PLoS ONE: Spleen Volume Variation i patienter med lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft Modtagelse Platinum-Based Chemo-Stråleterapi

Abstrakte

Der er fornyet interesse i immun regulerende rolle af milten i onkologi. Til dato har meget få studier undersøgt makroskopiske variationer af milten i fastsættelsen af ​​kræft, før eller under behandlingen, især hos mennesker. Ændringer af milten kan være forbundet med ændringer i milten funktion. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge variationer i milt volumen i NSCLC patienter i kemo-strålebehandling. Tres patienter med stadie I-IIIB NSCLC undergik strålebehandling (60Gy /30 fraktioner) i seks uger med samtidig carboplatin /paclitaxel (Ca /P, n = 32) eller cisplatin /etoposid (Ci /E, n = 28). En baseline PET /CT-scanning blev udført inden for 2 uger før behandling og under uger 2 og 4 i kemo-strålebehandling. Milt volumen blev målt ved konturering alle CT-snit. Væsentlige makroskopiske ændringer af milten indtraf tidligt efter påbegyndelsen af ​​behandlingen. Et signifikant fald i milt volumen blev observeret for 66% af Ca /P og 79% af Ci /E patienter mellem baseline og uge 2. Spleen volumen blev faldet med 14,2% for Ca /P (p 0,001) og 19,3% for Ci /E (P lt; 0,001) patienter. Ved uge 4 blev milt volumen stadig faldt betydeligt for Ca /P patienter sammenlignet med baseline, mens for Ci /E patienter, milt volumen tilbage til over udgangsniveauet. Dette er den første rapport viser makroskopiske ændringer i milten i NSCLC patienter, der gennemgår radikale kemo-strålebehandling, der kan visualiseres ved non-invasiv billeddannelse

Henvisning:. Wen SW, Everitt SJ, Bedo J, Chabrot M, Ball DL, Solomon B et al. (2015) Spleen Volume Variation i patienter med lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft Modtagelse Platinum-Based Chemo-Strålebehandling. PLoS ONE 10 (11): e0142608. doi: 10,1371 /journal.pone.0142608

Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA

Modtaget: Juli 7, 2015; Accepteret: 23. oktober 2015; Udgivet: November 24, 2015

Copyright: © 2015 Wen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering: AL, AM og SE er støttet af CASS Foundation (SM /12/4249 /RMR: DR, www.cassfoundation.org).. AM og AL er støttet af National Health og Medical Research Council (www.nhmrc.gov.au) projekttilskud APP106851, Cancer Råd Queensland tilskud (APP1045260, www.cancerqld.org.au), og en national Breast Cancer Foundation Australia tilskud (NC-13-26, www.nbcf.org.au/) og fællesskab til AM (ECF-11-09). SE er støttet af NHMRC (www.nhmrc.gov.au) tilskud APP1003895. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Den bidragyder IBM Australien ydet støtte i form af løn til Dr. Justin Bedo, men havde ikke nogen ekstra rolle i studie design, indsamling og analyse data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Dr. Bedo rummer desuden adjungeret position på The University of Melbourne, Australien, som angivet i manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Under forberedelse publikation Dr. Justin Bedo var under beskæftigelsen af ​​IBM Australia Research; dog har IBM ikke nogen økonomisk støtte eller havde nogen yderligere rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Milten er involveret som en fremherskende træk ved mange patologiske tilstande, og der er fornyet interesse i sin funktion i onkologi [1]. Størrelsen og formen af ​​milten vurderes oftest og pålideligt ved computertomografi (CT) og ultrasonografi [2]. Klinisk vurdering af milten er vigtig ved diagnosticering, behandling og prognose af sygdomme såsom lymfom, leukæmi og andre hæmatologiske neoplasmer [3,4]. Malign milt infiltration fører ofte til splenomegali (forstørrelse af milten). På det seneste har der været en stigende interesse for effekten af ​​kemoterapi på modulerende milt aktivitet på grund af de betydelige negative virkninger af kemoterapi på bloddannelsen og immunkompetence. Faktisk har adskillige konventionelle kemoterapeutika allerede vist sig at ændre milten niche [5,6]. For eksempel kan administration lav dosis af flere kemoterapeutiske midler, såsom gemcitabin, fludarabin og 5-fluoruracil i tumorbærende værter forhindre ophobning af myeloide afledte suppressorceller (MDSCs) ved at genskabe CD8 + -T-celler i milten niche [5]. Hos patienter uden væsentlig tumor infiltration af milten, (som er ualmindeligt i epiteliale cancere) ændringer af milten under behandling kan korreleres med ændringer i antallet og funktionen af ​​immuneffektorceller i milten.

