PLoS ONE: En systematisk gennemgang af den ændrede Effekt af Anæstesiteknikker Narkotika på Metastase i dyremodeller for Cancer

Abstrakt

Baggrund

Distant metastase eller lokalt recidiv efter primær tumor resektion fortsat en stor klinisk problem. Den anæstesimetode anvendes under onkologisk kirurgi foreslås at påvirke den metastatiske proces. Indtil resultatet af de igangværende randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), har vi analyseret den dokumentation for påvirkning af anæstetika på eksperimentel tumormetastaser i dyreforsøg.

Metoder

PubMed og Embase blev ransaget indtil den 21. april

st, 2015. Undersøgelser blev medtaget i den systematiske gennemgang, når de en) vurderede effekten af ​​et bedøvelsesmiddel lægemiddel anvendt i klinisk praksis af antallet eller hyppigheden af ​​metastaser i dyremodeller med eksperimentel kræft, 2) indeholdt en passende kontrolgruppe, og 3) præsenterede unikke data.

Resultater

20 studier mødte inklusionskriterierne (offentliggjort mellem 1958-2010). Data om antallet af metastaser kunne hentes fra 17 studier. Disse undersøgelser er beskrevet 41 uafhængige sammenligninger, 33 som kunne indgå i meta-analyse (MA). Forekomsten af ​​metastaser blev undersøgt i 3 unikke papirer. Fra disse 3 papirer, kunne data om 7 uafhængige sammenligninger udvindes og indgår i MA. Lokalt administreret lokalbedøvelse synes at reducere antallet af metastaser (SMD -6,15 [-8,42; -3,88]), mens generelle anæstetika (RD: 0,136 [0,045, 0,226]), og mere specifikt flygtige anæstetika (SMD 0,54 [0,24; 0,84 ]), synes at øge antallet og risiko for metastaser i dyremodeller for cancer.

konklusioner

anæstetika indflydelse på antallet og hyppigheden af ​​metastaser i eksperimentelle kræftmodeller. Selv om mere høj kvalitet eksperimentel forskning er nødvendig, er baseret på den aktuelt foreliggende dokumentation fra dyreforsøg, er der ingen tegn, der tyder på, at lokalt administrerede lokalanæstetika er skadelige under kirurgi hos kræftpatienter. Flygtige anæstetika, dog kan øge metastaser i dyremodeller og kliniske forsøg undersøger dette muligvis skadelig virkning bør prioriteres. Resultaterne af vores systematiske gennemgang i dyreforsøg er stort set i overensstemmelse med de kliniske rapporter om, at bedøvelse teknik synes at påvirke tumormetastaser proces

Henvisning:. Hooijmans CR, Geessink FJ, Ritskes-Hoitinga M, Scheffer GJ (2016 ) En systematisk gennemgang af den ændrede Effekt af Anæstesiteknikker Narkotika på Metastase i dyremodeller for kræft. PLoS ONE 11 (5): e0156152. doi: 10,1371 /journal.pone.0156152

Redaktør: Daqing Ma, Imperial College London, Chelsea Westminster Hospital, England

Modtaget: November 26, 2015; Accepteret: 10 maj 2016; Udgivet: May 26, 2016

Copyright: © 2016 Hooijmans et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på trods af fremskridt i kræftbehandlingen, fjernmetastaser eller lokalt recidiv efter primær tumor resektion fortsat en stor klinisk problem. Som en konsekvens, en masse forskning koncentrerer sig om at udforske faktorer, der kan påvirke den metastatiske proces. Nogle perioperative faktorer for eksempel synes at direkte påvirke kræftceller, og kan også have en indvirkning på cellemedieret immunitet. På denne måde kan disse faktorer fremmer den komplekse proces metastaser (sammenfattet i [1]). En af de faktorer, der er blevet foreslået at påvirke tumor tilbagefald eller metastaser er det bedøvende teknik anvendt under onkologisk kirurgi. Inhalationsanæstetika er blevet foreslået at øge cancertilbagefald [2], hvorimod regional anæstesi i modsætning hertil kan nedsætte fjernmetastase [3]. Virkningen af ​​intravenøst ​​indgivne anæstetika på tumormetastase synes at variere med typen af ​​lægemiddel [4]. Mekanismerne foreslået at påvirke metastase synes at variere med anæstesimetode, men generelt påvirke neuroendokrine og immunresponser [2]. Som en konsekvens af disse resultater, talrige, hovedsagelig retrospektiv, forsøg er blevet udført i løbet af årene. Men resultaterne af disse forsøg er modstridende, og en ekspert workshop i 2014 om dette emne [5] konkluderede, at beviserne fra retrospektive og prospektive forsøg er utilstrækkelig til at ændre den nuværende praksis. Dette blev forstærket af Cochrane Systematisk bedømmelse (SR) udført af Cakmakkaya [6] senere samme år.

