PLoS ONE: Kræft Risiko i børn og unge med fødselsdefekter: En populationsbaseret kohorte undersøgelse

Abstrakt

Målsætning

Født defekter er en stigende sundhed prioriteres på verdensplan, og emnet for en større 2010 World Health Assembly resolution. Overskydende kræftrisiko kan være en ekstra byrde i denne sårbare gruppe af børn, men undersøgelser til dato har givet inkonsistente resultater. Denne undersøgelse vurderede risiko for kræft hos børn og unge unge med store fødselsdefekter.

Metoder og Resultater

Denne retrospektiv, Statewide, befolkning-baseret, kohorte undersøgelse blev gennemført i tre amerikanske stater ( Utah, Arizona, Iowa). En kohorte af 44,151 børn og unge unge (0 til 14 år) med udvalgte større, ikke-kromosomal fosterskader eller kromosomale anomalier blev sammenlignet med en reference kohorte af 147,940 børn uden fosterskader tilfældigt stikprøven fra hver stats fødsler og frekvens modsvares af fødsels år. Det primære resultat var satsen for kræft før alder 15 år, ved type kræft og typen af ​​misdannelse. Forekomsten af ​​kræft blev øget 2,9 gange (95% CI, 2,3 til 3.7) hos børn med medfødte defekter (123 tilfælde af kræft) sammenlignet med referencen kohorte; incidensrater var 33,8 og 11,7 per 100.000 personår, hhv. Men den øgede risiko varierede markant efter type af fødselsskade. Øget risiko blev set hos børn med microcephaly, ganespalte, og valgt øje, hjerte, og renale defekter. Kræft risiko blev ikke øget med mange almindelige fødselsdefekter, herunder hypospadi, hareskår med eller uden ganespalte, eller hydrocephalus.

Konklusion

Børn med nogle strukturelle, ikke-kromosomale fosterskader, men ikke andre, har en moderat øget risiko for kræft hos børn. Oplysninger om en sådan selektiv risiko kan fremme mere effektiv klinisk evaluering, rådgivning og forskning

Henvisning:. Botto LD, Flood T, Little J, Fluchel MN, Krikov S, Feldkamp ML, et al. (2013) Cancer Risk i børn og unge med fødselsdefekter: En populationsbaseret kohorte Study. PLoS ONE 8 (7): e69077. doi: 10,1371 /journal.pone.0069077

Redaktør: Li-Min Huang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

Modtaget: 8. februar 2013; Accepteret: 5 juni 2013; Udgivet: 17 juli 2013

Copyright: © 2013 Botto et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Delvis støtte for alle datasæt i Utah Population Database blev leveret af Huntsman Cancer Institute ved University of Utah. Denne forskning blev støttet af Utah Cancer Registry, som er finansieret af Contract # HHSN261201000026C fra National Cancer Institute Seer Program, med ekstra støtte fra Utah Department of Health og University of Utah. Forskningen blev også støttet af Centers for Disease Control og Forebyggelse, National Center på fødselsdefekter og udviklingsmæssige handicap Grant # MM-1079-1009 /09. JL holder Canada Research Chair i Human Genome Epidemiology. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Det anslås, 3% af babyer bliver født med store misdannelser [1] – [3]. I USA, dette udmønter sig i mindst 120.000 nyligt ramt babyer hvert år, og millioner mere på verdensplan. Virkningen af ​​fødselsskader er dyb og bred, i velhavende samt, i stigende grad, i lavere lande indkomst. I erkendelse sådan virkning, har World Health Organization nylig identificeret forebyggelse misdannelse og pleje som en global prioritet [4]

De sundhedsmæssige byrde i forbindelse med fødselsdefekter er betydelig.; i USA og mange andre lande, fødselsdefekter er den førende årsag til spædbarnsdød og en stor bidragyder til handicap og pædiatriske indlæggelser [3], [5], [6]. Kræft risiko kunne tilføje til dette anerkendt byrde. Men mens beviserne for øget kræftrisiko er robust for forhold som Downs syndrom [7] – [13], det synes mindre konsekvent for mange strukturelle fosterskader, med studier giver forskellige estimater for forskellige typer af fosterskader og ofte kun for brede kategorier med begrænset klinisk specificitet [7] – [19].

