PLoS ONE: Evaluering af Præoperative Hæmatologiske Markers som prognostiske faktorer og etablering af Novel Risk Stratificering i resektion PN0 Ikke-småcellet lungekræft

Abstrakt

Baggrund

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om de præoperative hæmatologiske markører, den neutrofil-lymfocyt-forholdet (NLR) eller blodplade-lymfocyt-forholdet (PLR) var prognostisk indikatorer og udvikle en ny risiko lagdeling model i PN0 ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Metoder

Vi udførte en retrospektiv analyse af 400 konsekutive PN0 NSCLC patienter. Prognostiske værdier blev evalueret af Cox proportional hazard model analyser og patienter blev stratificeret efter relative risici for patienternes overlevelse.

Resultater

Under opfølgningen, 117 patienter havde kræft tilbagefald, og 86 patienter døde. I univariat analyse, alder, køn, røg status og tumorstørrelse samt WBC blev NEU, LYM, PLR og NLR signifikant associeret med patienternes prognose. I multivariat analyse, alder, tumorstørrelse og NLR var uafhængige prædiktorer for patienternes samlede overlevelse (P = 0,024, 0,001, og 0,002 henholdsvis). PLR ikke forbundet med patienternes overlevelse i multivariat analyse. Patienterne blev stratificeret i 3 risikogrupper og forskellene mellem grupperne var signifikant efter sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse (P = 0,000 og 0,000 henholdsvis).

Konklusioner

Vi bekræftede, at andre NLR end PLR var en uafhængig prognostisk faktor. Kombination af NLR, alder og tumorstørrelse kunne stratificere PN0 NSCLC patienter i 3 risikogrupper og gjort det muligt for os at udvikle en ny risiko lagdeling model

Henvisning:. Zhang T, Jiang Y, Qu X, Shen H, Liu Q , Du J (2014) Evaluering af Præoperative Hæmatologiske Markers som prognostiske faktorer og Etablering af Novel Risk Stratificering i resektion PN0 Ikke-småcellet lungekræft. PLoS ONE 9 (10): e111494. doi: 10,1371 /journal.pone.0111494

Redaktør: Chunxue Bai, Lungemedicinsk, Kina

Modtaget: 31 juli 2014; Accepteret: September 29, 2014; Udgivet 31. oktober, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Arbejdet blev støttet af Provincial Videnskab og Teknologi Development Planlægning af Shandong (2011GGH21819), Provincial Videnskab og Teknologi Development Planlægning af Shandong (2012G0021836) og Provincial Natural Science Foundation of Shandong (ZR2011HM077). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

tumor associeret inflammation og immunologi var godtgjort at spille kritiske roller i udviklingen og progressionen af ​​forskellige kræftformer ved at lette malign celle transformation, fremme kræft celle proliferation og invasion, og påvirke tumor respons til omfattende behandlinger [1], [2]. Links havde været etableret gennem den øgede risiko for pulmonal malignitet, der eksisterede i patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og lungetuberkulose. Kronisk inflammation i lungen angives både en væsentlig ætiologisk faktor og responsiv proces til lungecancer [3]. Som indikatorer for systemisk inflammatorisk-immunologisk proces, nye markører, herunder plasma C-reaktivt protein, Glasgow Prognostisk Score (GPS), den absolutte WBC (hvide blodlegemer) tæller eller WBC komponenter, og PLT (blodplader) optælling var blevet undersøgt som prognostiske og prædiktive markører i forskellige kræftformer [3], [4]. Forbehandling opløftende absolutte NEU (neutrofiler) eller leukocyttal og faldende absolut LYM (lymfocyt) optælling var blevet foreslået som selvstændige prognostiske faktorer for ugunstig overlevelse hos patienter med NSCLC [5]. Imidlertid kunne de absolutte hæmatologiske celletal variere under forskellige fysiologiske og patologiske tilstande. For nylig, den neutrofile-lymfocyt-forhold (NLR), som ny systemisk inflammatorisk-immunologisk markør til prognose var overlegne på grund af stabiliteten af ​​NLR sammenlignet med andre hæmatologiske celleparametre. En høj NLR var blevet vist med øget dødelighed i forskellige kræft befolkninger, herunder patienter med lunge-, tyktarms-, bryst, mave, bugspytkirtel og blærekræft [6] – [13]. For nylig blev blodplade-lymfocyt-forhold (PLR) rapporteret at have en lignende rolle forudsige kræft dødelighed sammenlignet med NLR. Undersøgelser havde vist, at de patienter, der havde PLR≥200 havde signifikant kortere progressionsfri og samlet overlevelse end dem med PLR 200 patienter med epitelial ovariecancer [14]. PLR var en bedre prognostisk faktor for overlevelse sammenlignet med forhøjet PLT eller NLR 2.6. Det blev imidlertid også vist, at PLR ikke var bedre NLR forudsige prognosen i brystkræft og tarmkræft [8], [9]. Endvidere blev NLR og PLR forbundet med fejlernæring, vægttab og hypoalbuminæmi som kemoterapi-induceret toksicitet i avanceret NSCLC behandles med paclitaxel og cisplatin [15].