Ud over det faktum, at mange offentliggjorte undersøgelser er retrospektive og lider confounding, de fleste undersøgelser undersøger kombinationer af bedøvende og smertestillende medicin , hvilket gør det til en udfordring at isolere bidraget fra et specifikt lægemiddel. Storstilede RCT er nødvendige for at bevise en årsagssammenhæng mellem bedøvende teknikker og metastase. Nogle multicenterforsøg er blevet lanceret [2], og mens de venter på deres resultater, kunne vi yderligere at evaluere denne mulige sammenhæng i dyreforsøg samt

Dyreforsøg kan give os oplysninger, vi kan ikke nemt hente fra humane undersøgelser.: det er meget lettere, for eksempel for at undersøge virkningen af ​​en enkelt anæstesimetode eller lægemiddel i et dyreforsøg. Desuden er det acceptabelt at tilvejebringe en placebobehandling til kontrolgruppen, og kombination af lægemidler kan undgås i dyreforsøg. Desuden kan virkningerne af anæstetiske teknikker på tumormetastase undersøges uden at foretage kirurgi, hvilket forhindrer behovet for generel anæstesi, der skal kombineres med regionale anæstetiske teknikker.

En evidensbaseret oversigt over eksperimentelle dyreforsøg ville give os med større forståelse, som en systematisk gennemgang (SR) og meta-analyse (MA) af alle animalske undersøgelser resulterer i en gennemsigtig overblik over alle tilgængelige oplysninger om for eksempel effekten af ​​de forskellige bedøvende teknikker i at reducere metastaser. Desuden kan det give nye oplysninger, som ikke var til rådighed ved at analysere hver undersøgelse individuelt. En anden merværdien af ​​en SR og MA af alle dyreforsøg er den nye viden, der kan opnås ved at evaluere heterogenitet mellem studierne. For eksempel gør køn eller typen af ​​bedøvelsesmiddel indflydelse effektiviteten af ​​anæstesimetode på metastase? Sidst men ikke mindst, har særhenstillinger af dyreundersøgelser tidligere været anvendt til at forbedre oversættelse af animalsk forskning til mennesker [7].

Det skal tages i betragtning, dog, at forskellige dyremodeller afspejler forskellige aspekter af sygdom, og ingen dyr model repræsenterer et perfekt match med den kliniske situation. At informere klinisk praksis så optimalt som muligt, alle tilgængelige oplysninger fra dyreforsøg har brug kritisk vurdering i en systematisk gennemgang af dyreforsøg. Heterogenitet mellem studier (fx variationer mellem arter, miljøforhold og dyremodeller) skal undersøges udførligt, da dette kan give nye (mekanistiske) spor til klinikken så godt.

Denne rapport præsenterer den første SR og MA om virkningen af ​​anæstetika på metastase i forsøgsmodeller kræftmodeller. Denne SR bestemmer: 1) en fuldstændig og systematisk overblik over alle dyreforsøg om dette emne; 2) indsigt i effekten af ​​bedøvelsesmiddel teknikker overordnede og i undergrupper; og 3) en oversigt over forskellige faktorer, der modificerer effekt i eksperimentelle kræftmodeller.

