PLoS ONE: Evaluering af Association of HNF1B varianter med Diverse Kræft: Collaborative analyse af data fra 19 Genom-Wide Association Studies

Abstrakt

Baggrund

Genom-dækkende forening undersøgelser har fundet type 2-diabetes-associeret varianter i

HNF1B

gen at udstille gensidige foreninger med risiko prostatakræft. Vi havde til formål at identificere, om disse varianter kan have en effekt på kræftrisikoen generelt versus en specifik virkning på kun prostatakræft.

Metode /vigtigste resultater

I et samarbejde analyse, vi samlet data fra GWAS af kræft fænotyper for hyppigst rapporterede varianter af

HNF1B

, rs4430796 og rs7501939, som er i koblingsuligevægt (r

2 = 0,76, HapMap CEU). Samlet set analysen omfattede 16 datasæt på rs4430796 med 19,640 kræfttilfælde og 21,929 kontrol; og 21 datasæt på rs7501939 med 26,923 tilfælde og 49,085 kontroller. andre end prostatacancer maligniteter omfattede colorektal, bryst-, lunge- og pancreascancer, og melanom. Meta-analyse viste stor mellem-datasæt heterogenitet, der blev drevet af forskellige effekter i prostatakræft og andre kræftformer. De pr-T2D-risiko-allel odds ratio (95% konfidensintervaller) for rs4430796 var 0,79 (0,76, 0,83)] pr G allelen for prostatakræft (p 10

-15 for begge); og 1,03 (0,99, 1,07) for alle andre kræftformer. Tilsvarende for rs7501939 de per-T2D-risiko-allel odds ratio (95% konfidensinterval) var 0,80 (0,77, 0,83) per T allelen for prostatakræft (p 10

-15 for begge); og 1,00 (0,97, 1,04) for alle andre kræftformer. Ingen andre end prostatakræft malignitet havde en nominelt statistisk signifikant sammenhæng.

Konklusioner /Betydning

De undersøgte

HNF1B

varianter har en meget specifik effekt på risiko prostatakræft uden tilsyneladende association med nogen af ​​de andre undersøgte typer kræft

Henvisning:. Elliott KS, Zeggini E, McCarthy MI, Gudmundsson J, Sulem P, Stacey SN, et al. (2010) Evaluering af Foreningen af ​​

HNF1B

varianter med forskellige kræftformer: Collaborative analyse af data fra 19 Genome-Wide Association Studies. PLoS ONE 5 (5): e10858. doi: 10,1371 /journal.pone.0010858

Redaktør: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: April 8, 2010; Accepteret: April 28, 2010; Udgivet: 28. maj 2010

