PLoS ONE: Programmeret Kemoterapi til patienter med metastaserende inoperabel Gastrisk Cancer

Abstrakt

Baggrund

Nylige fremskridt i behandlingen af ​​metastatisk inoperable gastrisk kræft (MGC) omfatter udvikling af nye antitumorlægemidler og nye regimer for deres anvendelse. Men valget af individuelt designede regimer ved mavekræft (GC) undertype fortsat problematisk. Her undersøgte vi den kliniske anvendelighed af programmeret kemoterapi.

Metodologi /vigtigste resultater

MGC patienter blev klassificeret i tre grupper efter klinisk tilstand. Vi implementerede en kemoterapi program bestående af S-1 kombinationsbehandlinger. Median overlevelsestid (MST) af niveau 1 patienter var 416 dage (95% CI: 313-506 dage), med en samlet responsrate på 47%. MSTS af niveau 2 og 3 patienter var 208 (95% CI: 153-287 dage) og 95 dage (95% CI: 28-136 dage), hhv. Grade 3-4 toksiciteter var neutropeni i 12% og anoreksi i 6%. Alle behandlingsrelaterede toksiciteter blev løst, og ingen behandlingsrelaterede dødsfald.

Konklusioner /Betydning

Dette program leveres rimelig markering af case-matchende regimer og kan forbedre overlevelsen af ​​patienter med MGC . Endvidere kan det repræsentere det første kliniske værktøj til at yde effektiv kemoterapi kursus udvælgelse til MGC. Løbende analyse af nyudviklede lægemidler og regimer vil tillade effekten af ​​dette kemoterapi program skal forbedres

Henvisning:. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) programmeret Kemoterapi til patienter med metastaserende inoperabel Gastric Cancer. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10,1371 /journal.pone.0038652

Redaktør: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, USA

Modtaget: Juni 29, 2011; Accepteret: 11 maj 2012; Udgivet: 26 juni, 2012 |

Copyright: © 2012 Shinoda et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen finansiering blev modtaget

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på trods af forbedringer i diagnostiske og terapeutiske metoder, GC fortsat en stor dødsårsag. verdensplan. Siden opdagelsen af ​​Heidelberger et al i 1957, 5-FU, en antimetabolit med stærk tidsafhængighed, er blevet anvendt i Japan som den gyldne standard lægemiddel til patienter med fremskreden GC [1]. Fordi ingen anden regime giver bedre samlet overlevelse (OS), 5-FU alene har længe været anvendt som standard arm i randomiserede kontrol undersøgelser [2].

Nylige fremskridt i behandlingen af ​​MGC har set indførelsen af en ny anticancermiddel, S-1. Dette stof, en roman oral fluoropyrimidin udviklet sig fra et teoretisk grundlag, der kombinerer tegafur (5-FU derivat), gimeracil og oteracil [3], er nu ved at ændre forløbet af kemoterapi for MGC i Japan [4], [5]. Nylige undersøgelser har vist synergistiske antitumorvirkninger af S-1 med CDDP [6], [7], PTX [8] – [10], og CPT-11 [11] – [13]. Baseret på beviser fra JCOG9912 and Spirits forsøg [14], S-1 er nu erstattet 5-FU, og kombinationsregimer herunder det er nu almindeligt anvendt i behandlingen af ​​GC i Japan [15].

Ikke desto mindre , udvælgelse af case-matchende regimer til de enkelte patienter er fortsat problematisk. Reaktion på kemoterapi varierer fra person til person, og mange patienter får behandling, som er suboptimal eller endda ineffektiv. Udvælgelsen af ​​regimer til at håndtere disse vanskelige tilfælde hæmmes af mangel på egnede retningslinjer. Her har vi gennemført en kemoterapi-program, der kan repræsentere et nyttigt klinisk redskab i udvælgelsen af ​​kemoterapi kurser for MGC.

Metoder

Mål

Resultaterne af japanske fase II studier viser, at følsomheden over for anticancerlægemidler til GC afviger med cellulære art og GC [16]. For eksempel CPT-11 er mere følsomme over for differentierede end udifferentieret celletype GC [17], hvorimod PTX er omvendt mere følsom over for udifferentieret end differentieret GC [18], [19]. Baseret på disse resultater, og i betragtning af de enkelte kliniske tilstande, vi implementeret en kemoterapi program bestående af S-1 kombinationsregimer (Figur 1).

