PLoS ONE: Serum HER2 er en potentiel erstatning for Tissue HER2 status i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Bestemmelse af ekspressionsniveauet af human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) i tumorvæv er af stor betydning for personaliseret terapi i gastrisk cancer. Selv om flere undersøgelser har undersøgt, om serum HER2 kan tjene som et surrogat for væv HER2-status, har resultater været inkonsekvent. Vi udførte derfor en meta-analyse af offentliggjorte kliniske undersøgelser i et forsøg på at løse dette problem. PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Library og Science Direct blev forespurgt til støtteberettigede undersøgelser, der kunne give tilstrækkelige data til at konstruere 2 × 2 kontingenstabeller. Kvaliteten af ​​de undersøgelser, der indgår i metaanalysen blev vurderet i overensstemmelse med den reviderede kvalitetsvurdering af diagnostisk nøjagtighed Studier (QUADAS-2) kriterier. Den poolede følsomhed, specificitet og diagnostiske odds ratio (DOR) blev beregnet for de støtteberettigede studier. Sammendraget receiver operating characteristic (SROC) kurve blev konstrueret og arealet under SROC (AUSROC) blev anvendt til at evaluere den samlede diagnostiske resultater. Otte studier omfattende i alt 1170 deltagere blev inkluderet i vores meta-analyse. Den poolede sensitivitet, specificitet og DOR var 0,39 (95% CI: 0,21-0,61), 0,98 (95% CI: 0,87-1,00), og 27 (95% CI: 9-81), hhv. Den AUSROC var 0,77 (95% CI: 0,73-0,80) og Deeks tragt plot foreslog fravær af publikationsbias (p = 0,91). Meta-regressionsanalyse viste, at tærsklen effekt var den vigtigste kilde til heterogenitet. Analyser til evaluering serum HER2 niveauer er meget specifikke og demonstrere moderat diagnostisk ydeevne til HER2 væv status i mavekræft

Henvisning:. Zhang K, Cui J, Xi H, Bian S, Ma L, Shen W, et al . (2015) Serum HER2 er en potentiel erstatning for Tissue HER2 status i Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 10 (8): e0136322. doi: 10,1371 /journal.pone.0136322

Redaktør: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, ITALIEN

Modtaget: Marts 17, 2015; Accepteret: August 2, 2015; Udgivet: 20 August, 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Nature Science Foundation of China, en bevilling fra Folkets Befrielseshær Medical Technology (nr 81.272.698, 81.101.883, 81.172.368.) Projekt for Fremme Ungdom (13QNP185), en bevilling fra særlig videnskabelig Research Foundation of Health Sector fra National Health and Family Planning Kommissionen Kina (nr 201.302.016), et tilskud fra hovedstaden sundhed forskning og udvikling af særlige (nr 2011 -5.001-01), et tilskud fra PLA medicin og sundhed fond projekt (No.11BJZ17), en bevilling fra PLA Medical Technology centralt projekt af videnskabelig forskning i det 12. forskningsprojekter i 12. femårsplan-Plan (nr BWS12J049), og en bevilling fra projektet støttet af National High Technology Research and Development Program Kina (nr 2012AA02A504)

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

de sidste par år har været vidne til banebrydende fremskridt i anvendelsen af ​​personlig behandling baseret på en patients genetiske baggrund. For mavekræft, 2010 fase III-trastuzumab til Gastric Cancer (ToGA) klinisk forsøg har vist effekt og sikkerhed af trastuzumab i forvaltningen af ​​human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) -positiv fremskreden gastrisk eller gastro krydset (GEJ) kræft [1 ]. HER2 er kodet af

HER2 /neu

onkogen og hører under HER familie af tyrosinkinasereceptorer. Disse receptorer spiller en central rolle i reguleringen af ​​forskellige cellulære processer, herunder vækst, overlevelse og migration, og repræsenterer kandidat molekylære terapeutiske mål i en række cancertyper [2]. HER2 overekspression observeres i 6% til 35% af gastrisk kræft [3], og forholdet mellem denne overekspression og patient prognose er stadig kontroversiel [4-6]. HER2-positive patienter med gastrisk cancer kvalificere sig til trastuzumab-baseret behandling og dermed bestemmelse af HER2-status i patientens tumorvæv er af stor betydning inden indgivelsen af ​​anti-HER2 målrettet behandling.