Copyright: © 2010 Elliott et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. JPAI er støttet af midler til Tufts Klinisk og Translational Science Institute og center for Genetisk Epidemiologi og modellering er støttet af tilskud UL1 RR025752 fra National Institutes of Health. KSE støttes af Wellcome Trust (WT075491 /Z /04). EZ støttes af Wellcome Trust (WT088885 /Z /09 /Z). NH og SM blev finansieret af den australske National Health og Medical Research Council (NHMRC) og National Institutes of Health (tilskud R01-CA88363). HG er støttet af svenske Cancer Society (Cancerfonden), svensk Forskningsråd, og Linneus tilskud “Predication og forebyggelse af brystkræft og prostatakræft”. RE og KM er understøttet af Cancer Research UK Grant C5047 /A8385; C5047 /A7357, Institut for Cancer Research og The Everyman kampagnen og Prostata Cancer Research Foundation. Forfatterne anerkender støtte fra NIHR til Biomedical Research Centre ved Institute of Cancer Research og The Royal Marsden NHS Foundation Trust. DEN, JLD og FCH vil gerne anerkender støtten fra National Cancer Research Institute (NCRI) dannet af Department of Health, Medical Research Council og Cancer Research UK. Den Prostata Test for Cancer og behandling (Beskyt) Undersøgelsen er finansieret af det britiske National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme (projekter 96/20/06, 96/20/99). Den NCRI forudsat finansiering via prompt (Prostata mekanismer Progression og behandling), og denne støtte er taknemmeligt anerkendt. The Cambridge prostata biorepository modtog også støtte fra NIHR Omfattende Biomedical Research Centre Grant. Denne støtte er taknemmeligt anerkendt. De synspunkter og holdninger deri er forfatternes og deles ikke nødvendigvis af de finansieringsorganer. deCODE anerkender gavebistand fra 6. rammeprogram for EU: kontrakt 018.827 (Polygene). Den australske melanom Family Study (AMF’er) blev støttet af tilskud fra NHMRC, Cancer Råd i Queensland, NSW og Victoria, og ved National Institutes of Health tilskud RO1-CA83115 til GenoMEL konsortiet. Den Framingham Heart Study (FHS) Den Framingham Heart Study for National Heart Lung and Blood Institute of National Institutes of Health og Boston University School of Medicine, blev støttet af National Heart, Lung og Blood Institute Framingham Heart Study kontrakt nr N01- HC-25195 og sin kontrakt med Affymetrix, Inc. for genotypebestemmelse tjenester (kontrakt nr N02-HL-6-4278). Analyser afspejler intellektuelle input og ressourceudvikling fra Framingham Heart Study efterforskere deltager i SNP Health Association Resource (SHARE) projekt. En del af denne forskning blev udført ved hjælp af Linux Cluster for Genetic Analysis (Linga-II) finansieret af Robert Dawson Evans Endowment for Department of Medicine ved Boston University School of Medicine og Boston Medical Center.

Konkurrerende interesser :. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

En lang række epidemiologiske undersøgelser har antydet korrelationer mellem type 2-diabetes (T2D) og forskellige kræftformer [1], [2] , [3]. De fleste tyder en omvendt korrelation mellem T2D og prostatakræft [4], [5], [6] selv om ikke alle undersøgelser er enige om dette [7]. Flere undersøgelser tyder også positive korrelationer mellem andre kræftformer og T2D [1], [2], [3]. Det er uklart, om disse sammenhænge, ​​hvis det er sandt, repræsenterer tilfældige relationer, og om de også kan afspejle nogle fælles genetisk baggrund. For nylig, med fremkomsten af ​​genom-dækkende forbindelsesundersøgelser (GWAS), et stort antal genetiske varianter er blevet identificeret som bibringer modtagelighed for T2D eller specifikke typer cancer [8]. En interessant observation er, at specifikke varianter i

HNF1B

gen (tidligere

TCF2

) har vist sig at være forbundet både med risiko for prostatakræft [9], [10], [ ,,,0],11] og risikoen for T2D [9], [12] med virkningerne er i den modsatte retning for disse to fænotyper.

HNF1B

var tidligere kendt for at være muteret i individer med løbetid -onset diabetes af den unge type 5 (MODY 5) [13], men en biologisk forklaring på virkningen af ​​den identificerede fælles variation på T2D og prostatakræft risiko er fortsat undvigende. De identificerede genetiske virkninger er små i størrelse, selv for prostatakræft og T2D, der repræsenterer odds-ratios [periferi] pr allel i området fra 1,2 [9], [11] og 0,9 [9], [12], henholdsvis. Derfor vil små effekter for andre typer kræft ikke være let påviselig, medmindre meget store undersøgelser blev udført eller data blev kombineret fra flere undersøgelser.

Et endeligt svar på, om

HNF1B

varianter modulerer også risiko for andre maligniteter, eller show specificitet for prostatakræft, kræver store stikprøvestørrelser. Her præsenterer vi resultaterne af en stor kollaborativ meta-analyse af

HNF1B

, rs4430796 og rs7501939, som har de mest konsekvente foreninger med både prostatakræft og T2D. Relevante data blev indsamlet på de to varianter fra GWAS om kræft fænotyper i den hvide befolkning for at undersøge, om de har en effekt på kræftrisiko i almindelighed, på nogle bestemte kræftformer, eller kun på prostatakræft.