For patienter med inoperabel, lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), strålebehandling gives med samtidig kemoterapi er standarden for pleje [7]. På vores center, kemoterapi komponent af chemoradiation protokollen almindeligvis består af en standard kombination af cisplatin og etoposid (Ci /E), eller carboplatin og paclitaxel (Ca /P) på mindre fit patienter. Vi har for nylig rapporteret, at positronemissionstomografi med computertomografi (PET /CT) afbildning under anvendelse af de radioaktive sporstoffer

18F-3′-deoxy-3′-fluor-l-thymidin (FLT) og

18F-fluor-2 ‘ deoxy-d-glucose (FDG) kan overvåge og kvantificere organspecifikke processer, herunder metaboliske og proliferativ aktivitet i milten under og efter kemo-strålebehandling i patienter med NSCLC [8]. Til dato ingen undersøgelser, som vi er opmærksomme på har dokumenteret effekten af ​​kemoterapi på milten volumen som et surrogat for milt aktivitet hos patienter med NSCLC. Derfor er formålet med denne undersøgelse var at måle og kvantificere tidsmæssige ændringer i milt volumen

in vivo

på et prospektivt studie i NSCLC patienter, der får kemo-strålebehandling. I denne igangværende studie (Registry # ACTRN12611001283965), patienter med stadium I-IIIB NSCLC behandlet med enten en af ​​to kemoterapiregimer: cisplatin /etoposid eller carboplatin /paclitaxel [8]. Seriel CT scanning, som findes på PET /CT undersøgelse tidspunkter (baseline og i-behandling) blev anvendt som en præcis non-invasive midler til at estimere milt volumen.

Materialer og metoder

Patienter og behandling

Patienter med stadium i-IIIB NSCLC anses af vores tværfaglig tumor bord for at være egnede kandidater til radikal kemo-strålebehandling blev rekrutteret mellem marts 2009 og juni 2013 i denne igangværende forsøg (Registry # ACTRN12611001283965). Patienter med tidligere thorax strålebehandling eller fuldstændig makroskopisk tumor excision blev udelukket. Dette forsøg blev godkendt af vores institutionelle etiske komité (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australien), og skrevet, blev informeret samtykke fra patienterne. Patienterne blev behandlet med konform strålebehandling (60Gy /30 fraktioner) i seks uger med samtidig carboplatin /paclitaxel (Ca /P) eller cisplatin /etoposid (Ci /E). Ca /P regime blev administreret ugentligt og bestod af carboplatin (dosering som bestemt fra nyrefunktionen med et målområde-under-kurven på 2 mg /ml min) og paclitaxel (45 mg /m

2). Den Ci /E regime bestod af cisplatin (50 mg /m

2) på dag 1 8 (cyklus 1, uge ​​1) og 29 36 (cyklus 2; uge 5), og etoposid (50 mg /m

2) dagligt under cyklus 1 (dag 1-5) og cykle 2 (dag 29-33). Derudover dexamethason blev indgivet intravenøst ​​ved 20 mg for Ca /P, og 12 mg for Ci /E.

