterogenitet for -196 til -174 del og rs4986790 fordi begge

P

værdier for heterogenitet test var mindre end 0,05 i sammenligningerne. Vi identificerede at MAFs af -196 til -174 del og rs4986790 var væsentlige kilder til heterogenitet (

P

= 0,008 for -196 til -174 del,

P

= 0,039 for rs4986790 henholdsvis) . Vi fandt også, at etnicitet var en væsentlig kilde til heterogenitet for -196 til -174 (

P

= 0,036). Imidlertid kunne genotypebestemmelsesmetoder, tumortyper, stikprøvestørrelse, og kilden til kontrollen ikke væsentligt påvirke den oprindelige heterogenitet.

Følsomhed Analyser og publikationsbias

leave-one-out følsomhedsanalyse viste, at ingen enkelt undersøgelse ændret poolede yderste periferi kvalitativt (data ikke vist). Desuden er vi også gennemført en følsomhedsanalyse på

TLR2

TLR4

polymorfi og risiko for kræft ved at udelukke alle fire undersøgelser afgang fra HWE blandt kontroller [20], [35], [40 ], [42] og deres udelukkelse ikke væsentligt påvirke resultaterne af metaanalysen (dominerende model: OR = 1.68, 95% CI: 1,00-2,81 for -196 til -174del, dominerende model: OR = 1,20, 95% CI: 1,00-1,44 for rs4986790; dominerende model:. OR = 1,49, 95% CI: 1,21-1,83 for rs4986791)

de omvendte tragt plots (Figur 2) og Begg s test blev udført for at vurdere publikationsbias , og resultaterne viste ingen indlysende tegn på asymmetri for

TLR2

TLR4

polymorfier (

P

= 0,152 for -196 til -174 del;

P

= 0,505 for rs4986790;.

P

= 0,324 for rs4986791 henholdsvis)

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. se, standardiseret effekt.

Diskussion

I denne metaanalyse af 34 selvstændige udgivelser, fandt vi, at tre genetiske varianter af

TLRs Hotel (

TLR2

-196 til -174 del,

TLR4

rs4986790 og rs4986791) var signifikant associeret med en øget risiko for overordnede kræftformer. Desuden viste lagdeling analyse, at risikoen effekten af ​​polymorfier var mere fremtrædende i individer med nogle særlige racer eller kræftformer. Alle disse resultater antydede, at polymorfier af

TLR2

TLR4

kan bidrage til risikoen for kræft hos mennesker.

-196 til -174 del polymorfi i

TLR2

lokaliseret på kromosom 4 forårsager en 22-bp nukleotid deletion og det er for nylig blevet foreslået at afspejle forskellen trans-aktivering af

TLR2

promotorkonstruktioner og ekspressionsniveauer af

TLR2

[38]. viste imidlertid befolkningsundersøgelser, at

TLR2

-196 til -174 del polymorfi kunne spille modstridende roller for risikoen for forskellige typer af kræft. For eksempel blev det rapporteret, at

TLR2

-196 til -174 del polymorfi var forbundet med risiko for flere kræftformer, såsom livmoderhalskræft, mavekræft, brystkræft og hepatocellulær cancer [21], [23] , [24], [38], [41], men ikke forbundet med andre cancerformer, herunder blære-, prostata- og galdeblæren kræft [19], [32], [40]. Og selv den samme form for cancer, var resultaterne inkonsekvent [23], [25]. For omfattende undersøge effekten af ​​denne polymorfi på risikoen for overordnede kræftformer, vi gennemførte denne meta-analyse og fandt, at

TLR2

-196 til -174 del polymorfi signifikant øget risiko for kræft, støtte den hypotese, at denne SNP spiller en rolle i ændret udtryk for

TLR2

og kræft udvikling.

TLR4

gen er kortlagt på kromosom 9 og består af tre exoner. I exon 3, to ikke-synonyme SNP’er (+ 896A /G rs4986790 og + 1196C /T rs4986791) inducerer substitutionen af ​​aminosyrer Asp299Gly og Thr399Ile hhv. Erstatningen af ​​Asp299Gly forstyrrer den normale struktur af den ekstracellulære region af

TLR4

, der kan forekomme forringet ligand anerkendelse eller protein interaktion og nedsat reaktionsevne til lipopolysaccharid [57]. Følgelig kan en sådan ændring påvirker transporten af ​​