Metoder

Dette SR undersøger effekten af ​​behandling med anæstetika på antallet af metastaser eller metastaser forekomst i dyr med eksperimentel cancer. kriterier og analysemetode inklusionskriterierne blev specificeret på forhånd og dokumenteret i en protokol og lagt online på SYRCLE hjemmeside (www.syrcle.nl). Da denne anmeldelse blev udført på samme tid som en lignende gennemgang i vores afdeling om virkningerne af en behandling med smertestillende lægemidler på metastaser i eksperimentel kræft [8], dele af metoden afsnittet overlap.

Søg strategi og papirvalg

Vi søgte Medline via PubMed interface og Embase for originale artikler vedrørende

effekten af ​​behandling med smertestillende og bedøvende stoffer på metastaser i eksperimentel kræft

den april 21

st, 2015 . med henblik på at udforme en optimal omfattende søgning strategi har vi anvendt SYRCLEs trin for trin guide [9]. Søgningen strategi involveret følgende fire søgning komponenter: analgetika, anæstetika, metastaser og dyr [10,11] (for vores komplette søgestrategi, se [8]). Ingen sprog eller dato restriktioner blev anvendt. Som vi gennemførte en anden anmeldelse om virkningerne af smertestillende lægemidler på metastaser i eksperimentel kræft på samme tid, blev søgningen og de første trin i udvælgelsesprocessen kombineret [8]. Når det er nødvendigt, blev papirer i andre sprog end engelsk oversat af videnskabsmænd, der var modersmål det pågældende sprog. Referencelister for de udvalgte relevante papirer blev screenet ved hånden for potentielt relevante nye papirer. Ingen sprog eller data begrænsning blev brugt. Undersøgelser blev inkluderet i denne SR, da de mødtes alle de følgende kriterier: 1) undersøgelsen vurderede effekten af ​​et bedøvelsesmiddel narkotika i øjeblikket eller historisk anvendt i klinisk praksis af antallet eller hyppigheden af ​​metastaser i dyremodeller med eksperimentel kræft; 2) Undersøgelsen blev udført i dyr

in vivo

; 3) Undersøgelsen omfattede en passende kontrolgruppe; og 4) undersøgelsen var en original fuld papir, der præsenterede unikke data. . Undersøgelser blev udelukket, når 1) dyr undergik nogen co-indgriben, eller 2) dyr led af co-morbiditet

Vi brugte Tidlig anmeldelse Organisering Software (EROS, Klinisk Institut Effektivitet og Health Policy, Buenos Aires, Argentina ) til tilfældigt tildele hver reference til to uafhængige korrekturlæsere, der screenet det til optagelse på grundlag af sin titel og abstrakt (CH og MB). I tvivlstilfælde blev hele publikationen evalueret. Full-text kopier af alle publikationer berettiget til optagelse blev efterfølgende vurderet af to uafhængige korrekturlæsere (CH og ME) og omfattede da de mødtes vores kriterier præ-specificerede inklusion. Uenighed blev løst ved diskussion eller ved at konsultere en tredje investigator (GJS).

Undersøgelse egenskaber og dataudtræk

Fra de inkluderede studier, vi registreret bibliografiske data såsom forfattere, udgivelsesår, journal for offentliggørelse og sprog. Vi ekstraheret også data om studiedesign (type kontrolgruppe), dyremodelsystemer egenskaber (dyreart, stamme, alder, vægt og køn), cancer model (type kræft, antal tumorceller, placering af injektion af tumorceller og typen af bedøvelsesmidler, der anvendes til at skabe model), interventions- egenskaber (type anæstetika, indgivelsesvej, dosis, frekvens, timing i forhold til tumorceller injektion, varighed af behandling) og resultatmål (enten antallet af metastaser eller forekomsten af ​​metastaser, region metastase tæller).

i hver af de inkluderede publikationer, identificerede vi alle uafhængige sammenligninger af antallet eller hyppigheden af ​​metastaser hos dyr med eksperimentel cancer modtager bedøvelsesmiddel eller kontrolbehandling. Data om relaterede resultater, såsom antallet af besatte knogler, overflade er dækket med metastaser eller vægt af metastaser blev udelukket. Data om antallet eller hyppigheden af ​​metastaser blev udtrukket når rå data eller gruppe gennemsnit (gennemsnit, median eller forekomst), standardafvigelse (SD), standard fejl (SE) eller intervaller og antal dyr pr gruppe (n) blev rapporteret eller kunne genberegnes. Når manglede udfaldet måle data, forsøgte vi at kontakte forfatterne for yderligere information. Når data først blev præsenteret grafisk, blev de målt ved hjælp af Universal Desktop Ruler software (https://avpsoft.com/products/udruler/) af to uafhængige anmeldere. Når flere forsøgsgrupper blev sammenlignet med den samme kontrolgruppen, blev gruppen størrelse kontrolgruppen korrigeret for antallet af sammenligninger (n /antal sammenligninger).