Imaging og milt CT måling

Free-vejrtrækning PET /CT scanning blev udført på tre tidspunkter: baseline, uge ​​2 (dag 9 for FLT og dag 10 for FDG) og uge 4 (dag 23 for FLT og dag 24 for FDG). Scanninger blev erhvervet på en GE /STE eller Biograph PET /CT modalitet (GE Medical Systems Milwaukee, WI, USA, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Tyskland). Spleen CT-målinger hvis udført på CT komponent fra flt scanninger (spiralformet 140kV skivetykkelse 2,5 mm). Baseline FLT scanninger blev udført fra vertex til lår. For at reducere stråling, blev uge 2 og uge 4 scanninger begrænset fra thorax indløb til midten af ​​maven. målinger CT milt volumen og størrelse blev udført på en Advantage Windows4.0 arbejdsstation (GE, Milwaukee, WI, USA). Milt volumen blev opnået ved konturering manuelt alle aksiale objektglas. Maksimal milt bredde (W) og diameter (T2), hvor målt manuelt som beskrevet tidligere [9-11].

Statistisk analyse

tidsseriedata blev analyseret med blandet effekt modellering [12 ]. Patient og gruppe varians blev modelleret som tilfældige effekter, og uge 2 og 4 blev behandlet som faste effekter faktorer over baseline ved uge 0. P-værdier blev beregnet for det blandede effekt model ved hjælp af Satterthwaite s tilnærmelser [13]. Alle beregninger blev udført ved hjælp af lm4r og lmerTest pakker i R. P-værdier blev justeret for multipel testning ved hjælp Holm korrektion [14] og en P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Patient kohorte

de demografiske og kliniske karakteristika for patienterne i denne undersøgelse er vist i tabel 1. Sixty-syv egnede patienter med stadie i-IIIB NSCLC blev rekrutteret mellem marts 2009 og juni 2013 i undersøgelsen. Af disse patienter blev syv udelukkes, da de trak samtykke forud for baseline scanning eller blev anset for uegnet efter tværfaglig gennemgang af sygdomstilfælde. I alt 60 patienter blev bevaret: 37% (22/60) kvindelige og 63% (38/60) mænd. Den mediane alder af kvindelige og mandlige patienter var 63 og 69 hhv. Tumorer til stede i patienter blev inddelt i fem histologiske kategorier: adenocarcinom i 45% (27/60), pladecellecarcinom i 35% (21/60), storcellet carcinom i 10% (6/60), ikke-specificeret i 7 % (4/60) og neuroendokrine komponent i 3% (2/60). Størstedelen af ​​patienterne præsenteret med AJCC stadie III sygdom (75%, 45/60) og strålebehandling omfattede den primære tumor og involverede mediastinale og hilar lymfeknuder. Knoglemarv i brysthvirvelsøjle, ribben og scapulae modtaget direkte eller spredt stråling fra strålebehandling. Af de 60 patienter, 47% (28/60) fik cisplatin /etoposid (Ci /E) regime og 53% (32/60) af carboplatin /paclitaxel (Ca /P) regime.

Kvantitative data præsenteres som betyder ± SEM

Makroskopisk variationer af milt volumen under kemo-strålebehandling

Vurdering af patientens milt størrelse ved baseline, uge ​​2 og uge 4 af kemo-strålebehandling [(Ca /P) eller (Ci /E)] med CT viste betydelige udsving synlige volumen under kemoterapi (figur 1).

CT billeddannelse blev udført ved baseline, uge ​​2 og uge 4 af kemo-strålebehandling.