I nuværende klinisk praksis , vævsprøver opnået ved kirurgi eller biopsi anvendes primært til at evaluere en patients HER2-status efter analyse ved immunohistokemi (IHC) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) [7, 8]. Imidlertid kan disse invasive procedurer ikke udføres gentagne gange for at kontrollere for dynamiske ændringer i HER2-status under patientbehandling eller opfølgning, fordi de repræsenterer upraktiske metoder til overvågning behandlingsrespons. Endvidere kan komplikationer forbundet med biopsi opstå [9]. Derudover modstridende resultater fra IHC eller FISH-analyse, der kan opstå på grund af variationer i prøvebehandling procedurer mellem forskellige laboratorier, eksistensen af ​​en ikke-standardiserede assays og pointsystemer, eller den iboende heterogenitet inden tumorceller, kan også vise sig problematisk [10, 11]. I betragtning af sådanne potentielle ulemper, er efterforskerne blevet mere og mere interesseret i at udvikle mere bekvem, reproducerbare og mindre invasive detektionsmetoder til identifikation af HER2-positive patienter.

Udtrykket niveau af serum HER2 repræsenterer en invasiv biomarkør, der kunne supplere nuværende HER2 test. Undersøgelser har afsløret en relativ høj konkordans på mellem forhøjede serum HER2 niveauer og positiv HER2 status i tumorvæv [12, 13]. Det er også blevet rapporteret, at serum HER2 potentielt kan anvendes til at overvåge brystkræft tilbagefald [14]. Sammenlignet med biopsi, serum HER2 analyse giver en mere reproducerbar og passende mulighed som en generel screening test til karakterisering af en cancer patients genetiske profil, og vil derfor i høj grad gavne området målrettet kræftbehandling. Med hensyn til gastrisk cancer, har flere kliniske centre undersøgt korrelationer mellem serum HER2 og klinisk-patologiske karakteristika udover vævet HER2 status af patienterne [15-17]. Ændringer i serum HER2 niveauer under kemoterapi er blevet rapporteret at korrelere med respons på kemoterapi i patienter med HER2-positive tumorer [18]. Ikke desto mindre, disse undersøgelser er forskellige i mange aspekter såsom kohorte størrelse, sampling tid, tumor-node-metastaser (TNM) fase, og cut-off-værdier, som alle komplicerer muligheden for at drage endelige konklusioner.

I denne undersøgelse derfor gennemført vi en meta-analyse for at undersøge den diagnostiske nøjagtighed af serum HER2 til bestemmelse tumor HER2-status. Så vidt vi ved, har dette arbejde ikke udført tidligere.

Metoder

meta-analyse blev gennemført i overensstemmelse med de almindelige retningslinjer for systematiske reviews af diagnostiske test nøjagtighed [19] og brugte de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring [20] som skabelon til rapportering (S1 PRISMA Checkliste).

Søg strategi

PubMed, Embase, Web for Videnskab, blev Cochrane Library og Science Direct elektroniske databaser søgt efter poster optaget fra det tidspunkt, hvor databasen starten til 17. januar, blev 2015. elementerne i følgende tre kategorier anvendes i forskellige kombinationer, når spørgekriterierne databaser: ( “serum” eller ” opløselig “) og (” human epidermal vækstfaktor receptor 2 “eller” HER2 “eller” c-erbB-2 “) og (” gastrisk cancer “eller” maven neoplasme “eller” mave tumor “). Engelsk begrænsning blev anvendt på alle søgninger. Oversigtsartikler og listerne blev også manuelt screenet for relevante undersøgelser.