TLR4

til cellemembranen og føre til en overdreven inflammatorisk respons med svær vævsdestruktion. Resultaterne af tidligere undersøgelser vedrørende sammenhængen mellem disse to SNPs og kræftrisiko var inkonsekvent. Disse poolet analyse fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem de to SNPs og risiko for prostatakræft [58] eller mavekræft [59]. Men en nylig metaanalyse af 22 publikationer om seks udvalgte SNP’er (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911 og rs2149356) i

TLR4

og kræftrisiko rapporterede, at

TLR4

rs4986790 og rs4986791 var signifikant associeret med øget risiko for total cancer og blev observeret signifikant forhøjet risiko for mavecancer for rs4986790 i en lagdeling undersøgelse [60]. Vores meta-analyse, herunder flere undersøgelser (27 studier for rs4986790 og 14 undersøgelser for rs4986791) og flere cancertyper forudsat yderligere beviser for, at disse to SNPs kan spille en rolle i udviklingen af ​​kræft. I lagdeling analyse af cancertyper, fandt vi, at effekten af ​​rs4986790 på kræftrisikoen var mere tydelig i kvindelige-specifikke kræft og fordøjelsesforstyrrelser kræftformer, især for mavekræft. Tilsvarende risikoen virkning rs4986791 var også fremtrædende i gastrisk cancer. Undersøgelser har vist, at H. pylori aktiverer

TLR4

ekspression i gastriske epitelceller og TLR4 kan tjene som en receptor for H.pylori binding [61], [62]. Således potentielt funktionelle polymorfier af

TLR4

kan påvirke funktionen af ​​

TLR4

og bidrage til H. pylori-associeret carcinogenese. . En vigtig årsag til de forskellige resultater ved tidligere udførte undersøgelser kan være utilstrækkelig undersøgelse magt til at opdage beskedne effekter af polymorfier

På sigt af stratificerede analyser af racer, vores resultater viste, at

TLR2

– 196 til -174 del havde en signifikant sammenhæng med kræftrisiko i kaukasiere og syd asiater, men ikke i østasiater. Men sammenhængen mellem

TLR4

rs4986791 og kræftrisiko var signifikant i både syd asiater og østasiater, men ikke i kaukasiere. Disse forskelle kan induceres ved forskellige genetiske baggrunde og miljømæssige påvirkninger, som angivet ved forskellen i mindre allel frekvens i kontroller blandt de to populationer (tabel 1). For eksempel MAF af

TLR2

-196 til -174 del i kaukasiske kontroller varierede fra 0,05 til 0,15, men at der i asiater var fra 0,12 til 0,38. Allel frekvens kan afspejle den naturlige udvælgelse tryk eller en balance af andre relaterede funktionelle genetiske varianter og /eller miljømæssige eksponeringer. Vi søgte også nogle offentlige databaser, såsom Hapmap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/), og fandt at rs4986790 var i høj bindingsuligevægt (LD) med rs4986791 i kaukasiere (r

2 = 1), men ikke fandtes data i asiater grund af lav allel frekvens for disse to SNP’er. I vores analyse, sammenslutninger af rs4986790 og rs4986791 med kræftrisiko var konsekvente i kaukasiere, men inkonsekvent asiater. Disse resultater indikerer endvidere, at virkningen af ​​genetiske varianter på risikoen kræft kan være forskellig mellem flere etniske grupper. Nogle begrænsninger og potentiel skævhed bør behandles. For det første kan undergrupperne har en relativt lavere effekt baseret på et lille antal undersøgelser. For det andet bør gennemføres en mere præcis analyse, hvis individuelle data var til rådighed, der giver mulighed for justering af nogle co-varianter, såsom alder, køn og andre miljømæssige faktorer. Men disse oplysninger ikke var tilgængelig fra de fleste undersøgelser. For det tredje blev de kontroller i de inkluderede studier rekrutteret fra forskellige måder og ikke ensartet defineret, som har måske fremkaldt nogle bias for metaanalysen. Sidst, genet-genet interaktion er vigtigt for udviklingen af ​​komplekse sygdomme, herunder cancer, fordi enkelt genetisk variation kun kan have en beskeden effekt [63], [64]. Men de oprindelige genotype data for hver publikation var utilgængelig, og vi kunne ikke udføre gen-gen-interaktionsanalyse i denne undersøgelse.

Som konklusion denne meta-analyse forudsat statistisk bevis for, at

TLR2

og

TLR4

polymorfier var forbundet med kræftrisiko, især for mavekræft. Der er behov Men på grund af de begrænsninger af oprindelige undersøgelser indgår i metaanalyser, veldesignede, prospektive studier med større prøver for at bekræfte disse resultater.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0082858.s001

(DOC)

figur S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0082858.s002

(DOC)