Deltagere og Inklusionskriterier

Fra april 2004 til juni 2007 77 patienter undergik behandling for MGC på vores hospital, hvoraf 34 blev klassificeret som niveau 1 og behandles med programmeret S-1 kombinationsbehandlinger ifølge GC undertype (tabel 1), blev 21 klassificeret som niveau 2 og behandlet med S-1 alene, og 22 blev klassificeret som niveau 3 og behandles med den bedste understøttende behandling (BSC) alene. Alle patienter havde histologiske tegn på inoperabel MGC, kræft stadie IV herunder peritoneal formidling, levermetastaser eller fjernmetastaser. Andre kriterier for klassen af ​​niveau 1 eller 2 inklusion inkluderet tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (neutrofiltal ≥1,500 /μ l, trombocyttal ≥100,000 /μ l og hæmoglobin ≥8.0 g /dl); tilstrækkelig leverfunktion (bilirubin-niveau serum ≤2.0 mg /dl og serum transaminase niveau ≤2.5 × ULN (øvre grænser for normal)); og tilstrækkelig nyrefunktion (serumkreatinin ≤1.2 mg /dl).

Evalueringer

Det primære endepunkt var responsraten og det sekundære effektmål var baseret på toksicitet og OS. Den kliniske respons blev vurderet i henhold til de svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [20]. I CR tilfælde blev forsvinden af ​​alle endoskopisk og radiografiske tegn på tumor bekræftet i mindst 4 uger. Den terapeutiske toksicitet blev evalueret i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0 [21]. Overlevelsestiden blev evalueret på Jan 16, 2010 og blev analyseret ved Kaplan-Meier-metoden.

Beskrivelse af procedurer eller undersøgelser foretaget

Først, vi klassificeret patienter i tre grupper på grundlag af kliniske tilstand. Patienter under 80 år med en performance status (PS) 0-1 blev klassificeret som niveau 1; disse niveau 1 blev patienterne yderligere inddeles i tre undergrupper ifølge de patologiske træk ved GC. Patienter i alderen 80 år og ældre, eller med PS 2 blev klassificeret som niveau 2 og behandlet med S-1 alene; og dem med svære komplikationer eller med PS 3 eller 4 blev klassificeret som niveau 3 og behandlet med BSC alene. Ved hjælp af dette program, var vi nemt kunne vælge passende første og anden linie regimer for patienter med MGC. I hver 28-dages cyklus, fik patienterne S-1 (80 mg /m² /dag, dag 1-14), CDDP (70 mg /m², dag 8), PTX (100 mg /m², dag 1) , og CPT-11 (100 mg /m², dag 1, 15; blev dag 15 sprunget med grad 2 toksicitet); eller, i tilfælde af CDDP plus PTX plus S-1, de modtog S-1 (80 mg /sq m /dag, dag 1-14), PTX (120 mg /sq m, dag 1) og CDDP (60 mg /m², dag 14). En kemo-behandling strategi for MGC er at strengt planlagt kemoterapi som anden linie behandling, uden pause under overgangen fra første-linie behandling. Følgelig har vi fortsat administrering S-1, så længe patientens tilstand blev ikke evalueret som niveau 3, på det grundlag, at S-1 er en antimetabolit med stærk tidsafhængighed som bevarer patientens livskvalitet (QOL) selv i tilfælde af en progressiv sygdom (PD).

Dosisændringer

Dosisjustering blev foretaget, hvis grad 3-4 toksicitet blev set. Hvis grad 3-4 toksicitet var til stede under en 4-ugers cyklus, blev administrationen af ​​hver anticancer narkotika stoppet i denne cyklus. I den næste cyklus, når toksicitet løst, blev CDDP, PTX eller CPT-11 reduceret med 20%, mens S-1 ikke blev reduceret. Dosis af S-1 blev reduceret med 30%, når renal toksicitet blev set (serumkreatinin ≥1.2).

Etik

Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Den etiske komité for kræft bord, Toyota Memorial Hospital godkendt alle de regimer, der anvendes i programmet. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter før deltagelse, nogle efter at have besøgt et andet hospital for at modtage en second opinion. Undersøgelsen startede før Ottawa redegørelse og havde ingen obligatorisk registrering af klinik forsøg.