Den gennemsnitlige milt volumen før kemoterapi (baseline) var 276,1 ± 21,2 mm

3. De Ci /E patienter havde en mindre milt størrelse ved baseline (-71,9 ± 31,1 mm

3, s 0,05). Trods denne oprindelige forskel i milt volumen, 66% (21/32) af Ca /P og 79% (22/28) af CI /E patienter (Fig 2A-2D) viste formindsket milt volumen efter behandling i uge 2 i sammenligning med baseline . Spleen volumen faldt med -39.2 ± 10,0 mm

3 (p 0,001) i uge 2 for både Ca /P (14,2% fald) og CI /E patienter (19,3% fald) (Fig 2B). Der var ingen signifikant forskel mellem behandlingerne ved uge 2 (p = 0,53). Salg

(a) ændringer i milten volumenet af hver enkelt patient. (B) Gennemsnitlig ændring af milt volumen og 95% konfidensinterval på middelværdien (mørkegrå bånd). I Ca /P og Ci /E behandlingsregimer blev milt volumen faldt betydeligt i uge 2. (C og D) Procentvis ændring af milt volumen i uge 2 af kemo-strålebehandling i forhold til baseline for enkelte patienter. * P 0,05, ** p 0,001

I uge 4 var der stadig et betydeligt fald i milt volumen på -26.5 ± 10,9 mm

3 (p 0,05). I forhold til baseline (276,1 ± 21,2 mm

3) for Ca /P patienter (9,6% fald) (fig 2B). En betydelig stigning i milt volumen på 43,4 ± 15,7 mm

3 (p 0,03) blev observeret i Ci /E sammenlignet med Ca /P patienter i uge 4. Dette resulterede i en ikke-signifikant forventede stigning i volumen på 16,8 ± 19,1 mm

3 over baseline for Ci /E patienter (fig 2B).

i modsætning til de variationer i milten volumen, gjorde milt diameter ikke vise væsentlige ændringer i uge 2 og uge 4 sammenlignet med baseline for begge Ci /P og Ca /E-grupper (figur 3).

(A) Ændringer i milten diameter af hver enkelt patient. (B) Gennemsnitlig ændring af milt diameter og 95% konfidensinterval på middelværdien (mørkegrå bånd).

Diskussion

Chemo-strålebehandling er i øjeblikket grundlaget for behandling til patienter med potentielt helbredelig men inoperabel lokalt fremskreden NSCLC, med en median overlevelse på ca. 24 måneder rapporteret i seneste serie [15-17]. Overvåge virkningerne af kemoterapi på milten-et organ kendt for at regulere hæmatopoiese og immunresponser [1] -er af interesse i forbindelse med den stadig værdsættelse af immunterapi i NSCLC og andre epiteliale maligniteter. Til dato har kun få studier evalueret variationer i milt størrelse som en mulig indikator for ændringer i immunsystemets funktion under kemoterapi og dens kliniske betydning [18]. Denne analyse, der stammer fra et igangværende prospektivt klinisk studie viste for første gang, at der opstår væsentlige makroskopiske ændringer i den menneskelige milt tidligt efter påbegyndelsen af ​​platinbaseret chemoradiation hos patienter med NSCLC.