Study valg

To efterforskere uafhængigt revideret det abstrakte og titlen på hver publikation at identificere de artikler, der var tilbøjelige til at vurdere den diagnostiske værdi af serum HER2 i gastrisk cancer. Hvornår blev identificeret sådanne artikler fuld-tekster blev yderligere screenet for at evaluere undersøgelse relevans. Kvalificerede studier blev udvalgt efter følgende inklusionskriterier: i) ekspressionsniveauer af både serum og væv HER2 blev påvist i mavecancerpatienter; ii) diagnosticering af mavekræft blev bekræftet ved histopatologisk eller cytologisk undersøgelse; iii) tilstrækkelige data var tilgængelige til at konstruere en 2 × 2 kontingenstabel. Eksklusionskriterier var som følger: i) dubletter; ii) konference abstracts, kommentarer, breve og dyreforsøg; iii) utilstrækkelige data til at beregne for sensitivitet og specificitet, dvs. falske og sande positiver og negativer var ikke tilgængelig. Når der var usikkerhed om berettigelse, ville blive afholdt en diskussion mellem de to efterforskere og en ledende efterforsker indtil konsensus blev nået.

Data udvinding og kvalitetsvurdering

To efterforskere uafhængigt udtrukne data fra hver undersøgelse , såsom efternavn første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, indskrevet deltagere, TNM stadie, større tumor undertype (Laurens klassifikation), metoder af serum HER2 afsløring, cut-off værdi, og antallet af sande positive (TP ), falsk positive (FP), falsk negative (FN) og sande negativer (TN). Når forskellige afskæringsværdier blev brugt i den samme undersøgelse blev det på forhånd fastsat værdi og den tilhørende sensitivitet og specificitet udvundet [16, 21].

Den metodiske kvalitet af hver støtteberettigede studier blev vurderet ved hjælp af den reviderede kvalitetsvurdering af diagnostisk nøjagtighed Studier (QUADAS-2) kriterier [22], som består af fire centrale domæner der diskuterer patient udvælgelse, indeks test, henvises standard og flow og timing. Hvert domæne omhandler risikoen for bias mens de første tre domæner også behandle bekymringer vedrørende anvendelighed. Signalering spørgsmål er medtaget for at hjælpe dom i form af risikoen for partiskhed og bekymringer med anvendelighed. Spørgsmål besvares som “ja”, “nej” eller “uklar”, og er formuleret sådan, at “ja” indebærer lav risiko for partiskhed /bekymringer og “nej” indebærer høj risiko for partiskhed /bekymringer.

Statistisk analyse

En 2 × 2 tabel blev konstrueret til at beregne sensitivitet, specificitet, positiv likelihood ratio (offentligt udlån), negative likelihood ratio (NLR) og diagnostiske odds ratio (DOR) ved hjælp af bivariate regressionsmodeller, som anbefalet af Cochrane diagnostisk test Nøjagtighed arbejdsgruppe [19]. Den bivariate model tager højde for den potentielle afvejning effekt mellem sensitivitet og specificitet [23]. Den offentligt udlån beregnes som følger: følsomhed /(1-specificitet), mens NLR beregnes som følger: (1-følsomhed) /specificitet. Generelt er en PLR 5,0 og en NLR 0.2 blev betragtet som klinisk anvendelig [24, 25]. DOR er en prævalens-uafhængig indikator, der kombinerer følsomhed og specificitet, og beregnes som: PLR /NLR [26]. Resuméet modtager opererer karakteristik (SROC) kurve blev konstrueret og arealet under SROC (AUSROC) beregnet.

jeg

2

statistik [27], som beskriver den procentdel af den samlede variation på tværs af undersøgelser, der kan henføres til heterogenitet snarere end chance, blev anvendt til at vurdere mellem-studie heterogenitet, med en værdi på over 50%, hvilket viser, at der findes betydelige heterogenitet.

jeg

2

statistik beregnes som følger: 100% × (Q-df) /Q, hvor Q er Cochrans heterogenitet statistik og df er frihedsgrader. Værdien af ​​

jeg

2

spænder fra 0-100%, hvor 0% indebærer ingen observerede heterogenitet, og større værdier indikerer stigende heterogenitet. Heterogenitet forårsaget af tærsklen virkning blev vurderet ved Spearman korrelationskoefficient som tidligere [28-30] beskrevet. Univariable og multivariable meta-regression analyser blev udført for at detektere mængden af ​​ikke-tærskel effekt heterogenitet mellem studier. Deeks funnel plot blev anvendt til at evaluere publikationsbias og et signifikansniveau på α = 0,05 blev anvendt til at bestemme statistisk signifikans [31].