Resultater

Reaktion på behandling

overlevelse kurve af hvert niveau er vist i figur 2. Median overlevelsestid (MST) af niveau 1 patienter var 416 dage (95% CI: 313-506 dage), med en samlet responsrate på 47%. MSTS af niveau 2 og 3 patienter var 208 (95% CI: 153-287 dage) og 95 dage (95% CI: 28-136 dage), hhv. Med hensyn til resultatet af niveau 1 patienter, viste alle 3 undergrupper en MST på 13 måneder eller mere (tabel 1). Endvidere er forholdet mellem behandlingstiden og OS korrelerede godt, bortset fra i et komplet respons (CR) tilfælde (figur 3).

En god korrelation blev set mellem behandlingstiden og overlevelsestid.

Bivirkninger

Grade 3-4 toksiciteter var neutropeni i 12% og anoreksi i 6%. Alle behandlingsrelaterede toksiciteter blev løst, og ingen behandlingsrelaterede dødsfald

Repræsentative Cases

Case 1:. En 60-årig mand blev indlagt med melena og diagnosticeret med differentierede type MGC med levermetastaser og lokale lymfeknude metastaser. Han blev klassificeret som niveau 1 og behandlet med S-1 plus CDDP kombination for fire cyklusser. CR blev bekræftet radiologisk (figur 4) og endoskopisk. To år senere blev han informeret om lokal lymfadenopati men afslog kirurgi. CR blev generhvervet efter yderligere to cyklusser af S-1 plus CDDP. I dette tilfælde strengt planlagt kemoterapi billede en maksimal antitumorvirkning.

60 år gamle mand med melena blev introduceret til vores hospital. Han havde differentieret type MGC med levermetastaser og lokale lymfeknuder metastaser. Han blev klassificeret som niveau 1 og blev behandlet med S-1 plus CDDP kombination for 6 køler. CR blev bekræftet radiologisk

Case 2:. En 70-årig mand diagnosticeret med differentierede type MGC med massiv levermetastaser blev behandlet med S-1 plus CDDP kombination for to cykler. Efter radiologisk bekræftelse af PD, blev han behandlet med fire cyklusser af S-1 plus CPT-11, på det grundlag, at selv når man S-1 kombinationsterapi evalueres som PD, kan en anden være effektiv. Vi valgte derfor den næste S-1 kombination i overensstemmelse med det program for denne patient, og han endelig opnåede delvis respons (PR) (figur 5).

PR blev bekræftet i sag 2 ved endoskopiske funktioner, før (venstre ; 21/02 /’07) og efter (til højre; 29/06 /’07) programmeret kemoterapi

Case 3: En 82 år gammel kvinde præsenteret med anoreksi og anæmi.. Hun havde udifferentierede-typen MGC og hendes tilstand blev klassificeret som niveau 2. Hun fik en blodtransfusion og behandling blev startet med S-1 alene den 5. november 2004. Hun døde af levermetastaser, mens patologisk CR blev fundet af maven dissektion . Fordi hun nægtede yderligere kemoterapi, stoppede vi give S-1 den 9. maj 2005. Hendes tumormarkører steg markant, efter vi stoppede S-1 behandling, hvilket tyder på, at S-1 burde have været effektive til at kontrollere dette tilfælde (figur 6). Vi foreslår, at S-1 bør gives kontinuerligt, medmindre det er giftigt.

CEA og CA19-9 steg markant når vi stoppet giver S-1, hvilket antyder, at S-1 stadig var effektivt til at kontrollere tilfældet.

diskussion

Formålet med denne undersøgelse var at evaluere nytten af ​​programmerede kemoterapi for patienter med MGC. Resultaterne viste værdien af ​​denne strategi for udvælgelse af case-matchende regimer for patienter med MGC. Yderligere data vil bekræfte dette program, og sørge for den løbende raffinement.

Mens en væsentlig del af de mere end 50.000 dødsfald årligt fra GC i Japan skyldes MGC, respons på kemoterapi hos disse patienter varierer meget, og nogle faktisk modtage ineffektiv behandling. På denne baggrund har nylige undersøgelser vist synergistiske antitumorvirkninger af S-1, en ny anticancermiddel som har ændret forløbet af kemoterapi for MGC i Japan, og CDDP, CPT-11, og taxenes [6] – [15]. Novel tilgange til patient udvælgelse og individuelt design af kemoterapi er således et akut behov, men behandling uddannelsesforløb for patienter med MGC er ikke blevet rapporteret. Vi har derfor foretaget en forsigtig indledende undersøgelse af kemoterapi-programmer består af faste S-1 kombinationsbehandlinger.