Ændringen i milten volumen blev observeret at være en dynamisk proces. Patienter behandlet med enten Ca /P eller Ci /E inducerede en indledende tidlig fald i milt volumen, som efterfølgende nyttiggøres til baseline niveauer for Ci /E behandling. Forskelle i regimer behandling mellem Ca /P og Ci /E patienter kan til dels afgøre, om milt mængder vender tilbage til baseline niveauer ved uge 4: Ca /P patienter fik sammenhængende ugentlig kemoterapi, mens Ci /E patienter havde en 2-ugers pause i kemoterapi med løbende strålebehandling mellem uge 2 og uge 4 scanninger. Vores resultater antyder også, at milt størrelsen reduceres længere i Ca /P-patienter. Alle patienter blev behandlet i overensstemmelse med standardmetoder strålebehandling dosis og fraktionering recepter, hvilket indikerer, at variation i milten volumen for Ci /E og Ca /P grupper var ikke afhængig af radioterapi effekter. Under anvendelse af samme patient kohorte som beskrevet i den foreliggende undersøgelse har vi tidligere demonstreret evne til FLT-PET /CT billeddannelse til indirekte overvåge proliferativ aktivitet i milten under kemoterapi [8]. Inddrivelse af milt volumen og milt FLT optagelse blev ledsaget af øget cirkulerende monocytter [8]. Nylige undersøgelser i murine modeller af lunge carcinom viste, at milten er et reservoir for udvidelsen af ​​milt myeloide stamceller og kan bidrage væsentligt til værtens respons på skade tumorudvikling [19]. Tilsvarende i en musemodel af colorektal cancer, blev splenektomi vist sig at øge levermetastaser antyder vigtigheden af ​​milten i initiering anti-tumor immunrespons [20]. Det vil derfor være vigtigt at forstå, om kemoterapeutiske stoffer, enkeltvis eller i kombination, kan forbedre hæmatopoietisk og immunreaktioner i milten at favorisere vært overlevelse. Vores resultater viser, at aspekter af milt funktion kan visualiseres indirekte og evalueres hos cancerpatienter med ikke-invasive radiologiske og molekylære imaging teknologier. Desuden har vi bekræftet, at ændringer i milt volumen forekomme i fastsættelsen af ​​myelotoksiske cytotoksiske chemoradiation regimer. Denne undersøgelse har potentiale til at forbinde studier af tumor relateret immunitet i små dyr til sengekanten.

nøjagtig evaluering af milt størrelse har klinisk betydning som en indikator for sygdommens aktivitet i en række lidelser [21]. Til dato har splenomegali (forstørrelse af milten) fik mest opmærksomhed i inflammatoriske, metaboliske og maligne sygdomme, der direkte involverer immunsystemet, lever og hæmatopoietiske system [2-4]. Resultater fra denne undersøgelse viser, at formindskelse i milt størrelse kan forekomme hos patienter med epitelial kræft i løbet af behandlingen og sammen med fremtidige funktionelle undersøgelser, kan dette forbedre vores forståelse af dynamiske ændringer i immunsystemet miljø af tumorer under behandlingen. Adskillige teknikker er blevet anvendt til at bestemme milt størrelse, herunder nuklear scintigrafi, sonografi, magnetisk resonans og CT. CT anses for at give den hurtigste og mest pålidelige, ikke-invasiv metode til at beregne volumen af ​​milten med den højeste følsomhed og specificitet [11,22-24]. Dette skyldes, CT giver klinikere til præcist at definere orgel konturer og kan nemt scanne organer i deres helhed. Den aktuelle undersøgelse anvendte en metode beskrevet tidligere til præcist estimere milt volumen under anvendelse lineære målinger (længde, bredde og tykkelse) opnået ved aksiale CT-billeder [9-11]. Mens milt længde og flerdimensionale indekser har tidligere vist sig at korrelere godt med milt CT volumen i fastsættelsen af ​​splenomegali [11], var dette ikke tilfældet i den aktuelle undersøgelse. Vi fandt, at i modsætning til milt volumen, målinger milt diameter alene var utilstrækkelige til at påvise milt makroskopiske forandringer i NSCLC patienter under kemo-strålebehandling. Derfor er vores resultater viser, at i en klinisk skal der både milt diameter volumen og milt i betragtning ved overvågning milt størrelse under patologi. Selv om vi har demonstreret betydelige ændringer i milt lydstyrken under behandling vi har ingen oplysninger om den mekanisme af disse ændringer. Dette fund baner vejen for fremtidig forskning på dette komplekse organ, der er sammensat af mange cellulære komponenter og fænotyper, der er følsomme over for kemoterapi.

Som konklusion, vi demonstrerer for første gang dynamiske tidsmæssige ændringer i menneskets milt volumen i patienter, der fik chemoradiation for NSCLC. Fremtidige korrelative undersøgelser ville være af interesse at vurdere, om disse ændringer i milten volumen er forbundet med ændringer i andre immune parametre, eller hvis det kan anvendes som en forudsiger af patient resultat eller effektiviteten af ​​kemo-strålebehandling.