Vurdering af den metodiske kvalitet og risiko for partiskhed

Vi brugte SYRCLE risiko for Bias værktøjet [12] for at vurdere risikoen for bias i de inkluderede studier. To uafhængige korrekturlæsere vurderede risikoen for partiskhed i hver omfattede papir (SG, MS, CH, FG) Med hensyn til risikoen for nedslidning bias, antog vi, at der havde været nogen udelukkelse af dyr, når antallet af dyr per gruppe nævnt i materialer og fremgangsmåder sektion var identisk med antallet angivet i afsnittet figurteksterne eller resultater. En ja score indikerer lav risiko for partiskhed; et “nej” score indikerer høj risiko for bias; og et ‘?’ score indikerer ukendt risiko for bias.

For at overvinde problemet med at dømme for mange emner som “uklare risiko for bias”, fordi rapportering af eksperimentelle detaljer om dyr, metoder og materialer er meget dårlig [13 ], har vi tilføjet to punkter på rapportering: rapportering af enhver foranstaltning af randomisering, rapportering af enhver form for blænding. For disse to elementer, et “ja” score indikerer “rapporterede”, og et nej score angiver “urapporteret«.

Data syntese og statistiske analyser

Data blev analyseret ved hjælp Omfattende Meta- analyse (CMA version2.0). For endepunkt »antal metastaser”, den standardiserede gennemsnitlige forskel (SMD) blev beregnet (middelværdien af ​​forsøgsgruppen minus middelværdien for kontrolgruppen divideret med de puljede SD’er af de to grupper). Når data blev præsenteret som median og fraktiler, blev de omdannet til at betyde og SD. For resultatet foranstaltning forekomsten af ​​metastaser, blev risikoen forskel (RD) beregnet.

For det andet Undersøgelsens resultater blev afbildet i en skov plot. I tilfælde dukkede de inkluderede sammenligninger tilstrækkelige konsistente (overlappende konfidensintervaller, og ingen tydelige undergrupper med anden retning af virkninger) gennemførte vi en samlet MA. Individuelle effektstørrelser blev samlet for at opnå en samlet SMD og RD og 95% konfidensinterval. Vi brugte den tilfældige effekter model [14], som tager hensyn til præcisionen af ​​de enkelte undersøgelser og variationen mellem undersøgelser og vejer hver undersøgelse i overensstemmelse hermed. Når antallet af metastaser blev målt i flere regioner i de samme dyr i en bestemt undersøgelse blev data samlet til de samlede analyser. For forekomsten af ​​metastaser inkluderet vi kun de sammenligninger i MA, der vurderede lungerne (dvs. en konsekvens af at bruge RD). Undergruppe analyser blev præ-defineret i protokollen og lagt online på SYRCLE hjemmeside (www.syrcle.nl) og for at vurdere indflydelsen af ​​variable effekt størrelse. Resultaterne fra undergruppe analyser blev kun fortolkes når undergrupper indeholdt mindst 3 studier eller mindst 5 sammenligninger. Undergruppe-analyser blev planlagt til: bedøvelsesmiddel teknik (generel anæstesi, regional eller lokal bedøvelse,) type bedøvelsesmiddel (flygtige, barbiturater, ketamin, propofol, etc.), art, køn, region metastase, timing og varighed af behandling (én gang, en , 2, 3, 4 uger eller mere end 4 uger). Vi forventede variansen at være sammenlignelige inden undergrupperne; derfor, vi antog en udbredt blandt-studie varians på tværs undergrupper. For undergruppe analyser, vi justeret vores signifikansniveau ifølge den konservative Bonferroni metode til at tage højde for flere analyser (p * antal sammenligninger). Dog bør forskelle mellem undergrupper fortolkes med forsigtighed og bør kun anvendes til at konstruere nye hypoteser snarere end til at tegne endelige konklusioner.