Resultater

Database over bidraget med oplysninger

Alle oprindeligt kontaktede efterforskerne af kræftrelaterede GWA undersøgelser enige om at deltage i denne collaborative analyse, med undtagelse af efterforskerne på 3 GWA undersøgelser [14], [15 ], [16] (1 om brystkræft, en om kolorektal cancer og 1 på neuroblastom), en af ​​som havde ingen data om de ønskede varianter, som de havde brugt en Affymetrix platform [15]. Efterforskere som indvilligede i at deltage i den kollaborative analyse bidrog data på 13 datasæt for rs4430796 og 19 datasæt for rs7501939 [11], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]. For 5 datasæt, var kun tilgængelig for sidstnævnte polymorfi enten fordi polymorfi ikke var tilgængelige på platformen anvendes, eller SNP mislykkedes kontrol kvalitetskriterier data.

De bidrager teams og datasæt er vist i tabel 1 med data om antallet af sager og kontroller for hver polymorfi og for hver type kræft. Datasæt fra Framingham kohorten indeholdt imputerede data for begge polymorfier da en Affymetrix platform var blevet brugt, rs4430796 data fra MD Anderson Cancer Center blev tilregnet da denne SNP ikke var blevet direkte genotype, og melanom data fra AMF’er og Q-MEGA indeholdt tællinger fra pooling eksperimenter, ellers alle andre datasæt haft direkte genotypning på individuelle deltagere. Detaljerede demografiske og andre egenskaber ved studiepopulationer kan findes i de respektive primære publikationer disse GWA undersøgelser [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [ ,,,0],22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [34].

Samlet set kollaborative analyse indeholdt oplysninger om rs4430796 for 19,640 kræfttilfælde og 21,929 kontrol; for prostatakræft var der 11.145 tilfælde og 9.650 kontroller, mens alle andre kræftformer var der 8,495 tilfælde og 12,279 kontroller. De indsamlede data om rs7501939 inkluderet 26,923 tilfælde og 49,085 kontrol; for prostatakræft var der 12,898 tilfælde og 40,371 kontroller, mens de andre kræftformer var der 14,025 tilfælde og 43,893 kontroller. andre end prostatakræft maligniteter i disse datasæt inkluderet colorectal, bryst-, lunge- og pancreascancer, og melanom (tabel 1). deCODE bidrog data på 4 forskellige kræftformer og havde en fælles befolkning kontrolgruppe for alle 4 af dem. Den Framingham Heart Study (FHS) bidrog data om 4 forskellige kræftformer og havde en fælles befolkning kontrolgruppe (fag ≥65 år på den sidste kontaktperson, der ikke nukleare medlem af kræfttilfælde familie) for alle 4 studier med undtagelse af prostata og brystkræft, som brugte mandlige og kvindelige styrer kun hhv. De fælles kontrolgrupper for deCODE og FHS kun tælles én gang i den totale størrelser over.

meta-analyse af alle datasæt (tabel 2, figur 1) viste en per T2D risiko allel association med både rs4430796 ( G allelen OR 0,91 [95% CI: 0,88, 0,94] p = 3 × 10

-10) og rs7501939 (T allel OR 0,91 [95% CI: 0,88, 0,94] p = 5v10

-10) i henhold til faste effekter beregninger, mens ved tilfældige effekter beregninger var der nominel signifikans (OR 0,94 [95% CI: 0,88, 1,00], p = 0,033 for rs4430796 og 0,93 [95% CI: 0,86, 1,01], p = 0,07 for rs7501939) . Årsagen til denne mangfoldighed er, at der var meget stor mellem-studie heterogenitet i effekt-størrelser (I

2 på 82% [95% CI: 73-89%] og 80% [95% CI: 70-86% ], henholdsvis for de to polymorfier, Q-test p-værdi 0,001 for begge polymorfier), og det gør de faste effekter beregningerne mindre pålidelige. Resultaterne var kvalitativt ens, når vi øget variansen i deCODE, FHS, og IARC skønner at redegøre for den overlappende kontrolgruppe (ikke vist).