Forskning har afdækket grundlaget for et par sammenhænge mellem fosterskader og kræft, for det meste i forbindelse med gener involveret i vækst homeostase [20] og DNA-reparation /vedligeholdelse [20], [21]. Men for de fleste tilfælde, hvor fosterskader og kræft optræder sammen, de underliggende årsager og mekanismer, hvad enten genetisk eller miljømæssig, forbliver uklart. Yderligere spor kunne afdækkes ved en bedre information om mønstre og omfanget af kræft risiko hos børn med medfødte defekter. Ved at hjælpe til at identificere hvem der er, og hvem der ikke, øget risiko kræft, sådanne oplysninger vil kunne resultere i bedre pleje og langsigtede resultater

Men sådanne undersøgelser er udfordrende:. De kræver store populationsbaserede prøver langsgående opfølgning, detaljerede og validerede oplysninger om kliniske fænotype, og passende referencepopulationer. I denne undersøgelse, vi evaluerede et stort populationsbaseret kohorte af amerikanske børn og unge teenagere med fødselsdefekter at kvantificere og kvalificere deres risiko for kræft før alder 15 år.

Metoder

Study Design , Indstilling, Fag (tabel 1)

Institutional Review Board (IRB) i hver af de tre stater (University of Utah, IRB, Utah Department of Health, IRB, ressource for Genetisk og Epidemiologisk Forskning Review Board; Arizona Department of Health service, personmotiver Review Board, The University of Iowa, personmotiver Research Office) godkendte undersøgelsen. Disse interne metoder fraveget kravet at indhente informeret samtykke, fordi undersøgelsen anvendte eksisterende data indsamlet under overvågning af folkesundheden vedtægter som indberetningspligtige forhold og krævede ingen patient kontakt.

De tre stater sammen for at øge den tilgængelige studiepopulation. Partnerskabet blev lettet ved tilstedeværelsen af ​​lignende befolkningsbaserede overvågningsprogrammer for fosterskader og kræft (tabel 1) med adgang til de kliniske abstracts til klinisk sagsbehandling. Studiet sammenlignede to populationsbaserede kohorter afledt af en underliggende fødsel befolkning på 2,7 millioner singleton levendefødte børn af hjemmehørende mødre i Utah, Arizona, og Iowa ( “UTAZIA” undersøgelse). Indekset kohorte omfattede alle børn med udvalgte større, ikke-kromosomale fosterskader og udvalgte kromosomale anomalier identificeret fra disse staters populationsbaserede fødselsdefekt overvågningsprogrammer. Referencen kohorte bestod af børn uden fosterskader, udvalgt tilfældigt fra staternes fødselsattester og (03:01 forhold) frekvens-matchede til indeks kohorte ved fødselsår. Vi derefter knyttet reference kohorte til dataene i de fødselsdefekt overvågningsprogrammer at udelukke børn med medfødte defekter.

Data Sources, Indeslutninger, Undtagelser, Klinisk sag Review

Den primære data kilder var fødslen overvågningsprogrammer, at vælge fødselsskade kohorte, og vitale poster databaser at vælge henvisningen kohorten og for at opnå død abstracts. Disse indledende kohorter blev revideret (figur 1) for inklusions- og eksklusionskriterier, der fører til den endelige undersøgelse kohorter. Kort fortalt blev udvalgt emner baseret på tilstedeværelsen af ​​udvalgte større fødselsdefekter, som defineret af National Fødselsdefekt Prevention Network [22]. Disse fosterskader tegner sig for de fleste klinisk signifikante forhold (fundet i 1,5 til 2 procent af fødsler generelt), mens udelukke fælles betingelser, der er inkonsekvent identificeret omkring tidspunktet for fødslen, kan løse spontant, eller kræver mindre eller ingen medicinske procedurer (f.eks patent ductus arteriosus hos nyfødte, bicuspid aortaklap uden stenose, nedsunkne testikel, præ-auricular tags, pigmenteret nævus).

på grund af tidlig dødelighed, vi også udelukket spædbørn med anencephalitis og babyer vejer mindre end 400 g på fødsel eller mindre end 20 ugers gestationsalder. Klinisk tilfælde gennemgang af en bord-certificeret klinisk genetiker og en pædiatrisk onkolog førte til udelukkelse af sekundære betingelser (19 i misdannelse kohorten) fejlklassificeres som primær fosterskader (f.eks “hydrocephalus” på grund af hjernetumorer blokerer strømmen af ​​cerebrospinalvæske [8], hydronefrose grund masseeffekt af abdominale tumorer, og “anophthalmi” på grund af fjernelsen af ​​øjet efter en diagnose af retinoblastoma), og også med udelukkelse af alle tilfælde af langerhanscelle histiocytose (to i referencen kohorte, en i misdannelse kohorte) på grund af uenighed om, hvorvidt denne betingelse er en sand malignitet [23], [24]. De endelige undersøgelse årgange er sammenfattet i tabel 1.

Data Classification

Vi klassificeret strukturelle, ikke-kromosomale fosterskader baseret på kliniske og udviklingsmæssige overvejelser. For eksempel har vi adskilt lemmer mangler i tværgående, preaxial, og postaxial typer. Vi klassificeret også hjertefejl hierarkisk [25]: ethvert barn med en hjertefejl blev tildelt en enkelt hjertefejl gruppe, baseret på embryologic timing og mekanismen [25] – [27]. Komplekse hjertefejl inkluderet enkelt ventrikel og dens varianter (fx dobbelt indløb venstre ventrikel) og lateralitet defekter (fx situs ambiguus). Når en ikke-kromosomal misdannelse sag havde to eller flere uafhængige store fødselsdefekter, blev det talt i hvert enkelt misdannelse gruppe; for eksempel et tilfælde af spina bifida og hypospadi bidrog med tællingerne for både spina bifida og hypospadi. Imidlertid gruppe totaler, samlet og organsystemer (f.eks, ikke-kromosomale fosterskader, hjerne defekter) tæller folk med disse betingelser, ikke defekter.

Vi inkluderede børn med trisomi 21 plus Klinefelters syndrom (48 XXY, 21) i trisomi 21-gruppen. Vi klassificeret børn med andre kromosomale anomalier (fx sletning 22q11) der havde en større fødselsskade (for eksempel en hjertefejl) i “andre kromosomale anomalier.” Vi grupperet kræftformer hjælp international klassificering af Childhood Kræft [28]. Et barn udviklede to primære kræftformer; vi kun det første diagnosticeret kræft.

Statistisk Metoder

Vi begrænsede analyse af individuelle strukturelle fosterskader til ikke-kromosomale sager. Vi analyserede kromosomale tilfælde særskilt ved kromosomal diagnose. At identificere tilfælde af kræft, vi knyttet begge kohorter til hver stats kræft overvågningsprogram. At identificere dødsfald, vi også knyttet disse kohorter ved navn, fødselsdato og køn administrative databaser (tilstand civilregistrering, National Død Index, og Social Security Administration). Bindinger brugt en kombineret probabilistiske og deterministisk tilgang fulgt af en manuel gennemgang af de enkelte rekord kampe [29]. Opfølgningen tid (Tabel 1) var 363.000 personår (PY) i indekset kohorten og 1.380.000 PY i referencen kohorte.

Ved hjælp af disse data, vi beregnede persons tid som varigheden fra fødsel til kræft diagnose før alder 15 år, død, eller til slutningen af ​​opfølgningsperioden (december 2005 for Arizona og Iowa, og december 2008 for Utah), alt efter hvad der kom først. Age-specifikke kræfttilfælde var baseret på antallet af sager pr 100.000 PY opfølgning gennem denne alder. For passende redegøre for censurerede data, vi brugte Kaplan-Meier-metoden til at estimere kræft overlevelse og kumulativ kræfttilfælde. Vi brugte Cox proportionel risiko modeller til at justere for potentielle confoundere, herunder tidlig fødsel, fødselsvægt, køn, og moderens race /etnicitet, alder, uddannelse, og stat. Manglende data blev ikke imputerede. På grund af aftaler om fortrolighed, er antallet af tilfælde af kræft ikke angives, hvis det er mindre end fem. Prøve størrelse af kohorten med fødselsdefekter blev bestemt på grundlag af det største antal tilgængelige fra tre misdannelse overvågningsprogrammer. Statistiske analyser blev udført med SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

Baseline karakteristika kohorten med fosterskader og referencen kohorten er vist i tabel 2. kohorte med fødselsdefekter havde en højere andel af mandlige fødsler, kortere længde af graviditeter, og lavere gennemsnitlig fødselsvægt. Den mandlige overskud blev drevet af tilstedeværelsen af ​​hypospadi, en fælles mandlig-specifik defekt. Henvisningen kohorte svarede til den samlede underliggende fødsel befolkning på 2,7 millioner levendefødte for samme år (data ikke vist) for alle de mødres og børns egenskaber til rådighed i fødselsattester. Kræft var forekomsten 2,9 gange højere i indekset kohorten (33,8 pr 100.000 PY) i forhold til referencen kohorte (11,7 pr 100.000 PY), med betydelig variation af fænotype (tabel 3). Fordi justering for mødres og børns karakteristika ikke mærkbart ændrer estimaterne, præsenterer vi de ikke-justerede estimater og sammenfatte de justerede estimater i tabel S1.

Ikke-kromosomale fødselsdefekter

i forhold til referencen kohorten blev kræftrisiko steget to gange blandt børn med ikke-kromosomale fosterskader. Tabel 3 opsummerer kræftrisiko ved type misdannelse. Blandt defekte grupper med mindst tre tilfælde af kræft, blev risikoen forøget hos børn med øjet defekter, microcephaly, ganespalte, og nogle hjerte og nyre defekter. Retinoblastom opstod i et lille antal børn med grå stær og microphthalmia (data ikke vist). Vi identificerede også en positiv sammenhæng mellem hjertefejl som gruppe og kræft; dog var undergruppe analyse begrænset af det lille antal kræftdiagnoser efter type af hjertefejl. De typer af kræft, for hvilken risiko blev forøget omfattede de “embryonale” barndom kræftformer, såsom neuroblastom, retinoblastoma, og hepatoblastoma (tabel 4). I modsætning til mange fejl, herunder hypospadi, pylorusstenose, hareskår med eller uden ganespalte, og hydrocephalus, kræftrisikoen blev ikke øget i forhold til referencen kohorte.

Kromosomal Uregelmæssigheder

Ingen tilfælde af kræft blev rapporteret hos 615 børn med trisomi 13 eller 18 (tabel 3). Blandt børn med Downs syndrom, kræfttilfælde var 14 gange højere end i referencen kohorte. repræsenterede Børn med Downs syndrom 7% af indekset kohorten (3202/44151), men bidrog 35% af kræftdiagnoser (43/123). Fordelingen af ​​fælles vs. variantformer af Downs syndrom (fx Robertsonian (21; 21) translokationen, delvis gentagelse af kromosom 21, eller trisomi 21 med Klinefelters syndrom) var ens hos børn med Downs syndrom, der gjorde vs. ikke udviklede kræft . Den overskydende kræftrisiko hos børn med Downs syndrom var primært drevet af leukæmier (tabel 5), med den højeste incidensrate ratio (IRR) observeret for akut myeloid leukæmi (IRR, 224,0). Som en gruppe, bortset leukæmier og lymfomer (tabel 5, nederste række) kræft forekom med en hyppighed sammenligneligt med referencelægemidlet kohorte (IRR, 1,0), selv inden for denne gruppe satserne for de enkelte typer af kræft varierede betydeligt, med øgede bemærkede for myelodysplastiske lidelser, osteosarkom og teratom (tabel 5).

“andre kromosomale anomalier” gruppe havde en 7-fold øget risiko i forhold til referencen kohorte. De indspillede kræftformer inkluderet lymfatisk lymfom, nefroblastom, og pilocytic astrocytom, hos børn med Wolf-Hirschhorn /4p- syndrom, Cri-du-chat /5p- syndrom, og Turner syndrom.

Effekt af Klinisk sag Review og Klassifikation

på grund af tidligere rapporter om øget kræftrisiko hos børn med hydrocephalus eller hjertefejl, vi evalueret disse foreninger før og efter klinisk tilfælde gennemgang. Før klinisk tilfælde revision vi havde identificeret 15 kræftdiagnoser i børn med hydrocephalus, hvilket tyder på en 10-fold øget kræftrisiko (IRR, 10,7). Men med klinisk sagsbehandling, alle undtagen en af ​​de hydrocephalus diagnoser blev fundet at være sekundær til en hjernesvulst blokerer cerebrospinal flow eller intraventrikulær blødning i en for tidligt fødte barn (1 tilfælde). Efter at have udelukket disse tilfælde overskydende kræftrisiko forsvandt (IRR 0,9, tabel 3). Ligeledes efter hierarkisk klassificering af hjertefejl, mange af de tidligere betydelige øgede risici (tricuspid atresi /stenose og atrioventrikulære septumdefekter) blev reduceret til et niveau svarende til referencen kohorten, selv om en moderat forhøjet kræftrisiko forblev for nogle septumdefekter (tabel 3)

Tid Course of Cancer Risk

de kræft-fri overlevelse kurver indekset og reference- kohorter afveg signifikant (p. 0,001) hurtigt efter fødslen, markant i gruppen med kromosomale anomalier (figur 2, øverste panel), og i mindre grad i gruppen med ikke-kromosomale fødselsdefekter (figur 2, midterste panel). Faren for kræft var højest i de første 3 til 5 år (figur 1, lavere panel), hvorefter den var magen til referencen kohorte (se tabel S2 for yderligere data). Et lignende mønster blev også set hos børn med Downs syndrom (data ikke vist). Den tilsvarende kumulative incidens af kræft over tid er vist i figur 3.

Kumulativ incidens udtrykkes som en andel (0,01 = 1 procent).

Diskussion

Key Results

I denne population-baserede undersøgelse, børn og unge unge med store ikke-kromosomal fødselsdefekter havde en dobbelt øget risiko for kræft, før alderen 15 år. Men kræftrisiko varierede markant efter type af fødselsskade. Især fandt vi øget kræft risiko i børn med microphthalmia, urogenitale defekter (renal hypoplasi og obstruktive renale defekter), microcephaly og ganespalte (tabel 3). Disse foreninger kunne være spor til underliggende kræft-disponerende forhold, som kunne forfølges i yderligere undersøgelser. Omvendt og beroligende, for mange almindelige fejl risikoen for kræft var lav og svarende til den observeret i henvisningen population af børn uden fosterskader.

Med hensyn til kræft type, den overskydende kræftrisiko hos børn med ikke -chromosomal fødselsdefekter syntes at være primært drevet af andre end leukæmier og lymfomer tumorer; sådanne “embryonale” tumorer, som omfatter neuroblastom, hepatoblastoma, og nefroblastom blev tidsmæssigt begrænset til barndommen og yderst sjældne senere i livet. Biologisk, kan disse tumorer repræsenterer endepunkt mis-programmerede orgel udvikling snarere end resultatet af tidlig eksponering for kræftfremkaldende stoffer, og i modsætning til typiske kræft i den voksne, kan dele patofysiologiske funktioner med fosterskader. Til dato har beviser for kausale eller mekanistiske fællestræk mellem fosterskader og kræft været sparsom. Bortset fra et par mendelske betingelser (fx Fanconis syndrom [21]) og genomiske lidelser (fx Beckwith Wiedemann syndrom [20]), få ​​genetiske faktorer er kendt være forbundet både med store strukturelle fosterskader og kræft hos børn. Nogle morfologiske faktorer, såsom lav fødselsvægt, er forbundet med fødselsdefekter og eventuelt med hepatoblastoma [30]; imidlertid den kausale rolle af lav fødselsvægt er uklar, da det også kan udgøre en tilhørende udfald eller en markør for eksponering (fx til parental rygning). Endnu mindre er kendt for miljøfaktorer. For eksempel, forældrenes rygning er en etableret risikofaktor for orofaciale kløfter [31], men dens forbindelse med de fleste typer kræft hos børn er fortsat usikker [32] – [34]. Endelig fandt vi et 14-fold øget risiko for kræft blandt børn med Downs syndrom hovedsageligt på grund af lymfoid og myeloid leukæmi. Selv om en sådan relativ risiko er høj, den absolutte risiko var forholdsvis lav. For eksempel til leukæmi hos børn, den absolutte risiko var i størrelsesordenen 1 begivenhed i 600 personår. Notatet i Downs syndrom risikoen for andre typer af kræft (f.eks de “embryonale” tumorer) ikke blev reduceret, i modsætning til hvad der er blevet rapporteret for kræft forekommer senere i livet af mennesker med Downs syndrom [35].

Kræft risiko var også tidsafhængig. De kræft-fri tid kurver af henvisningen kohorten og de berørte kohorter (Figur 2) divergerer tidligt i livet. Interessant kurverne fortsat afviger for børn med kromosomale anomalier, men synes at stabilisere sig i den tidlige barndom for børn med ikke-kromosomale fosterskader. Dette afspejles i stigende kumulative incidens kurver i hovedundersøgelsen kohorter (figur 3), og bekræftes af de aldersbetingede speciel fare satser (figur 2, nederste panel) indikerer en overrisiko grupperet i de første 3 til 5 år af livet. Den kliniske implikation er, at klinisk overvågning kan være fokuseret på tid samt ved defekt typen

Flere undersøgelser af høj kvalitet, nogle af de seneste, har undersøgt aspekter af forholdet mellem fosterskader og kræft.; resultaterne er imidlertid variable og inkonsekvent [7] – [19], [36] – [48]. Blandt urogenitale defekter, bekræftede vi en øget risiko for kræft hos børn med nedsat hypoplasi og obstruktive renale defekter [7], [8], selv efter omhyggelig sagsbehandling at udelukke hydronefrose på grund af en masse effekt af en abdominal tumor, men fandt ingen øget risiko hos børn med hypospadi. Blandt børn i henvisningen kohorte var forekomsten af ​​kræft var højere hos yngre børn, som vi har set flere gange i store befolkningsundersøgelser [7], [49], [50], og var meget lignende (11,7 vs. 11,6 pr 100.000 PY ) til at rapporteret i en nylig sammenlignelig canadisk undersøgelse i samme aldersgruppe [7].

Kræft risiko var beroligende lav og sammenligneligt med referencelægemidlet kohorten for mange almindelige fejl såsom hypospadi, hareskår (med eller uden ganespalte), pylorusstenose, og hydrocephalus. Dette er i strid med nogle forudgående fund [8] – [10], [14], [15], [48]. Indarbejdelsen af ​​kliniske journaler i vores undersøgelse kunne forklare nogle af de uoverensstemmelser. For eksempel rapporterede nogle undersøgelser en sammenhæng mellem hjernesvulster og hjerne misdannelser såsom hydrocephalus [8], [13], [14]. Der har været rejst [8], at i registreringsdatabasen-baserede undersøgelser en diagnose af hydrocephalus kunne henføres til tilfælde, hvor hydrocephalus var sekundært til en hjernesvulst blokerer strømmen af ​​cerebrospinalvæske, generere en falsk forening. På grund af denne bekymring, vi sammenlignede sammenhængen mellem kræft i hjernen og hydrocephalus før og efter klinisk tilfælde gennemgang, og fandt, at hvad der syntes oprindeligt at være en stærk forening forsvandt fuldstændigt, når tilfælde af sekundær hydrocephalus blev identificeret og udelukket.

for Downs syndrom, tidligere undersøgelser [7] – [10], [12], [13], [17], [51] – [53] rapporterede lignende risikomønstre, med nogen variation i størrelsen af ​​estimaterne. Børn med trisomi 13 eller 18 havde en anden risikoprofil. Tidligere case rapporter har dokumenteret forekomst af Wilms tumor og hepatoblastoma i et par børn med trisomi 18 [45], [54] – [56]. I vores populationsbaseret kohortestudie fandt vi ikke rapporteret tilfælde af kræft i denne gruppe, hvilket tyder på, at en øget risiko for kræft hos børn med trisomi 13 eller 18, hvis den findes, er sandsynligvis lav og har en begrænset befolkning effekt; denne begrænsede virkninger er også på grund af den høje dødelighed (og derfor kort tid med risiko for kræft) i denne gruppe af børn. Dette er i overensstemmelse med et skøn tyder på, at den absolutte risiko er i størrelsesordenen 1% eller mindre [56].

I forhold til de undersøgelser, rapporteret til dato, den aktuelle undersøgelse tilføjer oplysninger om specifikke fødsel defekt grupper, der er klinisk relevant og mere præcis end grupperinger udelukkende baseret på ICD kodningskonventioner [7], [8]. Den særlige gruppering kan i nogle tilfælde føre til relativt små stikprøvestørrelser, det giver en detaljeringsgrad, der kan være nyttigt at klinikere og forskere, og letter fremtidige meta-analyser.

Begrænsninger

I undersøgelser af fosterskader, konstatering er en betydelig udfordring. I denne undersøgelse, som er baseret på levendefødte børn fulgte med tiden, satserne for de enkelte fødselsdefekter var i overensstemmelse med prævalensen i livebirths rapporteret i høj kvalitet overvågningsprogrammer i USA [22] og internationalt [57]. Klinisk sagsbehandling blev afsluttet gennem gennemgang af medicinske journaler indvindes i fødsel defekt og kræft overvågningsrapporter, snarere end direkte klinisk undersøgelse; derfor kan nogle diagnoser og kliniske syndromer have været savnet.

En konstatering skævhed for kræft hos børn med misdannelser er usandsynligt, af flere grunde. Børn med medfødte defekter er ikke overvåges mere nøje for kræft end andre børn, og fordi kræft ofte udvikler år efter en diagnose af en større misdannelse er foretaget, vil den diagnostiske evaluering for fødselsdefekter ikke afsløre tilfælde af kræft. Det modsatte er imidlertid sandsynligvis en større bekymring; fund tidligere udiagnosticeret fødselsdefekter under udredning af et barn med kræft. Faktorer, som vi mener gør sådan skævhed usandsynligt i denne undersøgelse omfatter fokus på større fødselsdefekter, snarere end mindre uregelmæssigheder, der er mere tilbøjelige til at have været savnet tidligt i livet, og den kliniske sagsbehandling, der undersøgte timingen af ​​diagnosen (for at sikre, at den misdannelse diagnose forud den for kræft). Sagen gennemgang også specifikt mildnet en anden potentiel bias, dvs. forkert kodning som en misdannelse af et strukturelt konstatering af, at var en konsekvens af kræft: et eksempel på en sådan forkert kodning er “hydrocephalus” sekundært til en hjernesvulst hæmmer cirkulationen af ​​cerebrospinalvæske væske.

Vi brugte befolkning-baserede kohorter og populationsbaserede kræft og død registre for at minimere udvælgelse og opfølgning fordomme. Fordi ingen enkelt kræft register eksisterer landsdækkende, folk, der flyttede fra staten fødsel til en anden stat, og der udviklede kræft ville ikke er blevet identificeret i undersøgelsen. Hvis dette skete forskelligt i de to kohorter, kunne skævhed opstået. Hvis ens i de forskellige årgange, ville sådanne unøjagtigheder tendens til at fortynde de forventede kræftrisiko mod nul. Denne undersøgelse havde også begrænset magt til at detektere svage kræft risici forbundet med sjældne defekter, en begrænsning er fælles for mange kohortestudier. En meta-analyse af lignende undersøgelser kunne styrke kvantificering af risiko forbundet med sjældne defekter. Adskillige misdannelse undergrupper var små med få kræft arrangementer (tabel 3) og de tilhørende risici skøn er i sagens natur ustabile: tilføjelse af en enkelt eller nogle få tilfælde af kræft vil ændre risikoestimater betydeligt. Alligevel er det primære resultat-cancer risiko blandt ikke-kromosomale fosterskader og udvalgte kromosomale anomalier-samt de sekundære analyser af de større fødselsdefekt grupper, var betydeligt mere stabile (tabel 3), på grund af den forholdsvis store kohortestørrelse. På grund af de mange grupper analyseres ( 150 i tabel 3, 4, 5), kan chance har spillet en rolle i nogle af resultaterne ud over de primære analyser. Korrektion for multiple test er kontroversielt i epidemiologiske undersøgelser; velanskrevne epidemiologer uenige ikke kun om metoder, men også på dens iboende værdi [58] – [60]. Rettelser er ofte anvendes i studier med en massiv række tests. Tusindvis af ‘tests’ er almindeligt gjort i genom-dækkende associationsstudier eller i næringsstof undersøgelser med hundredvis af forbindelser og flere resultater. I denne undersøgelse imidlertid antallet af forsøg er stadig relativt lav, og det fulde omfang af analysen er tilvejebragt, der giver mulighed for en direkte vurdering af den potentielle rolle chance. Hertil kommer, at analysen af ​​de vigtigste grupper (fx overordnede risiko for kræft, med eller uden kromosomale anomalier) var hypotese-drevet og baseret på tidligere rapporter. Men i sidste ende, som for alle undersøgelser, foreninger vil blive bekræftet eller afvist på grundlag af replikation, og specifikt, de fælles resultater af undersøgelser af høj kvalitet.

Endelig undersøgelsen fokuseret på børnekræft, defineret som kræft indtruffet før til alder 15 år. Uanset om børn med medfødte defekter har en øget risiko for kræft i en senere alder er et vigtigt spørgsmål, der kan besvares med længere opfølgning.

Fortolkning og konklusioner

Vi fandt en beskeden, men signifikant øget risiko for kræft i specifikke ikke-kromosomale fødselsdefekter, herunder microcephaly, medfødt grå stær, microphthalmia, ganespalte, renal hypoplasi, obstruktive renale defekter, og udvalgte hjertefejl. Omvendt for mange fælles fødselsdefekter, er risikoen ikke blev signifikant forøget. I en klinisk indstilling, vil fokusere på overordnede risikoestimater være unøjagtige og potentielt vildledende, og kan give unødig bekymring i mange familier med berørte børn, mens potentielt ikke ordentligt overveje kræftrisiko hos børn med specifikke kliniske fænotyper. I nogle af disse kliniske præsentationer forbundet med øget risiko kræft, dybdegående genetiske høring kunne angives, med det mål at identificere anerkendte kræft-disponerende tilstande. Desuden vil der med den stigende strøm af molekylær evaluering, kunne en sådan klinisk forskning føre til at opdage nye forhold, der kan kaste yderligere lys over oprindelsen og udviklingen af ​​kræft blandt børn og unge.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Korrigeret Relativ risiko for kræft ved større klasse af fosterskader, UTAZIA undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0069077.s001

(DOCX)

tabel S2.

Hazard rate med 95% konfidensinterval (95% CI) for kræft, efter alder, i børn med ikke-kromosomale fosterskader og i henvisning kohorte af børn uden fosterskader, UTAZIA undersøgelse. Hazard rate er med 100.000 personår

doi:. 10,1371 /journal.pone.0069077.s002

(DOCX)

Tak

Vi takker Dr. Sonja Rasmussen, MD, MS, og Dr. juni Li, MD. Ph.d., Centers for Disease Control og Forebyggelse, for teknisk rådgivning. Ingen kompensation blev modtaget for deres bidrag.

Vi takker Utah ressource for Genetisk og Epidemiologisk Forskning (RGE) for adgang til Utah Population Database.

Julian Lille har en Niveau 1 Canada Research Chair i human Genome Epidemiologi.

data adgang og ansvar

hovedinvestigatoren (LDB) havde fuld adgang til alle data i undersøgelsen, og tager ansvar for integriteten af ​​de data, og nøjagtigheden af dataanalysen.