Vi vurderede muligheden for publikationsbias (når der er mere end 10 datapunkter), ved visuelt at vurdere den mulige asymmetri i tragten plot til antallet af metastaser, der udfører Duval og Tweedie trim og fyld analyse og Egger s regressionsanalyse for små studiegrupper effekter. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af I

2.

Følsomhedsanalyser

For at vurdere robustheden af ​​vores resultater og til yderligere at forklare observerede undersøgelse heterogenitet en følsomhed analyser blev udført. Virkningen af ​​en) enkelt eller flere brug af bedøvelsesmiddel narkotika behandling; 2) at udelukke andre arter end gnavere; 3) genberegne median og spænder i midler og SDS, og 4) med undtagelse af historisk anvendte anæstetika eller anæstetika udelukkende anvendes i udviklingsmæssige lande, blev undersøgt.

Denne systematiske gennemgang er rapporteret i henhold til PRISMA erklæring (S1 PRISMA Tjekliste) [15].

Resultater

Study udvælgelsesproces

søgestrategien i PubMed og Embase gav 3502 papirer. 2858 papirer blev screenet efter fjernelse af dobbelte citater. Ud af disse 2858 publikationer, 19 opfyldt vores inklusionskriterier [16-34]; resten blev udelukket efter kriterierne i figur 1. Tre af de inkluderede papirer skulle oversættes [20,32,33].

Comp = sammenligninger (baseret på PRISMA flowdiagram).

Undersøgelse egenskaber

antal metastaser.

data om antallet af metastaser kunne hentes fra 15 studier. Disse 15 studier beskrevet 40 uafhængige sammenligninger. For 9 af disse sammenligninger ikke alle nødvendige data til metaanalyse kunne udvindes fra aviserne. Som følge heraf blev 3 forfattere kontaktes for yderligere oplysninger. En forfatter reageret og disse resultater blev inkluderet i meta analyse. I sidste ende kan 32 sammenligninger indgå i metaanalyser. Karakteristik af alle de undersøgelser og sammenligninger er angivet i S1 tabel.

Alle eksperimenter blev udført i enten mus (60%) eller rotter (40%). Mandlige og kvindelige dyr blev anvendt i 28% og 35% af de sammenligninger, henholdsvis. Kun 2% (1 sammenligning), der anvendes blandet køn grupper, og 35% af de sammenligninger undlod at rapportere køn de anvendte dyr.

Langt de fleste undersøgelser vurderede antallet af metastaser af hudkræft (30% ). Metastaser af bryst-, prostata-, blod og knoglekræft blev undersøgt i 18%, 18%, 10% og 10% af sammenligningerne hhv. En undersøgelse undersøgte antallet af metastaser som følge af kræft i lymfeknuderne. I 13% af de sammenligninger, var det uklart, hvilken type kræft blev undersøgt. Næsten alle studier undersøgte antallet af metastaser i lungerne (80%). 20% vurderede antallet af metastaser i flere organer.

Generel anæstesi blev påført i 70% af alle sammenligninger. Enten flygtige anæstetika, barbiturater eller ketamin blev anvendt. Lokalbedøvelse blev administreret i 30% af sammenligningerne (25%). Ingen studier, der undersøger effekten af ​​regionale anæstesi blev inkluderet.

Forekomst af metastaser.

Forekomsten af ​​metastaser blev undersøgt i 3 unikke papirer. Fra disse 3 papirer, kunne data om 11 uafhængige sammenligninger udvindes. For fire sammenligninger, som alle kom fra den samme oprindelige papir (S1 PRISMA Tjekliste), ikke alle data kunne hentes. forfatteren Derfor blev kontaktet, men blev opnået noget svar. Derfor blev disse sammenligninger ikke inkluderet i meta analyse. Syv sammenligninger kunne indgå i de metaanalyser. I 4 ud af 11 sammenligninger (inkluderet i revision) rotter blev brugt. De andre 7 eksperimenter anvendte hamstere. Alle undersøgelser beskrev koen. 57% af eksperimenterne blev udført med hanner. Den type kræft, der blev brugt til at producere metastaser var uklart i alle 3 studier. I alle sammenligninger anvendtes generelle anæstetika (barbiturater, ketamin, chloroform eller ether).