Panel A viser resultater for rs4430796 og panel B viser resultater for rs7501939. Hver undersøgelse fremgår af dens odds ratio og 95% konfidensintervaller). Prostatakræft undersøgelser vises på de øverste og andre kræft studier følger i alfabetisk rækkefølge. For forkortelserne af navnene på de undersøgelser, se tabel 1. Resuméet diamant i bunden svarer til den faste resumé effekter. Vægt angiver den relative andel af det samlede bevismateriale findes i hver undersøgelse (vægten er omvendt proportional med variansen).

heterogenitet var i høj grad drevet af mangfoldigheden i effektstørrelser mellem prostata kræft og alle andre kræftformer. En metaanalyse begrænset til prostata cancer datasæt gav konsistente foreninger med både rs4430796 (OR pr kopi af T2D risiko allel (A) 0,79 [95% CI: 0,76, 0,83], p 10

-15 af faste effekter og 0,79 [95% CI: 0,74, 0,84] p = 10

-13 af tilfældige effekter), og rs7501939 (OR pr kopi af T2D risiko allel (T) 0,80 [95% CI: 0,77, 0,83] p 10

-15 af faste effekter og 0,79 [95% CI: 0,74, 0,85], p = 2 × 10

-11 af tilfældige effekter) (tabel 2). Der var nogle rest mellem-studie heterogenitet selv inden for de prostatakræft datasæt (I

2 på 42% [95% CI: 0-79%] og 56% [95% CI: 0-82%], henholdsvis for de to polymorfier, Q-test p-værdi 0,037 og 0,14, henholdsvis), skønt heterogenitet som hørte kun til den nøjagtige størrelse af de genetiske virkninger og en nominelt statistisk signifikant sammenhæng blev set i hvert af datasættene bortset fra Framingham studie, hvor den antal prostatakræft tilfælde var mere begrænset.

Omvendt resultaterne for alle andre kræftformer foreslog ikke signifikant sammenhæng og resultaterne var konsistent på tværs af studier. Resuméet ELLER var 1,03 og 1,00 for de to polymorfier (p = 0,14 og 0,81 af faste effekter) og 95% initiativerne udelukket yderste periferi afviger mere end 7% fra nul (OR = 1,00) for rs4430796 og mere end 4% fra null for rs7501939 (tabel 2). Q-test p-værdi var 0,99 og 0,45 for de to polymorfier henholdsvis og tilfældige effekter skøn var således identiske med faste skøn effekter.

Der var også nogen overbevisende dokumentation for en sammenhæng mellem en af ​​de to polymorfier og nogen af ​​de andre kræftformer (udover prostatakræft), når hver kræft typen blev evalueret separat. Punktestimaterne var i den modsatte retning (odds ratio 1,03-1,05) for pancreas og lungecancer, men var ikke nominelt statistisk signifikant (tabel 2). Forskellen mellem prostatakræft og andre kræftformer ‘effekt skøn var ud over chance (p 0,05). For begge polymorfier

Diskussion

De nuværende kollaborative analyse dokumenterer, at både rs4430796 og rs7501939 har solid støtte for association med prostatakræft, mens vi ikke observere nogen overbevisende dokumentation for en sammenslutning af nogen af ​​de andre kræftformer undersøgt med enten polymorfi. Når data fra alle andre kræftformer, bortset prostatakræft, blev kombineret de sammenfattende effekter havde 95% CIs som udelukkede selv subtile foreninger. Bortset fra prostatakræft, når andre datasæt for hver enkelt kræft typen blev kombineret, 95% CIs konsekvent udelukket foreninger med beskedne virkninger. Dette tyder på, at de virkninger, der formidles af disse polymorfier er specifikke for T2D og prostatakræft og de ikke give anledning til andre kræftformer.