Alle analyser blev udført ved anvendelse Stata software (version 12.0, StataCorp, College Station, Texas USA).

Resultater

efter ekskl overlapninger den første søgning, gav 1504 registreringer, hvoraf 15 artikler blev anset potentielt egnet til at indgå i meta-analysen. Efter en gennemgang af fuldtekstartikler blev yderligere syv udelukket [32-38], efterlader i alt otte artikler til den samlede analyse [15-18, 21, 39-41]. Et rutediagram opsummerer proceduren for undersøgelsen berettigelse valg er vist i fig 1.

I alt 1170 patienter med mavekræft blev inkluderet i metaanalysen med medianen patientens alder blandt undersøgelser spænder fra 53 til 71 år. Fire undersøgelser blev udført retrospektivt måde, mens de resterende ikke angive designet. Syv studier tog blodprøver forud for enhver behandling, og en undersøgelse tog prøver efter behandling. Forekomsten af ​​HER2 overekspression i mavecancerpatienter tværs af studierne varierede fra 6,7% til 61,6%. Den optimale afskæringsværdi blev præspecificerede i fem af undersøgelserne. I disse undersøgelser blev anvendt et serum HER2 koncentration på 15,0 ng /ml (anbefales af Food and Drug Administration for brystkræft) eller 15,2 ng /ml (anbefalet i producentens anvisninger for det pågældende kommercielle kit). De resterende tre studier brugte koncentrationen af ​​serum HER2 af raske kontrolpersoner enkeltpersoner som cut-off point. For at bestemme serum HER2 niveauer, blev et chemiluminescens immunoassays (CLIA), der anvendes i fem af undersøgelserne og et enzymbundet immunosorbentassay (ELISA) blev anvendt i de resterende tre undersøgelser. Individuel studieplan karakteristika er sammenfattet i tabel 1.

Kvaliteten af ​​de inkluderede studier blev vurderet ifølge QUADAS-2. En grafisk oversigt over den metodiske vurdering af de inkluderede studier er vist i fig 2.

For de inkluderede studier, den samlede poolet følsomhed var 0,39 (95% CI: 0,21-0,61) og den poolede specificitet var 0,98 (95% CI: 0,87-1,00, fig 3). Den samlede PLR ​​og NLR var 16,6 (95% CI: 4,5-61,5) og 0,62 (95% CI: 0,46-0,85), hhv. Arealet under SROC var 0,77 (95% CI: 0,73-0,80, Fig 4) og DOR var 27 (95% CI: 9-81). Resultaterne blev opsummeret i tabel 2. En Fagan nomogram blev anvendt til at bestemme post-test sandsynlighed baseret på faste præ-test sandsynlighed (figur 5). Vejviser

mellem-studie variabilitet (dvs. heterogenitet) blev fundet at være høj for både følsomhed (

jeg

2

= 80,27%) og specificitet (

i

2

= 95,67%). Derefter undersøgte vi, om der var tærskeleffekt hvor variationer i følsomhed og specificitet korreleret med forskelle i afskæringsværdi af serum HER2 i de inkluderede studier. Overraskende bivariate model analyse viste, at der var en negativ sammenhæng mellem sensitivitet og specificitet og at 100% af heterogenitet sandsynligvis ville tilskrives tærskel effekt. Spearman korrelationskoefficient var -1. Denne type af effekt kan ofte resultere i en skulder-lignende kurve, når følsomheden er plottet mod specificitet [23], som vist i figur 4. Vi udforskede også andre potentielle kilder til heterogenitet ved meta-regressionsanalyse. TNM stadie, patientgruppe størrelse, prøvetagning tid, afsløring metode og etnicitet blev brugt som kovariater. Univariable meta-regressionsanalyse viste, at patientgruppe størrelse udgjorde heterogenitet følsomhed, mens TNM stadie, sampling tid og etnicitet tegnede sig for heterogenitet specificitet (figur 6). når alle de ovennævnte kovariater blev inkluderet i en fælles analyse model, meta-regressionsanalyse viste imidlertid, at ingen var ansvarlige for heterogenitet (p-værdier på 0,66, 0,07, 0,68 0,79 og 0,15 for scenen, patientgruppe størrelse, prøvetagning tid, afsløring metode og etnicitet, henholdsvis).