I 7 ud af 11 sammenligninger forekomsten af ​​metastaser blev bestemt i flere regioner (lunger, nyre og ganglier). I de øvrige 4 sammenligninger, blev udelukkende forekomsten af ​​metastaser i lungerne bestemmes.

Undersøgelse kvalitet og risiko for partiskhed

Figur 2 viser de samlede resultater af vores risiko for bias vurdering af 19 undersøgelser, som indgår i denne SR (papirer om antal og forekomst af metastaser). Fordi rapportering af eksperimentelle detaljer om dyr, metoder og materialer er generelt dårlig [13], og dette vil føre til mange domme en uklar risiko for bias, besluttede vi at score to punkter på rapportering samt: indberetning af enhver form for randomisering og rapportering af enhver form for blænding.

De første to punkter vurderer undersøgelse kvalitet ved at score rapportering, et “ja” scor hvilket indikerer rapporteret, og et nej score indikerer urapporteret. De andre elementer vurderede risiko for bias, med “ja” indikerer lav risiko for bias, nej høj risiko for bias og ‘?’ Uklar risiko for bias.

Kun 25% af de papirer, nævnte anvendelse af randomisering på alle niveauer. Blinding af eksperimentet på ethvert niveau blev kun nævnt i 15% af studierne. Risikoen for bias vurdering viste, at det var resultatet evalueringsorgan blev blindet i disse undersøgelser. For det andet risikoen for partiskhed poster, dårlig rapportering førte til en uklar risiko for skævhed i de fleste vurderinger. For eksempel ingen af ​​forfatterne beskrevne tildeling sekvens eller hvorvidt denne sekvens var blevet skjult. Ingen af ​​de papirer gav oplysninger om tilfældig boliger, og som en konsekvens havde alle undersøgelser blive scoret som en uklar risiko for partiskhed

I 2 undersøgelser der var andre kilder, der forårsagede en høj risiko for bias:. Kontrollen procedure behandling var ikke identisk med proceduren for forsøgsgruppen i begge disse undersøgelser

Meta-analyse af effekten af ​​behandling med anæstetika

Antal metastaser.; effekten af ​​anæstetika.

Med hensyn til resultatet antal metastaser, kunne 13 studier, der beskriver 32 uafhængige sammenligninger indgå i MA. Plotning de standardiserede gennemsnitlige forskelle i de enkelte sammenligninger straks afslørede stor variation mellem studierne (i både størrelse og retning af effekt). Udforskning den mulige årsag til variation, med hjælp fra karakteristika tabellen (S1 Fig), viste, at alle undersøgelser med ekstreme udfald havde haft den samme unikke funktion. De har alle undersøgte herom af lokalanæstetika på tumor metastaser. besluttede derfor vi ikke at samle alle bedøvende teknikker, men at adskille generel fra lokale bedøvelsesmidler.

Elleve undersøgelser, herunder 20 uafhængige sammenligninger, undersøgte effekten af ​​generel anæstesi på antallet af metastaser i eksperimentel kræft. To undersøgelser, der indeholder 12 uafhængige sammenligninger, der fokuserer på lokalbedøvende teknikker. I begge disse undersøgelser de lokalbedøvende lægemidler blev administreret lokalt (Mammoto et al. Administreret lidokain subkutant nær tumoren [23], hvorimod i studiet af Nicolson, blev de injicerede cancerceller forbehandlet med tetracain [25]). Den samlede analyse af generelle anæstetika (Fig 3) viste ingen effekt (SMD 0,29 [-0,07; 0,65]). I modsætning hertil lokalanæstetika (lokalt administrerede) syntes at reducere antallet af metastaser (SMD -6,15 [-8,42; -3,88]). Mellem-studie heterogenitet var høj for både generelle og lokale anæstetika (I

2 73,8% henholdsvis 92,0%)

Venstre side:. Reduceret antal metastaser; højre side: øget antal metastaser. blev observeret en samlet gavnlig virkning af lokalanæstetika. Generelle anæstetika har ikke en effekt. Data præsenteret som SMD og 95% CI

Antal metastaser.; effekter af undersøgelsens karakteristika på effekten af ​​anæstetika.