HNF1B

genet koder en transkriptionsfaktor, og det var oprindeligt identificeret som et MODY gen [13]. Efterfølgende undersøgelser har antydet, at mutationer i dette gen også kan være relateret til nyresygdom [35] og kromofobt renalcellecarcinom [36]. Ingen GWAS evaluere nyrekræft blev inkluderet i vores analyse, og ingen nyrekræft GWAS er blevet offentliggjort til dato. Ekspressionsprofilen af ​​genet viser en vævsspecifik mønster. Det er afgørende for embryonisk overlevelse og udtrykkes i tarmen, nyre, lever, lunge, bugspytkirtel, prostata, thymus og genitale [37], [38]. Det kan spekuleres, at manglen på association med visse kræftformer undersøgt her kan skyldes den lave eller fraværende ekspression af dette gen i disse væv (fx brystcancer). Vi havde ikke data om leverkræft, tymom eller genital cancer-tarmkanalen, men data om lunge, bugspytkirtel, og kolorektal cancer viste ingen sammenhæng med punkt estimater meget tæt på nul.

De to varianter, som vi vurderede er ikke nødvendigvis de funktionelle syndere. GWA undersøgelser typisk udlede markører af fænotyper, der er sandsynligvis forbundet med den funktionelle genetiske variation [39]. Imidlertid identificere de funktionelle varianter er vanskelig. Selv hvis de kunne identificeres, er det usandsynligt, at ville eksistere væsentligt store genetiske virkninger for andre kræftformer, hvis tagging varianter har så konsekvent null effekter. En anden advarsel er, at vi kun undersøgte populationer af kaukasisk afstamning. Dette reducerer heterogenitet, der kan skyldes forskellige LD mønstre i populationer af forskellig herkomst. Men det ville være umagen værd at undersøge sammenslutninger af

HNF1B

varianter for T2D, prostatakræft og andre kræftformer, også i ikke-hvide befolkning. Foreløbige data tyder på, at begge de undersøgte varianter havde konsistente foreninger med T2D i kaukasisk, asiatiske (Hong Kong), og vestafrikanske herkomst deltagere [9], mens sammenslutningen af ​​rs4430796 med risiko prostatakræft viste sig at være endnu stærkere i den japanske end i kaukasiske befolkning [40]. Desuden ville det være nyttigt at dissekere foreninger med specifikke sygdomstilstande delmængder. Selv inden de analyserede kaukasiske-afstamning befolkninger, observerede vi nogle beskedne mellem-studie heterogenitet i styrken af ​​sammenhængen mellem de

HNF1B

varianter og prostatakræft. Dette kan skyldes forskellige foreninger i forskellige underkategorier fænotyper. For eksempel, nogle data tyder på, at rs4430796 kan En allel primært øger risiko for tidlig debut ( 50 år). Prostatakræft end senere debuterende sygdom [41]

Som konklusion, mens de to undersøgt

HNF1B

varianter endegyldigt har pleiotrope virkninger på både T2D og prostatakræft, den pleiotropi tilsyneladende ikke omfatter andre typer kræft. Genetiske effekter kan tilbyde en måde at dissekere komorbiditet mellem specifikke kræftformer og metaboliske fænotyper. Udover

HNF1B

, andre gen loci er begyndt vises, hvor varianter er identificeret som modulerer modtagelighed for både T2D og nogle malignitet, f.eks prostatakræft for

JAZF1

locus gen [11], [42] og melanom for

CDKN2A

locus [43], selv om forskellige, tilkoblede varianter er impliceret i modtageligheden for malignitet og T2D henholdsvis. Belysning af korrelerede pleiotrope virkninger på forskellige fænotyper vil kræve meget store undersøgelser på grund af de generelt subtile effekter involveret. Collaborative indsats mellem flere hold, som i den aktuelle undersøgelse, kan tilbyde en passende tilgang til at besvare sådanne spørgsmål.