Endelig Deeks tragt plot indikerede fravær af publikationsbias (p = 0,91) (fig 7).

diskussion

HER2-rettet terapi nødvendiggør bestemmelse af HER2-status hos patienter med cancer. I klinisk praksis er kirurgiske prøver og biopsi ofte bruges til at løse dette problem. Men kirurgiske prøver er normalt ikke tilgængelige for patienter, der ikke kræver tumor resektion, og biopsi væv kan give et falsk negativt resultat på grund af heterogen HER2 udtryk inden tumoren [42]. Kirurgiske prøver og biopsi væv giver kun begrænsede oplysninger om en patients HER2 status, fordi de ikke tillader en real-time billede af HER2-status under sygdomsprogression og behandling. I modsætning hertil kan serum HER2 niveauer undersøges let og gentagne gange, og i en mindre invasiv måde. Serum HER2 overvågning er også mindre arbejdskraftintensive end kirurgiske teknikker og har potentialet til at blive udført af automatiserede analyser muliggør en objektiv analyse. Flere undersøgelser har vist høje konkordansprogrammer satserne mellem serum HER2 koncentrationen og væv HER2 status [12, 43]. I vores nuværende metaanalyse, fandt vi, at serum HER2 viste høj specificitet til påvisning af væv HER2 status i mavekræft.

AUSROC giver en global vurdering af diagnostisk ydeevne. Ifølge de foreslåede retningslinjer for fortolkningen af ​​AUSROC værdi [44], serum HER2 havde en moderat (0,7 AUC 0,9) diagnostisk evne til at skelne HER2-positive gastrisk kræftpatienter fra HER2-negative patienter. Den DOR kan tage værdier mellem nul og uendelig, med højere værdier indikerer bedre diskriminerende prøve ydeevne. Vores poolet analyse gav en DOR af 27, hvilket indikerer en moderat diagnostiske værdi af serum HER2 i HER2 tumorstatus forudsigelse. I kliniske omgivelser, er det vigtigt at vide, hvordan en bestemt testresultat forudsiger risiko for abnormitet, således likelihood ratio anvendes ofte, som angiver, i hvilket omfang en given test ville hæve eller sænke sandsynligheden for at have sygdommen [24]. Fagan ‘s nomogram er et grafisk værktøj, der hjælper klinikere bruger testresultaterne til at vurdere en patients sandsynlighed for at have en sygdom [45]. I nomogram, en linje fra en patients præ-test sandsynlighed (normalt estimeret i henhold til lokale prævalens data og offentliggjorte rapporter) gennem sandsynligheden forholdet testen skærer med den post-test sandsynlighed, hvilket indikerer patientens chance for at få sygdommen efter testresultaterne kendes. I figur 5, med en samlet offentligt udlån på 17 og en hypotetisk pre-test sandsynlighed på 16% (median prævalens for de otte studier), brug af serum HER2 som en test for HER2-positiv tumor diagnose ville hæve post-test sandsynlighed til 76%, hvilket betyder, at sandsynligheden for mavecancerpatienter med væv-HER-2-positive status øges fra 16% til 76% i tilfælde af en positiv serum-HER2-test. Omvendt med en pooled NLR på 0,62, falder den post-test sandsynlighed fra 16% til 11% efter et negativt serum-HER2 test. Disse resultater viser derfor, at en HER2 serum testresultat er af moderat diagnostisk værdi ved bestemmelse af HER2 status for en patient.