Resultaterne fra undergruppe analyser blev kun fortolket når undergrupper indeholdt mindst 3 studier eller minimum 5 sammenligninger. Som en konsekvens ingen undergruppe analyser for lokalanæstetika er blevet gennemført.

Den type generel anæstesi anvendes, ser ud til at påvirke resultatet. Selv om den samlede analyse af alle generelle anæstetika viste ingen effekt på antallet af tumorer, flygtige anæstetika øget antallet af metastaser i eksperimentel kræft (Fig 4 betydeligt, SMD 0,54 [0,24; 0,84] n = 11; I

2 = 42 %.). I fem af disse sammenligninger blev halothan (som er meget udbredt i udviklingslandene), der anvendes. I to sammenligninger, blev enten isofluran eller sevofluran anvendes, og de andre sammenligninger anvendes historiske anæstetika (chloroform (n = 1), ether (n = 2), methoxyfluran (n = 1))). De undergrupper af de resterende sammenligninger (barbiturater og ketamin) var for lille til at foretage pålidelige vurderinger (henholdsvis n = 3 og n = 4).

Søjlerne skildrer effekten estimat (SMD) med 95% konfidensinterval . Resultaterne fra undergruppe analyser (flygtige anæstetika) blev kun fortolket når undergrupper indeholdt mindst 3 studier eller 5 uafhængige sammenligninger

Inden undergruppen af ​​flygtige anæstetika sås ingen statistisk signifikante forskelle mellem de forskellige arter (mus og rotter). Andre undergruppe forskelle kunne ikke undersøges som undergrupperne indeholdt for få sammenligninger

Forekomst af metastaser.; effekten af ​​anæstetika.

Med hensyn til vores anden resultat, forekomst af metastaser, kunne kun effekten af ​​generelle anæstetika undersøges, da der ikke undersøgelser, der vurderer effekten af ​​lokalanæstetika om metastaser forekomst blev identificeret.

Tre studier, der beskriver 7 sammenligninger kunne indgå i MA. Samlet analyse (figur 5) viste, at generelle anæstetika øge forekomsten af ​​metastaser (RD: 0,136 [0,045, 0,226] n = 7, jeg

2 31%,) som den flygtige bedøvelsesmiddel gjorde for udfaldet antal metastaser.

venstre side er reduceret forekomst af metastaser, er lig højre side øget forekomst af metastaser. Generelle anæstetika øge forekomsten af ​​metastaser. Data er præsenteret som Risk Difference (RD) og 95% CI

Forekomst af metastaser.; effekter af undersøgelsens karakteristika på effekten af ​​anæstetika.

Inden for generel anæstesi gruppe, 2 sammenligninger undersøgte virkningerne af flygtige anæstetika, 1 undersøgte effekten af ​​ketamin og 4 virkningerne af barbiturater. Men undergrupperne var for lille til at drage pålidelige konklusioner.

Følsomhedsanalyse.

For at vurdere robustheden af ​​vores resultater og til yderligere at forklare den observerede undersøgelse heterogenitet udførte vi en følsomhedsanalyse for nogle af de beslutninger, vi gjorde i inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Vores analyse viste, at udelukke de undersøgelser, der anvendte kirurgi under eksperimentet resulterede i en signifikant øget antal metastaser i generel anæstesi gruppen. De andre følsomhed indikatorer ikke påvirke resultaterne.