Metoder

Støtteberettigede GWA undersøgelser og data

Vi brugte NHGRI katalog af offentliggjorte GWA undersøgelser [44], en omfattende database over GWA undersøgelser for at identificere GWA undersøgelser om kræft fænotyper udgivet som af 20. maj 2008. Vi også udført yderligere PubMed søger at identificere, om eventuelle yderligere GWA undersøgelser om kræft fænotyper var blevet offentliggjort indtil derefter. Vi fokuserede på solide kræftformer, eksklusive hæmatologiske maligniteter. I betragtning af, at disse GWAS ikke indeholdt nogen undersøgelser om kræft i bugspytkirtlen (af særlig interesse i betragtning af den association med T2D), vi også identificeret GWAS om kræft i bugspytkirtlen, der ikke var blevet offentliggjort på det tidspunkt, for at sikre deres inddragelse.

Vi kommunikerede med de tilsvarende og Delforsøgsledere af alle disse undersøgelser til at anmode om deres deltagelse i den kollaborative metaanalyse. Efterforskerne af disse undersøgelser blev bedt om at bidrage relevante data om genotypefrekvenser i kræfttilfælde og ikke-kræft kontroller for

HNF1B

varianter, rs4430796 og rs7501939. Risikofaktorerne alleler for prostatakræft er A og C i rs4430796 og rs7501939 hhv. Risikofaktorerne alleler for T2D er G og T for rs4430796 og rs7501939 hhv. De to SNPs har beskedent høj LD i kaukasiere, men lav LD i afrikanere (r

2 = 0,77 og 0,22 i CEU og Yri henholdsvis). Efterforskere blev anmodet om at give alle GWA data, som de havde opnået for evalueringen af ​​alle kræft fænotype, herunder yderligere upublicerede datasæt. Yderligere genotypning for de to specifikke varianter blev opmuntret, da en GWA platform var blevet brugt, som ikke direkte genotype disse polymorfier (for eksempel Affymetrix eller Perlegen snarere end Illumina). Når en undersøgelse havde data på mere end én cancer type, blev data anmodet om at blive særskilt for hver kræftform. Efterforskere blev bedt også for at give oplysninger og præciseringer om udformningen af ​​deres studier, og for at sikre, at befolkningen lagdeling og kryptiske slægtskab havde været passende løsning og passende kvalitetskontrol var tilgængelige for genotypebestemmelse. Alle GWAS undersøgelser, som bidrog data om disse SNP’er anvendte strenge QC standarder (som beskrevet i detaljer i deres oprindelige publikationer), og de to SNP’er opfyldt disse standarder. Godkendelse fra lokal institutionel anmeldelse bestyrelser og styregrupper blev opnået, som skønnes nødvendigt for hver undersøgelse af dets efterforskere. De bidrog data blev kontrolleret for fuldstændighed og med logiske forespørgsler og eventuelle manglende eller uklare oplysninger blev afklaret gennem kommunikation med de bidragende efterforskerne.

Meta-analyse

For hver SNP, vi udførte metaanalyser herunder data fra alle berettigede kræft undersøgelser (uanset den specifikke cancer fænotype rettet) og også undergruppe metaanalyser, med hver undergruppe er begrænset til undersøgelser vedrørende en bestemt cancer fænotype. En separat analyse sammenlignet resultaterne af foreningen for prostatakræft versus foreningen for alle andre kræftformer tilsammen.

Alle analyser fulgte pr allel (log-additiv) model af arv med effektstørrelser udtrykt i odds ratio ( OR) skalere ved hjælp af både faste og tilfældige effekter modeller [45]. Heterogenitet test anvendte Q statistik (betragtet som statistisk signifikante ved p 0,10), og I

2 metrisk [46] og dens 95% CIs [47]. Analyser udelukker data fra studier med poolet genotypebestemmelse gav lignende resultater (ikke vist).