Beviser fra JCOG 9912 og spiritus forsøg [14] har etableret S-1 plus CDDP kombination som standard første- line ordning for MGC i Japan. Konsensus for denne kombination er baseret på dokumentation fra SPIRITUS retssag, som bekræftede OS forlængelse som det primære endpoint. Men disse forsøg tilladt, også anden- eller tredje-line behandlinger af etiske årsager. OS er faktisk et resultat af summen af ​​alle behandlinger, herunder første-, anden- og tredje-line behandling med sekventiel BSC. I nogle undersøgelser, måske helt virkningsløs første-linje-behandling anses som markant effektiv, selv når det er i virkeligheden anden- eller tredje-line terapi, som redder patienten. For eksempel kan vores tilfælde 2 patient er døde tidligt fra leversvigt med standard førstevalgsbehandling af S-1 plus CDDP, men faktisk overlevede 496 dage med den anden linje behandling af S-1 plus CPT-11. Vi evaluerede dette tilfælde, da PD med S-1 plus CDDP, og PR med efterfølgende S-1 plus CPT-11. Fordi følsomhed over for anticancer narkotika synes at afvige med cellulær type og GC egenskaber, vil resultaterne blive optimeret ved udvælgelsen af ​​et individuelt designet regime eller skifte til en passende second-line regime.

I Japan den nye anticancer agent S-1 har erstattet 5-FU for MGC og er nu betragtes som et centralt lægemiddel i denne brug, med mange kombinationsmuligheder regimer, der inkorporerer det nu er i brug [8], [11], [15]. Mange kliniske forsøg med kombinationskemoterapi med S-1, CDDP, CPT-11, og PTX har fået responsrater højere end 30%. Med hensyn til effektivitet, er CDDP eller CPT-11 rapporteret at være effektive for differentieret type GC [16], [17], og PTX for udifferentieret type GC [16], [18], [19]. Efter disse japanske fase II undersøgelsens resultater, gennemførte vi et kemoterapi program og undersøgt effektiviteten af ​​denne program. Prognose bør forbedres ved rettidig udvælgelse og løbende evaluering af individuelt matchede regimer for patienter med forskellige GC undertyper. Et andet vigtigt punkt er opførelsen af ​​effektive anden- og tredje-line regimer, der strækker sig remission og overlevelse. Vi valgte S-1-baserede regimer i vores program på grundlag af deres tidsafhængige anti-tumor effekt med lavere toksicitet og bekvemmeligheden ved oral levering. For nylig, S-1-baserede sekventiel kemoterapi som anden linie behandling blev rapporteret at forlænge OS med mindre toksicitet end andre second-line regimer som ikke omfatter S-1 [22].

I den foreliggende undersøgelse, MSTS til niveau 2 og 3 var 208 dage (95% CI: 153-287 dage) og 95 dage (95% CI: 28-136 dage), henholdsvis mens den for niveau 1 var 416 dage (95% CI: 313- 506 dage), hvilket giver en samlet svarprocent på 47%. Disse resultater indikerer den kliniske værdi af programmet som et værktøj til udvælgelse af case-matchende regimener for patienter med MGC. Desuden blev en signifikant sammenhæng ses mellem behandlingstid og overlevelse. Vores strategi med at give S-1 selv at PD patienter med PS fra 0 til 2 synes effektiv, og vi anbefaler, at administrationen gives kontinuerligt at bevare QOL, forudsat toksicitet er acceptabel.

Vores program giver en effektiv sekventiel brug af anticancer lægemidler til patienter med MGC. Vi mener, at dette program kan give bedre udvælgelse af case-matching behandling til dem, der tidligere er rapporteret og kan yderligere forbedre overlevelsen af ​​patienter med MGC. Løbende analyse af nyudviklede lægemidler og regimer vil tillade yderligere finpudsning af programmet.

Dette program var en rimelig klinisk redskab til at udvælge sag matchende regimer for patienter med MGC. Yderligere data vil give effekten af ​​programmet, der skal bekræftes, og sørge for løbende raffinement. Yderligere kliniske undersøgelser bør undersøge sekventiel brug af lægemidler mod cancer, molekylære target medicin og kirurgi, samt kombinationer heraf.