For at kontrollere, om den konklusion, at flygtige anæstetika øge antallet af tumorer er konsekvensen af ​​undersøgelserne ved hjælp historisk anvendte anæstetika eller anæstetika kun anvendes i udviklingsmæssige lande, vi gennemført supplerende analyser, hvor undersøgelser med anvendelse af ether, methoxyfluran, chloroform og halothan blev udelukket. Den konklusion, at flygtige anæstetika øge antallet af tumorer ændredes ikke, og synes derfor robust (eksklusive historisk anvendte bedøvelsesmidler; SMD 0,66 [0,237-1,075], n = 7; eksklusive historisk anvendte anæstetika og halothan SMD 0,81 [0,32-1,29], n = 2).

offentliggørelse bias.

den mulige tilstedeværelse af offentliggørelse partiskhed blev vurderet til virkningerne af lokale og generelle anæstetika om antallet af metastaser. Inspektion af begge funnel plots foreslået nogle asymmetri grundet en underrepræsentation af studier med moderat præcision og øget antal metastaser som følge af behandling med anæstetika. Duval og Tweedie s TRIMM og udfylde analyse resulterede i 5 ekstra datapunkter for lokalanalgetika, og 4 for generelle anæstetika, hvilket indikerer tilstedeværelsen af ​​lille publikation bias og en lille undervurdering af resuméet effekt størrelse (S1 Fig).

diskussion

om anæstetika og teknikker indflydelse tumor tilbagefald og metastaser er et spørgsmål om stærk debat. Det har været en hypotese, for eksempel, at de regionale anæstesi teknikker og lokalanæstetika mindske tumormetastaser [3,35], men en nylig Cochrane SR klart illustrerer, at der er en mangel på beviser for en effekt af regionale anæstesi-teknikker på langsigtede resultater efter cancer kirurgi [6]. Desuden er det blevet foreslået, at flygtige anæstetika påvirke tumor tilbagefald og metastase samt, som de ser ud til at have immunosuppressive virkninger [4]. Der er dog ikke RCT i øjeblikket blevet offentliggjort om virkningerne af flygtige anæstetika på tumormetastaser hos mennesker.

Indtil resultatet af de igangværende RCTs vedrørende dette emne i patienter, har vi analyseret den dokumentation for indflydelse af anæstetika og teknikker på tumor metastase i dyreforsøg. Dyreforsøg kan give os oplysninger, som vi ikke nemt kan hente fra humane undersøgelser. Det er meget lettere, for eksempel for at isolere virkningen af ​​specifikke anæstetika i dyremodeller, da virkningerne af anæstetiske teknikker på tumormetastase kan undersøges uden at foretage operationen.

Vores SR og MA viste, at bedøvelsesmidler indflydelse antallet og hyppigheden af ​​metastaser i forsøgsmodeller kræftmodeller. Lokalt administreret lokalanæstetika synes at reducere antallet af metastaser, mens generelle anæstetika og især flygtige anæstetika, synes at øge antallet og risiko for metastaser i eksperimentelle kræftmodeller.

Det fund, at lokalt administrerede lokalanæstetika synes at mindske antallet af metastaser hos dyr er meget lovende, men bør undersøges nærmere af to hovedårsager. Først og fremmest er det især interessant at undersøge, om systemisk administrerede lokalanæstetika mindsker tumormetastaser såvel, som perioperativ lidocain infusion er blevet indført i de senere år for at forbedre smertebehandling efter større kirurgi [6]. For det andet er pålideligheden af ​​vores opdagelse er meget afhængig af antallet og kvaliteten af ​​de undersøgelser, der analyseres. For virkningerne af lokalt administrerede lokalbedøvelse på metastaser blev identificeret kun to undersøgelser (med 12 sammenligninger), og disse to undersøgelser varierede betydeligt i deres design. Mammoto et al., Fx administreret lidokain subkutant [23], mens de injicerede kræftceller blev forbehandlet med tetracain i undersøgelsen fra Nicolson [25]. Desuden metodologiske kvalitet af de inkluderede studier var vanskeligt at vurdere på grund af dårlig rapportering af mange essentielle detaljer. Det anbefales derfor yderligere at undersøge den potentielt gavnlige effekt af forskellige lokalanæstetika i eksperimentelle kræftmodeller.

Det er blevet antaget, at lokalanæstetika indflydelse metastase ved at inhibere proliferation og migrering af cancerceller og inducere apoptose [4 ].