Baseret på den akkumulerede samlede stikprøve størrelse og i betragtning af de mindre allelfrekvenserne af disse to polymorfier i HapMap CEU (47% for rs4430796 A-allelen og 47% for rs7501939 T allel), meta-analyse havde 95% eller højere magt til at opdage en sammenslutning af OR = 1,10 ved alpha = 0,05 med hver af de to polymorfier for den samlede kræftrisiko, prostatakræft risiko eller anden kræftrisiko. Rapporterede p-værdier er tosidede. Analyser blev udført i STATA 10.0 (College Station, Texas)

anerkendelser

Australian melanom Family Study efterforskere:. Graham J Mann

1, John L Hopper

2, Joanne F Aitken

3, Richard F Kefford

1, Graham G Giles

4, Bruce K Armstrong

5.

1Westmead Institute of Cancer Research, University of Sydney i Westmead Millennium Institute og melanom Institute Australien, Westmead, New South Wales, Australien.

2Centre for Molekylær, Miljø, Genetisk og Analytisk Epidemiologi, Institut for Befolkning Health, University of Melbourne, Melbourne, Victoria, Australien.

3Viertel Center for Forskning i Cancer Kontrol, The Cancer Råd Queensland, Brisbane, Queensland, Australien.

4Cancer Epidemiologi Centre, The Cancer Råd Victoria, Carlton, Victoria, Australien.

5School for Folkesundhed, University of Sydney, New South Wales, Australien

PanScan Consortium:. Gloria M. Petersen *

1, Laufey Amundadottir *

2,3, Charles S. Fuchs *

4,5, Peter Kraft *

6,7, Rachael Z. Stolzenberg-Solomon *

3, Kevin B. Jacobs

3,8,9, Alan A. Arslan

10,11,12, H. Bas Bueno-de-Mesquita

13, Steven Gallinger

14, Myron Gross

15, Kathy Helzlsouer

16, Elizabeth A. Holly

17, Eric J. Jacobs

18, Alison P. Klein

19,20, Andrea LaCroix

21, Donghui Li

22, Margaret T. Mandelson

21,23, Sara H. Olson

24, Harvey A. Risch

25, Wei Zheng

26, Demetrius Albanes

3, William R. Bamlet

1, Christine D. Berg

27, Marie-Christine Boutron- Ruault

28, Julie E. Buring

29,30, Paige M. Bracci

17, Federico Canzian

31, Sandra CLIPP

32, Michelle Cotterchio

33, Mariza de Andrade

1, Eric J. Duell

34, J. Michael Gaziano

35,36, Edward L. Giovannucci

5,6,37, Michael Goggins

38, Göran Hallmans

39, Susan E. Hankinson

5,6, Manal Hassan

22, Barbara Howard

40, David J. Hunter

5,6, Amy Hutchinson

3,8, Mazda Jenab

34, Rudolf Kaaks

31, Charles Kooperberg

21, Vittorio Krogh

41, Robert C. Kurtz

42, Shannon M. Lynch

3, Robert R. McWilliams

1, Julie B. Mendelsohn

3, Dominique S. Michaud

6,43, Hemang Parikh

2,3, Alpa V. Patel

18, Petra HM Peeters

43,44, Aleksandar Rajkovic

45, Elio Riboli

43, Laudina Rodriguez

46, Daniela Seminara

47, Xiao-Ou Shu

26, Gilles Thomas

3,48, Anne Tjønneland

49, Geoffrey S. Tobias

3, Dimitrios Trichopoulos

6,50, Stephen K. Van Den Eeden

51, Jarmo Virtamo

52, Jean Wactawski- Wende

53, Zhaoming Wang

3,8, Brian M. Wolpin

4,5, Herbert Yu

25, Kai Yu

3, Anne Zeleniuch-Jacquotte

11,12 Joseph F. Fraumeni, Jr.

3, Robert N. Hoover *

3, Patricia Hartge *

3, Stephen J. Chanock *

2,3.