Puljede estimater af sensitivitet og specificitet var forbundet med en

jeg

2

af 80,27% og 95,67% henholdsvis, hvilket indebærer tilstedeværelsen af ​​heterogenitet. Til vores overraskelse, den bivariate model analyse viste, at al heterogenitet sandsynligvis ville være konsekvensen af ​​tærsklen effekt. Tærskeleffekt opstår, når de inkluderede studier i meta-analysen anvender forskellige numeriske afskæringsværdier for at definere et testresultat som positiv [19]. Cut-off værdier i diagnostiske tests udgør et alvorligt problem, da forskellige tærskler kan resultere i variationer i følsomhed og specificitet. Af de inkluderede studier i vores meta-analyse, fem brugte cut-off point, der blev anbefalet enten af ​​Food and Drug Administration for brystkræft eller af fabrikanten af ​​et bestemt kommercielt kit anvendes i et forsøg. De resterende tre undersøgelser anvendte serum HER2 niveauer beregnet for raske kontrolpersoner enkeltpersoner som en cut-off point, og disse kontrol- koncentrationer varierede mellem de tre undersøgelser. Brug tærskelværdier, der blev etableret for brystkræft kan være uhensigtsmæssigt for patienter med mavekræft. Peng et al. har identificeret den optimale skæringspunkt af serum HER2 som 10,65 ng /ml for mavecancerpatienter, hvilket er lavere end 15,0 ng /ml afskæringspunkt mere generelt anvendt [21]. Ved brug dette 10,65 ng /ml tærskel, ROC-analyse gav en bedre følsomhed i sammenligning med den opnået for 15,0 ng /ml tærskel (67,4% vs. 40%), mens specificiteten uændret på 78,9%. Men i en anden undersøgelse [16], blev det optimale serum HER2 afskæringsværdi til forudsigelse væv HER2 status i gastrisk cancer fundet at være 16,35 ng /ml, hvilket overstiger den 15,0 ng /ml tærskel. Disse resultater antyder, at det optimale serum HER2 afskæringsværdi for patienter med mavekræft kan afvige fra den, der anvendes for brystkræftpatienter. Kong et al. har endda foreslået, at forskellige etniske grupper har forskellige afskæringsværdier, og at det kan være en fordel at etablere cut-off værdier for hver etniske befolkning [46]. Dette er et område af forskning, der klart fortjener yderligere undersøgelse.

At udforske andre potentielle faktorer, der kan tegne sig for heterogenitet, vi udførte også meta-regressionsanalyse. Multivariable meta-regressionsanalyse viste, at TNM stadie, patientgruppe størrelse, prøvetagning tid, afsløring metode, og etnicitet var ikke ansvarlig for heterogenitet. Dette fund yderligere understøttet vores tidligere resultat, at heterogenitet sandsynligvis ville være helt konsekvensen af ​​tærsklen effekt. I betragtning af det lille antal undersøgelser indgår i vores analyse, vil vi fortolke data på en mere forsigtig måde, og antyder, at det relativt lille antal af støtteberettigede undersøgelser kan kompromittere magt testen.

Det er vigtigt at anerkende de potentielle begrænsninger ifølge den foreliggende meta-analyse. Først trods en grundig søgning af flere elektroniske databaser, antallet af inkluderede studier var lille. For det andet, alle undersøgelserne var fra Asien, hvilket kan føre til en vis iboende skævhed. For det tredje, vi kunne ikke bestemme den ideelle cut-off værdi for serum HER2 test, fordi de rå data ikke blev leveret i de offentliggjorte rapporter. Der er behov for Storstilet prospektive randomiserede forsøg at løse dette problem. For det fjerde har kvalitet vurdering resultaterne vist i figur 2 viser, at der var en risiko for bias og bekymringer med hensyn til anvendelighed i patientens udvælgelsesprocedure i de inkluderede studier.

Så vidt vi ved, vores undersøgelse repræsenterer først rapporteret metaanalyse rettet mod vurdering af den kliniske anvendelighed af serum HER2 til diagnosticering af HER2 tumor status. Vores analyse har vist, at serum HER2 havde høj specificitet og moderat diagnostisk værdi til at skelne HER2-positiv gastrisk kræftpatienter fra HER2-negative patienter, tyder på potentiale som et surrogat biomarkør for HER2-status. Prospektive undersøgelser er nu behov for yderligere at validere vores resultater. Især evnen forudsige patientens prognose og respons ved at overvåge serum HER2-niveauer under sygdomsprogression og behandling garanterer yderligere undersøgelse.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0136322.s001

(DOC)