NLR og offentligt udlån er meget repeterbare mere stabil, billig og bredt tilgængelige . Imidlertid er der stadig ingen beviser bestemme, om PLR er forbundet med overlevelse i PN0 NSCLC-patienter. Nærværende undersøgelse har til formål at afgøre, om niveauet for præoperativ offentligt udlån er forbundet med prognosen for operable lungekræftpatienter, og at kontrollere rolle NLR som prognostisk faktor i en større kohorte af helt resektion PN0 NSCLC.

patienter og metoder

studiepopulation

Vi retrospektivt revideret vores kliniske cancer biobank database mellem januar 2006 og december 2009. Inklusionskriterier var som følger: patienter med data om komplet hæmatologisk tæller herunder leukocytundertype, med helt lobectomy eller kile resektion, med patologisk n0 diagnose, og med pladecellecarcinom (SCC) eller adenocarcinom (ADC) histologi. Eksklusionskriterier var som følger: patienter med ikke-helbredende intent tilfælde med kliniske tegn eller mikrobiologisk dokumenteret præoperativ infektion, tilstedeværelsen af ​​sameksisterende hæmatologiske lidelser, autoimmune sygdomme, patienter på seneste steroidbehandling og patienter med eventuelle radio- eller kemoterapeutiske behandlinger før og efter operationen . Endelig identificerede vi 400 patienter, som havde gennemgået komplette resektioner. Alle patienter havde gennemgået rutinemæssige præoperative evalueringer at udelukke kontraindikationer.

Dataopsamling

Vi undersøgte de kliniske profiler af de patienter, herunder patienternes medicinske noter og laboratorieresultater. Metoderne og resultaterne af de præoperative diagnoser blev undersøgt for hver patient. Perifere venøse blodprøver blev indsamlet mellem 8 og 10:00 senest 5 dage før operationen og blev derefter leveret til Institut for Klinisk Laboratorium for at have blod rutineundersøgelser herunder NEU, LYM, og PLT tæller. NLR blev beregnet som neutrofil Antal divideret med lymfocyttal og PLR blev defineret som de blodpladetællinger til lymfocyt-forhold. De histopatologiske fund blev klassificeret i henhold til World Health Organization, og patologiske stadier af sygdommen blev beskrevet i henhold til den 7. TNM for NSCLC.

Etik erklæring

Undersøgelsen blev godkendt af Forskning etiske komité for Provincial Hospital Tilknyttet til Shandong University, Shandong University, Kina. På tidspunktet for kirurgi, blev informeret skriftligt samtykke til brugen af ​​deres kliniske data indhentet fra de undersøgte patienter.

Opfølgning og Statistisk analyse

Patienterne blev evalueret hver 3. måned ved CT scanninger af thorax og abdomen ultralydsscanning for de første 2 år efter operationen og derefter årligt. Overlevelse tid blev beregnet ud fra operationsdagen til den sidste helbredsundersøgelse eller død af enhver årsag. Nominelle data blev analyseret under anvendelse krydstabuleringer og Fisher eksakt test. En uafhængig t-test eller Mann-Whitney U test blev anvendt for kontinuerlige variabler korrekt. Nominelle data blev analyseret under anvendelse krydstabuleringer og Fisher eksakt test. For at finde optimale cut-offs, der kan opdele patienter i grupper med forskellige resultater, blev de optimale cut-off points bestemt som tærskelværdien med den fælles maksimal følsomhed og specificitet modtageren opererer karakteristiske (ROC) kurver er forbundet med patienterne »samlet overlevelse [16], [17]. Cut-offs tilladt omdanne kontinuerlig i kategoriske variable. En Cox proportional hazard model blev brugt til at identificere relevante variabler påvirker overlevelse. Median værdier er vist med 95% konfidensinterval (CI). Overlevelseskurver blev konstrueret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet under anvendelse af log-rank test. Statistisk analyse blev udført med SPSS 18.0 software (SPSS Inc., Chicago, IL). Signifikans blev fastsat til

P

på mindre end 0,05.

Resultater

patientkarakteristika

I alt 68,0% af patienterne var mænd (272 af 400 personer ). Gennemsnitsalderen var 60,8 ± 9,2 år (interval fra 27 til 84 år). Lobectomies (herunder muffe, bronchoplastic lobectomies) blev udført i 369 patienter, og 31 patienter gennemgik kile resektion. Mediastinal dissektion blev tilsat i alle patienter. I de rekrutterede tilfælde, var der 161 (40.3%) VKF, og 239 (59,7%) ADCs. Der var 310 og 90 patienter iscenesat som patologisk stadium I og II. Den mediane follow-up periode var 46 måneder (interval fra 1 til 78 måneder). I denne periode, 117 patienter havde kræft tilbagefald, og fornyet sites er hovedsagelig locoregional, hjerne, binyrer, og leveren. 86 patienter døde som følge af kræft årsager.

Præoperative hæmatologiske optællinger af alle 400 patienter blev indsamlet og de absolutte tal for hver blodkomponent eller deres forhold blev beregnet. Patienternes egenskaber, median værdier og intervaller af WBC, NEU, LYM, PLT tæller samt PLR og NLR af patienterne er vist i tabel 1.

Cut-off punkter i NLR , PLR, WBC, NEU, LYM, og PLT blev identificeret som 3,3, 171, 8,2, 5,66, 1,58, og 190 hhv. Tabel 2 viser de grundlæggende demografi stratificeret af NLR og offentligt udlån i 400 lungekræftpatienter. Signifikant korrelation mellem NLR og alder, køn, røg status, histologi, tumorstørrelse og TNM stadie (

P

= 0,017, 0,000, 0,000, 0,000, 0,000, og 0,000 henholdsvis) blev observeret. Med hensyn til offentligt udlån, kun TNM stadie (

P

= 0,014) korreleret med offentligt udlån. Både NLR og PLR forbundet med patienternes sygdomsfri overlevelse (DFS) (

P

= 0,0020 sammenlignet med 0,012) og samlet overlevelse (OS) (

P

= 0,001 sammenlignet med 0,027) betydeligt. Desuden blev sammenhængen mellem andre hæmatologiske parametre (WBC, NEU, LYM og PLT) og patienternes karakteristika også beregnet og vist i tabel S1

Faktorer forudsige overlevelse:. Univariate og multivariate analyser

de risikere faktorer for DFS eller OS blev analyseret ved hjælp af den univariate Cox-regression hazard model. Som kontinuerte variable, tumorstørrelse, WBC, NEU, og NLR (

P

= 0,000, 0,013, 0,004, og 0,007 henholdsvis) var væsentlige faktorer for tilbagefald overlevelse i univariate analyse (tabel 3). Fungere som kategoriske variable, alder, køn, røg status, tumorstørrelse samt WBC, NEU, LYM, PLT, PLR og NLR var prædiktorer for DFS. Som for samlet overlevelse, yngre alder, kvindelige, aldrig ryger, mindre tumorstørrelse, lavere WBC, NEU, LYM, PLR og NLR var gunstige prædiktorer. Interessant, havde PLT ikke forbinder med OS som en kategorisk variabel betydeligt.

I multivariat Cox-analyse, NLR (

P

= 0,007), alder (

P

= 0,016), og tumorstørrelse (

P

= 0,001) var væsentlige faktorer, der påvirker DFS (tabel 4). Med hensyn til OS, de uafhængige forudsige faktorer var NLR (

P

= 0,002), alder (

P

= 0,024) og også tumorstørrelse (

P

= 0,001) .

overlevelseskurverne ifølge DFS og OS efter alder, tumorstørrelse, NLR og også offentligt udlån blev opnået fra Kaplan-Meier-metoden og sammenlignet ved hjælp af log-rank test (Figur 1). Klare forskelle i DFS og OS stratificeret af NLR og PLR blev observeret (

P

= 0,000, 0,000 og 0,037, 0,002 henholdsvis).

Risk lagdeling

Brug de tre statistisk signifikante variable i den multivariate cox regressionsanalyse, kan den relative risiko for overlevelse beregnes ved hjælp af formlen exp (0,492 × alder + 0,798 × tumorstørrelse + 0,730 × NLR).

14in denne ligning, alder 65 og alder ≥65 umådeholdent til 0 og 1, tumorstørrelse 3,5 og tumorstørrelse ≥3.5 svarede til 0 og 1, og NLR 3,3 og NLR≥3.3 umådeholdent til 0 og 1 , henholdsvis. På baggrund af analysen, blev patienterne inddelt i tre risikogrupper: Lav risiko gruppe, der samledes patienter med ingen af ​​de risikofaktorer; Intermediate risikogruppe, der samledes patienter med 1 risikofaktorer; Høj risiko gruppe, som samledes patienter med ≥ 2 risikofaktorer. Survival kurver ifølge risikogrupper blev vist i figur 2. Fra kurverne, kunne vi se, at klare forskelle mellem de tre grupper blev observeret efter DFS, men ingen klar skelnen blev set mellem lav- og mellemaktivt gruppe risiko ifølge patienternes OS. Denne forskel mellem DFS og OS kan forklares ved relativt kortere opfølgning, og patienter, som gennemgik en gentagelse, men ikke døde på grund af kræft årsager udgjorde en stor del i den mellemliggende risikogruppe. Med længere opfølgning, vil tendensen til klar skelnen ske for patienternes samlede overlevelse.

Diskussion

Til vores bedste viden, resultatet af vores undersøgelse er den første til at viser, at stigende NLR som prognostisk faktor er overlegen i forhold til offentligt udlån i resekteres PN0 NSCLC. Vores resultater viser, at stigende NLR og PLR har indvirkning på overlevelse hos patienter med PN0 NSCLC i univariat analyse. stigende NLR men ikke offentligt udlån Dog, udøver en selvstændig prognostisk værdi, selv efter justering for alder, køn, tumorstørrelse, og rygning status i multivariat analyse. PLR er ikke en uafhængig prædiktor for overlevelse i PN0 NSCLC. Disse resultater er delvis i overensstemmelse med tidligere bemærkninger om foreningen mellem hæmatologiske parametre og forskellige kræftformer [5] – [13]. Undersøgelser, der sammenligner den prognostiske værdi mellem NLR og offentligt udlån fandt, at NLR var overlegen i bryst- og mavekræft [8], [9]. Men undersøgelser fundet, også, at PLR var bedre NLR forudsige kræft i æggestokkene og kræft i bugspytkirtlen overlevelse [7], [14]. Resultaterne af vores undersøgelse bekræftede, at NLR var bedre offentligt udlån forudsige overlevelse PN0 NSCLC og valideret, at en forhøjet NLR var en uafhængig prædiktor i en kohorte population af behandling naive PN0 NSCLC.

Stigende NLRs var forbundet med højere scenen og forblev en uafhængig prædiktor for overlevelse hos patienter med stadium i sygdom i en retrospektiv gennemgang af 178 NSCLC patienter, der gennemgår komplet resektion [18]. Kim et al. [19] viste, at stigende præoperative NEU tæller og procenter, LYM procent og NLR var meningsfuldt for forudsige overlevelse, men kun NLR var en uafhængig prædiktor i multivariat analyse. Endnu to undersøgelser viste også, at en høj NLR kan være en bekvem biomarkør for at identificere patienter med dårlig prognose efter resektion for NSCLC [20], [21]. Begrænsninger af ovennævnte 4 studier i operabel lungekræft er de små stikprøvestørrelser. Som for fremskreden lungekræft, Teramukai et al. evalueret i alt 338 tidligere havde modtaget kemoterapi patienter med stadie IIIB-IV og fundet lineære associationer mellem forbehandling forhøjede NEU tælle og kort samlet og progressionsfri overlevelse efter korrektion for kendte prognostiske faktorer. Forholdet mellem NLR og samlet overlevelse blev også fundet, men det var til en vis grad svage og ikke-lineære [12]. Endnu to undersøgelser af fremskreden lungekræft viste, at forhøjet NLR var en uafhængig prædiktor for kortere overlevelse hos patienter, og interessant nok, en af ​​undersøgelserne viste også, at forhøjet NLR kunne være en potentiel biomarkør for værre reaktion på første-line platinbaseret kemoterapi [ ,,,0],10], [11]. Endvidere blev NLR og PLR forbundet med fejlernæring, vægttab og hypoalbuminæmi og PLR≥150 var beslægtet med udviklingen af ​​toksicitet grad III /IV og anæmi hos patienter med fremskreden NSCLC behandlet fik paclitaxel-cisplatin kemoterapi [15].

i vores serie, var stigende NLR fundet med ældre, mandlige køn, rygere og større tumorstørrelse i PN0 NSCLC. Elders, mandlige og rygere i Kina altid haft kronisk eller subklinisk inflammation med deres lunge og /eller luftveje, hvilket gjorde at øge NLR højere hos disse patienter. Derefter stigende NLR vil føre til dårligere overlevelse for patienter. Dette var noget i overensstemmelse med tidligere undersøgelser. Efter justering for kendte prognostiske faktorer som alder, køn, røg status og tumorstørrelse, patienter med forhøjet NLR (

P

= 0,002, HR = 2,075), men ikke fremlagt PLR et fald i den samlede overlevelse. Desuden fandt vi, at den prognostiske værdi af forhøjede NLRs var sammenlignelig hos patienter, der havde SCC eller ADC.

Risk modellering af prognostiske nomogrammer eller risikoklasse lagdeling, kan give et effektivt værktøj til individualiseret resultat forudsigelse og /eller stratificering af patienter. Ifølge NCCN retningslinjer, blev tidligt stadium NSCLC anbefales ikke til kemoterapi og /eller strålebehandling efter fuldstændig kirurgi. Imidlertid ville nogle af patienterne lider af recidiv seneste. Så hvis mere præcise risiko lagdeling blev etableret, så gavnlig adjuverende behandling kunne gives til de højrisikogruppe patienter til at forbedre patienternes overlevelse. I den foreliggende undersøgelse viste vi en hidtil ukendt lagdeling model præoperative risiko. Risikoen klasse model heri foreslået, som indarbejdet NLR, alder og tumorstørrelse i vores serie, var i stand til at skelne mellem patienter med lav-, mellemliggende-og høj-risiko for DFS og OS med slående effektivitet, især for patienternes DFS. Vores risiko lagdeling model vil bidrage til klinisk praksis, fordi det ville hjælpe identifikation af en undergruppe af patienter med ugunstig prognose, som kan have de potentielle fordele ved innovative behandlinger.

Links mellem tumor associeret inflammation og immunologi og tumor prognose havde været store interesser [1], [2]. Forholdet kan forklares via en inflammatorisk proces induceret af tumorceller og en tumorfremmende proces ved inflammation. Først årsagerne til forhøjet NEU eller WBC hos cancerpatienter kunne forventes at være resultatet af paraneoplastisk produktion af myeloide vækstfaktorer, såsom G-CSF eller GM-CSF med cancerceller selv [12], [22]. Også kunne forhøjede PLTS være forårsaget af stimuleringen af ​​megakaryocytter ved inflammatoriske mediatorer frigivet af tumorer eller inflammatoriske celler [23]. For det andet, prækliniske undersøgelser viste, at Neus kunne stimulere tumor angiogenese ved at producere vaskulær endotel vækstfaktor, matricemetalloproteinaser og elastaser [24]. Lymfocytter i tumormikromiljøet havde betydelig indflydelse på tumor biologi. I NSCLC, havde forhøjede tumorinfiltrerende lymfocytter vist sig at hæmme tumorvækst og korreleret med en god prognose i kræft [25]. Endvidere kan blodplader også producere vækstfaktorer dvs. blodpladeafledt vækstfaktor, vaskulær endothelial vækstfaktor og blodplade factor4 som kan stimulere tumorceller proliferation og adhæsion til andre celler fører til tumorvækst og metastaser [26].

konklusioner

for at opsummere den foreliggende undersøgelse viser, at NLR er overlegen i forhold til offentligt udlån og andre hæmatologiske parametre som prognostiske faktorer i PN0 NSCLC patienter. NLR, samt alder og tumorstørrelse er uafhængige prognostiske faktorer hos patienter med fuldstændig resektion PN0 NSCLC. En kombination af disse let opnåede prognostiske faktorer muligt for os at udvikle en ny risiko lagdeling model, som kan hjælpe til at skelne patienter med gunstige eller dårlig prognose, der kunne være kandidater til multimodalitet behandlingsstrategier.

Støtte Information

Tabel S1.

Forholdet mellem andre hæmatologiske markører og kliniske karakteristika. Pearson chi-square test blev vedtaget, og P-værdier blev vist

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111494.s001

(DOC)