1Department Sundhedsvidenskabelige Fakultet Forskning, College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.

2Laboratory af Translational Genomics, Afdelingen for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health og Human Services, Bethesda, MD, USA.

3Division for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Institut Sundhed og Human Services, Bethesda, MD, USA.

4Afdeling for Medicinsk Onkologi, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.

5Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham og kvinders Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

6Department for Epidemiologi, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.

7Department for Biostatistik, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.

8Core Genotypning Facility, SAIC-Frederick Inc., NCI-Frederick, Frederick, MD, USA.

9Bioinformed Consulting Services, Gaithersburg, MD, USA.

10Department for Obstetrik og Gynækologi, New York University School of Medicine, New York, NY, USA.

11Department of Environmental Medicine, New York University School of Medicine, New York, NY, USA.

12New York University Cancer Institute, New York, NY, USA.

13National Institut for Folkesundhed og Miljø (RIVM), Bilthoven, Nederlandene og Institut for gastroenterologi og hepatologi, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Holland.

14Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada.

15Department af Laboratory Medicine /Patologi, School of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA.

16Prevention og Research Center, Mercy Medical Center, Baltimore, MD, USA.

17Department for Epidemiologi Biostatistik, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.

18Department for Epidemiologi, American Cancer Society, Atlanta, GA, USA.

19Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

20Department for Epidemiologi, Bloomberg School of Public Health, Sol Goldman pancreas Research Center, The Johns Hopkins Medical institutioner, Baltimore, MD, USA.

21Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA.

22Department af Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.

23Group Health Center for Sundhed Studies, Seattle, WA, USA.

24Department for Epidemiologi og Biostatistik, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.

25Yale University School of Public Health, New Haven, CT, USA.

26Department of Medicine og Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.

27Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.

28Inserm, Paris-Sud University, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, Frankrig.

29Divisions for Sygdomsforebyggelse og Aldring, Institut for Medicin, Brigham og kvinders Hospital og Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

30Department af ambulant behandling og forebyggelse, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

31German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Tyskland.

32Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, George W. Comstock Center for Folkesundhed Forskning og Forebyggelse, Hagerstown, MD, USA.

33Cancer Care Ontario og Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

34Catalan Institut for Onkologi (ICO), Barcelona, ​​Spanien.

35Physicians ‘Health Study, hovedgrupper i Aging, hjertekarsygdomme, og Sygdomsforebyggelse, Institut for Medicin, Brigham og kvinders Hospital og Harvard Medical School, Boston, MA, USA.

36Massachusetts Veterans Epidemiologisk Forskning og Information Center, Veterans Affairs Boston Healthcare System, Boston, MA, USA.

37Department for Ernæring, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.

38Departments af Onkologi, Patologi og Medicin, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

39Department for Folkesundhed og Klinisk Medicin, Nutritional Research, Umeå Universitet, Umeå, Sverige.

40MedStar Research Institute, Georgetown University, Hyattsville, MD

41Nutritional Epidemiologi Unit, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumoridi Milano, Milano, Italien.

42Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.

43Divisionof epidemiologi, folkesundhed og Primary Care, Imperial College London, London, UK.

44Julius Center for Health Sciences og Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holland.

45Departments af Obstetrik og Gynækologi og reproduktive Sciences, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

46Public Sundhed og Direktoratet Deltagelse, Sundhed og Health Care Services Rådet, Asturias, Spanien.

47Division of Cancer Kontrol og Population Sciences, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA.

48Synergie-Lyon-kræft, INSERM U590, Centre Leon Berard, 69.373 Lyon, Cedex

08, Frankrig

49Institute for Epidemiologisk Kræftforskning, danske Kræftens Bekæmpelse, København, Danmark.

50Bureau af Epidemiologiske Research, Academy of Athens, Grækenland

51Division for forskning, Kaiser Permanente, det nordlige Californien Region, Oakland, CA, USA.

52Department af kronisk Forebyggelse, National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland.