PLoS ONE: kropssammensætning, symptomer, og overlevelse i Advanced kræftpatienter henvist til en fase I Service

Abstrakt

Baggrund

Kropsvægt og kropssammensætning er relevante for resultaterne af kræft og antineoplastisk terapi. Men deres rolle i fase I kliniske patienter forsøg er ukendt.

Metoder

Vi revideret symptom byrde, kropssammensætning, og overlevelse i 104 patienter med fremskreden kræft, der er nævnt en fase I onkologi service. Symptom byrde blev analyseret under anvendelse af MD Anderson Symptom Assessment Inventory (MDASI); kropssammensætning blev evalueret under anvendelse af computeriseret tomografi (CT) billeder. En body mass index (BMI) ≥25 kg /m

2 blev anset for overvægtige. Sarcopeni alvorlig muskel udtømning, blev vurderet ved hjælp af CT-baserede kriterier

Resultater

De fleste patienter var overvægtige (n = 65, 63%).; 53 patienter var sarcopenic (51%), herunder 79% af patienter med et BMI 25 kg /m

2 og 34% af dem med BMI≥25 kg /m

2. Sarcopenic patienter var ældre og mindre hyppigt afrikansk-amerikansk. Symptom byrde varierede ikke blandt patienter klassificeret i henhold til BMI og tilstedeværelse af sarcopenia. Median (95% konfidensinterval) overlevelse (dage) varieres efter kropssammensætning: 215 (71-358) (BMI 25 kg /m

2; sarcopenic), 271 (99-443) (BMI 25 kg /m

2; ikke-sarcopenic), 484 (286-681) (BMI≥25 kg /m

2; sarcopenic); 501 d (309-693) (BMI≥25 kg /m

2; ikke-sarcopenic). Højere muskel indeks og mave kræftdiagnose forudsagt længere overlevelse i multivariat analyse efter kontrol for alder, køn, performance status, og fedt-indekset.

Konklusioner

Patienter henvist til et fase I klinik havde en høj hyppigheden af ​​sarcopeni og en BMI≥25 kg /m

2, uafhængigt af symptom byrde. Krop sammensætning variabler var prædiktiv for klinisk relevante overlevelse forskelle, der er potentielt vigtige i udviklingen af ​​fase I studier

Citation:. Parsons HA, Baracos VE, Dhillon N, Hong DS, Kurzrock R (2012) kropssammensætning, Symptomer , og overlevelse i Advanced kræftpatienter Henvist til et fase i service. PLoS ONE 7 (1): e29330. doi: 10,1371 /journal.pone.0029330

Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Frankrig

Modtaget: 23. maj 2011; Accepteret: November 25, 2011; Udgivet: januar 3, 2012 |

Copyright: © 2012 Parsons et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af Grant nummer RR024148 fra National center for Research Resources, en komponent i NIH køreplanen for Medical Research. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere ekstern finansiering blev modtaget til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Flere kropssammensætning funktioner er blevet forbundet med incidensen, ætiologi og terapeutiske resultater af kræft. Fedme, som et eksempel, er blevet impliceret i ætiologien og prognose af forskellige kræftformer [1]. Derudover vægttab er hyppig blandt kræftpatienter, især i fremskreden sygdom [2], og er det fremherskende træk for kræft kakeksi [3]. Kakeksi forekommer hos op til 80% af kræftpatienter [4], er en markør for dårlig prognose [5], [6], [7], negativt påvirker patienternes livskvalitet [8], [9], og svækker deres normal fysisk funktion [10]. Sarcopeni alvorlig muskel udtynding, har fået særlig opmærksomhed i den seneste kræft litteratur på grund af sin tilknytning til nedsat fysisk evne og øget mortalitet i noncancer patienter [11], [12], [13], [14], og ugunstige behandlingsresultater, især alvorlig toksicitet [12], [15], [16]. Undersøgelser hos patienter med maligne sygdomme [16], [17] og ikke-maligne tilstande [18], [19] har vist, at kombinationen af ​​tunge kropsvægt og sarcopeni resulterer i særligt dårlig fysisk funktionsevne og klinisk resultat.

Forskellige mekanismer formodentlig grund for muskelsvind og kakeksi. Inflammation er en sandsynlig vigtig aktør i tilblivelsen af ​​disse enheder, og forholdet mellem kakeksi og cytokiner er blevet bredt studeret [20], [21], [22], [23], [24]. Inflammatoriske veje og cytokiner har også været impliceret i kræftrelaterede symptomer [25], [26], [27], [28], som forårsager alvorlig nød og forringe livskvaliteten for kræftpatienter, især dem med fremskreden sygdom. En rationel hypotese er, at sarcopeni, kakeksi og andre kræftrelaterede symptomer deler lignende underliggende inflammatoriske mekanismer.

rivende udvikling inden for onkologi har været drevet, delvis ved kliniske forsøg, afspejles af 5841 aktive og rekruttering onkologiske fase i og II studier opført på www.clinicaltrials.gov hjemmeside som af tidlige maj 2011. Patienter indskrevet på disse forsøg typisk har undladt at reagere på flere standard-of-care terapeutiske regimer og har ofte mindre end et års forventede overlevelse [29]. Ideelt, kandidater til periodisering af disse undersøgelser overleve længe nok til at generere meningsfulde resultater, og har et minimum af funktioner til at forvirre fortolkning af resultater (dvs. betydelig symptom byrde, usædvanlig tilbøjelighed til behandling toksicitet). Der er en mangel på forskning undersøger sammenhængen mellem kropssammensætning, forekomsten og sværhedsgraden af ​​kræftrelaterede symptomer og overlevelse hos patienter med fremskreden kræft. Derfor vurderede vi disse variabler i 104 patienter henvist til fase I klinikken på The University of Texas MD Anderson Cancer Center Institut for Investigational Therapeutics.

Metoder

Et symptom spørgeskema blev afsluttet med 124 patienter med fremskreden cancer, som blev henvist til fase i klinikken og som indvilligede i at deltage. Patienter, der deltager i undersøgelsen var ≥ 18-år med dokumenteret fremskreden kræft. Undersøgelsen blev godkendt af MD Anderson Institutional Review Board (IRB) og informeret samtykke blev opnået fra hver patient.

Symptom Inventory

Patienter afsluttet MD Anderson Symptom Inventory (MDASI) [30] en valideret spørgeskema anvendes til at vurdere intensiteten af ​​15 kræftrelaterede symptomer (smerte, træthed, kvalme, søvn, angst, dyspnø, hukommelse, appetit, sløvhed, xerostomi, tristhed, opkastning, følelsesløshed, hoste og forstoppelse). Den MDASI vurderer også, hvordan patienternes symptomer forstyrre seks specifikke livets områder (generel aktivitet, humør, normale arbejde, evnen til at gå, interpersonelle relationer, og nydelse af livet). Alle symptom elementer er vurderet på en 11-punkts numerisk skala fra 0 ( “ingen symptom overhovedet”) til 10 ( “værst tænkelige symptom”). Et sammensat symptom score spænder fra 0 til 10 blev beregnet ved hjælp af summen af ​​alle 15 symptomscore divideret med 15. Indgreb i de seks liv domæne poster blev også vurderet i henhold til en numerisk 11-punkts skala fra 0 ( “ikke forstyrrer” ) til 10 ( “fuldstændig forstyrrer”), og en sammensat score blev ligeledes opnået [30].

Demografisk data

Patient demografiske data, herunder alder, køn, etnicitet, kræftdiagnose, højde og vægt på tidspunktet for forelæggelse for fase i klinikken blev indsamlet ved at gennemgå de elektroniske patientjournaler af patienterne vurderet i vores analyse. Når der ikke oplysninger om patientens vægt var til rådighed for specifikke klinik aftaler, blev oplysningerne fra den nærmeste dato i patientens medicinske chart, som var en median på 5 dage før symptom vurdering (interval, 1-14). Død dato blev opnået fra kortet eller fra Social Security Død Index for patienter, hvis medicinsk optegnelser indeholdt ikke denne information [31], [32]. Patienter uden verificerbar død dato blev censureret på datoen for deres sidste opfølgende aftale.

kropssammensætning vurderinger

Body mass index (BMI) blev beregnet ved at dividere patientens vægt i kg af højde (i meter) potens [33]. Muskelmassen og muscularity blev beregnet ved hjælp af den validerede metode beskrevet nedenfor.

Edb-tomografi (CT) billedsæt opnået for kliniske formål højst 30 dage før eller efter symptom spørgeskema udfyldt blev identificeret ved diagram gennemgang (median tid fra billede til MDASI, 2 dage, interkvartile range 1-8 dage). Abdominal billeder på niveau med den 3

rd lændehvirvel (L3) blev anvendt til analyse af kropssammensætning. De 3

rd lændehvirvel CT tværsnit billede blev valgt til analyse, fordi den indeholder følgende muskler:

psoas

,

erector spinae

,

quadratus lumborum

,

transversus abdominus

,

rectus abdominus

, og de eksterne og interne skrå muskler, som tilsammen er optimale til at estimere muskelmassen. Brugen af ​​3

rd lændehvirvel som vartegn for kropssammensætning analyse er tidligere blevet beskrevet og valideret mod dobbelt røntgen absorptiometri og bioimpedans analyse hos raske populationer og hos patienter med fremskreden kræft [34], [35], [36]. Muskler, subkutant fedt og visceralt fedt blev identificeret ved en enkelt vurderingsmand uddannet i den specifikke anatomi disse væv, afgrænset ved hjælp af tærskelværdier tidligere beskrevne Hounsfield enhed [37], [38], [39] og kvantificeres med SliceOMatic software-version 4.3 ( Tomovision, Montreal, QC, Canada). Hele kropssammensætning samt magert og fedt kropsmasse blev estimeret ved anvendelse af værdierne opnået for muscularity (LBM = muskelmassen) og adipositas (FM = fedtmasse) på L3 niveau til det Mourtzakis et al. formler: og med påvist pålidelighed (r = 0,94, p 0,0001 og r = 0,88, p 0,0001, henholdsvis) [34]. Patienter blev anset for at være sarcopenic hvis de havde en lumbal skeletmuskulatur indeks (skeletmuskulatur område ved L3 divideret med højden kvadreret) lavere end 38,5 cm

2 /m

2 for kvinder og lavere end 52,4 cm

2 /m

2 for mænd, som tidligere beskrevet [16]. Denne proces er sammenfattet i figur 1. Fedt blev bestemt ved at dividere total fedtvæv område ved L3 af kvadratet på højden. For yderligere at undersøge relationer mellem BMI, sarcopeni symptomer, og overlevelse, vi klassificerede patienter i 4 grupper efter deres BMI ( 25 kg /m

2 og ≥ 25 kg /m

2) og tilstedeværelsen eller fravær af sarcopenia.

computeriseret tomografi billeder anmodet om kliniske formål senest 30 dage efter afslutningen af ​​symptom spørgeskema (MDASI) blev hentet lokalt og de forskellige væv identificeret på L3 niveau. Posteriort, at tværsnitsarealerne arealerne fastlagt anvendes på regression ligninger anslår samlede kropsfedt og muskler rum.

Statistiske Analyser

Beskrivende statistik blev brugt til at sammenfatte vores data. Forskelle i kategoriske variabler blev bestemt ved chi-square og Fishers eksakte test, når det er relevant. Forskelle i kontinuerlige variabler blev bestemt ved t-tests eller ved Mann-Whitney-test, afhængigt af normalitet af dataene. Forskelle i kontinuerte variable tværs tre eller flere grupper blev bestemt ved envejs ANOVA. Overlevelse analyser blev udført ved hjælp af Kaplan-Meier og Cox Regressionsmetoder. Signifikansniveau cutoff var 0,05. Analyser blev udført ved hjælp af SPSS v. 16,0 computersoftware (SPSS Inc., Chicago, IL).

Resultater

antropometriske og kropssammensætning data

Fra de første 124 patienter, der afsluttet symptom spørgeskema, evaluerbare CT-billeder inden for 30 dage efter afslutningen af ​​den symptom spørgeskema blev tilgængelige for 114 patienter (92%) og, af dem, 10 (-9%) ikke havde teknisk egnede billeder (otte havde en del af subcutant fedtvæv billede skåret på grund af den oprindelige imaging indramning og to havde omfattende kirurgiske indgreb skiftende den sædvanlige anatomi af L3 niveau billeder). Af de 104 evaluerbare patienter, 53 var sarcopenic (51%). Forskellen i hastigheden af ​​sarcopeni opnåede ikke statistisk signifikans hos mænd versus kvinder (55% vs. 44%, p = 0,312). Samlet set patients≥65 år var mere tilbøjelige til at være sarcopenic (25/35, 71% vs. 28/69, 41%, p = 0,003) og afrikanske amerikanere var mindre tilbøjelige til at være sarcopenic (1/9, 11% vs. 52/95, 55%, p = 0,015). Sarcopeni var til stede i 31/38 (79%) af patienterne med en BMI 25 kg /m

2 og i 22/65 (34%) af patienterne med en BMI≥25 kg /m

2 (p lt 0,0001). Undervægtige patienter (BMI≤18.5 kg /m

2) udgjorde kun ca. 3% af undersøgelsespopulationen (3 patienter). Derfor blev de grupperet med de normalvægtige patienter for alle analyser

Krop sammensætning og antropometriske funktioner er rapporteret i tabel blev fundet 1. Væsentlige forskelle mellem de fire grupper (BMI. 25 kg /m

2 ikke-sarcopenic, BMI 25 kg /m

2 sarcopenic, BMI≥25 kg /m

2 ikke-sarcopenic, og BMI≥25 kg /m

2 sarcopenic) med hensyn til alle antropometriske funktioner og kropssammensætning.

krop sammensætning og Survival

Samlet median overlevelse (95% konfidensinterval), vurderet ud fra den dato, hvor den første CT billedet blev opnået, var 400 dage (interval, 270-530). Der var en tendens til kortere median overlevelse blandt sarcopenic sammenlignet med ikke-sarcopenic patienter (304 dage [interval, 201-406] versus 474 dage [interval, 346-601]), henholdsvis, men forskellen opnåede ikke statistisk signifikans (p = 0,151). Patients≤65 år med sarcopeni havde signifikant kortere overlevelse sammenlignet med patienter uden sarcopeni (301 versus 487 dage, henholdsvis p = 0,042).

Overlevelse afveg på tværs af de fire grupper efter BMI og tilstedeværelse af sarcopeni som afbildet i Figur 2. patienter med et BMI 25 kg /m

2 med sarcopeni havde den korteste overlevelse (median 215 dage, 95% konfidensinterval 99-443 dage), mens patienter med BMI≥25 kg /m

2 uden sarcopeni klarede bedst (median overlevelse 501 dage, 95% konfidensinterval 309-693 dage, log-rank p = 0,013).

overlevelse blev udført ved hjælp af Kaplan-Meier kurver og log-rank test til opdage forskelle i overlevelse mellem de fire grupper af patienter (normal vægt ikke-sarcopenic, normal vægt sarcopenic, overvægtige ikke-sarcopenic, og overvægtige sarcopenic patienter. patienter, som er i live ved sidste kendte opfølgning er censureret på denne dato.

efter at kontrollere for effekten af ​​alder, køn, performance status, og fedt-indekset i multivariat analyse, patienter med højere muskel indeks havde længere overlevelse (hazard ratio 0,955, konfidensinterval 0,923-0,989, p = 0,009), som gjorde dem med gastrointestinale maligniteter, med en hazard ratio for død på 0,509 (konfidensinterval 0,307-0,845, p = 0,009) (tabel 2).

symptom Burden

Samlet symptom byrde er beskrevet i tabel 3. Træthed var den hyppigst rapporterede symptom (93/104 patienter, 90%) og opkastning blev mindst rapporteret (25/104 patienter, 24%).

Ingen statistisk signifikant forskelle i symptom byrde blev fundet blandt de fire grupper efter BMI og tilstedeværelse af sarcopenia. Symptom sværhedsgraden var generelt lav, med en gennemsnitlig sammensat score på 2,1 (standardafvigelse ± 0,14). De MDASI og score for er vist i tabel 4. Der var en lav grad af interferens med alle seks life domæner. Ingen statistisk signifikante forskelle blev fundet blandt de fire grupper efter BMI og tilstedeværelse af sarcopenia. Men patienter med sarcopenic fedme (sarcopeni og BMI≥30 kg /m

2) rapporterede større gennemsnitlig interferens scorer for stemningen i forhold til patienter uden sarcopenic fedme (gennemsnit ± standardafvigelse 4,4 ± 1,2 versus 2,1 ± 0,20 henholdsvis p 0,05).

diskussion

Når patienter er indskrevet på kliniske forsøg med testpræparater agenter eller regimer, de overvåges nøje for bivirkninger, og forsøg endpoints inkluderer typisk toksicitet og overlevelse vurderinger [ ,,,0],40], [41]. Patienter med kræft, der deltager i sådanne forsøg har som regel ikke flere linjer af standard behandling og har avancerede sygdom. Deres forventede overlevelse er relativt kort [29], og de ofte lider af forskellige symptomer [42]. Kakeksi er en hyppig komplikation af kræft, og det indbyrdes forhold mellem symptom byrde, kropssammensætning, og overlevelse kan spille en rolle i, hvordan patienterne tåler behandling narkotika og resultaterne heraf. Men meget lidt er kendt om disse sammenhænge. Tidligere har andre grupper studeret forskellige potentielle prædiktorer for kliniske resultater i fase I indstillingen. Italiano og samarbejdspartnere har observeret i en prøve på 180 patienter, der deltog i fase I forsøg, at tiden mellem kræft diagnose og indskrivning til kliniske forsøg er større eller lig med 24 måneder og bevis for behandlingsrespons var prædiktorer for større samlet overlevelse [43]. Arkenau og samarbejdspartnere viste, at den samlede overlevelse af 212 patienter indskrevet i onkologi fase I forsøg kunne forudsiges ved en score (Royal Marsden Hospital – RMH score), der omfattede albumin større end 35 g /l, lactatdehydrogenase større end den øvre grænse for normalitet og to eller flere steder med metastaser [44]. Den RMH score er blevet uafhængigt bekræftet af vores gruppe i en prøve af 229 patienter i fase I forsøg [45]. Den aktuelle undersøgelse er en foreløbig vurdering af de foreninger blandt kropssammensætning, symptom byrde og overlevelse i 104 patienter med fremskreden kræft nævnt fase I klinikken på MD Anderson.

Vi fokuserede på kroppen sammensætning aspekt af sarcopeni fordi det har været forbundet med kortere overlevelse hos kræftpatienter, og synes at være en central faktor i tilblivelsen af ​​kemoterapi toksicitet [15], [16]. Vi fandt en 51% frekvens af sarcopeni i vores patienter. Dette kan sammenlignes med et lille antal af offentliggjorte rapporter om patienter med solide tumorer. For eksempel Prado et al., I en undersøgelse af 250 overvægtige patienter med respiratoriske og gastrointestinale cancere, rapporterede, at andelen af ​​sarcopenic patienter var 15% [16]. Ligeledes fandt vi, at 29% af vores patienter var overvægtige (BMI≥30 kg /m

2) og 17% (5/30) af vores overvægtige patienter var sarcopenic. Antoun et al. viste for nylig i en undersøgelse af 80 patienter med fremskredent renalcellecarcinom, en frekvens på sarcopeni på 72% blandt patienter med et BMI 25 kg /m

2 og 34% hos patienter med en BMI≥25 kg /m

2, svarer til vores resultater af 79% og 34%, henholdsvis [46]. Prado-gruppen rapporterede sarcopeni i 25% af 55 kvinder med metastatisk brystkræft modtager capecitabin [15], hvilket er lavere end vores fund af sarcopeni i 44% af kvinderne (17/39). I et sammenligneligt stikprøve på 111 patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen, der modtager palliativ kemoterapi, Tan et al. observeret en 56% forekomst af sarcopeni [17], som svarer til 51% samlede prævalens i vores undersøgelse population.

Vi observerede også en tendens til sarcopeni er mere almindelig hos ældre patienter overensstemmelse med tidligere rapporter påviser, at sarcopeni er mere udbredt blandt de ældre. Dette forhold er ikke overraskende, da muskeltab er en proces, der normalt er forbundet med aldring [23], [47], [48], [49]. Derudover fandt vi, at African American individer var mindre hyppigt sarcopenic end andre. Dette fund er i overensstemmelse med tidligere rapporteret data fra en stor befolkning (N = 3000), der viser, at afroamerikanere havde en større andel af muskelmassen end andre racemæssige grupper [50].

Samlet set vores patienter rapporterede symptomer som var milde i intensitet (gennemsnitlig sammensat symptom score på ~2.0), er en værdi svarende til den, der er beskrevet af Finlay et al. i et fase I population [42] Den relativt lave symptom byrde kan tilskrives de strenge krav for mange kliniske tidlig fase studier støtteberettigelse, hvilket fører til forelæggelse for kliniske forsøg deltagelse af patienter med en god performance status, trods fremskreden sygdom. Ingen statistisk signifikante forskelle i symptom intensitet eller indblanding med funktion blev opdaget, da vi sammenlignet symptom byrde på tværs af de fire kombinationer af BMI (cutoff 25 kg /m

2) og sarcopeni (nuværende /fraværende).

Samlet overlevelse fra det tidspunkt, billeddiagnostiske undersøgelser blev oprindeligt opnået for vores patienter var ~13 måneder. Patienter, der var overvægtige (BMI≥25 kg /m

2), men uden sarcopeni klarede sig bedst, med en ca. 130% længere median overlevelse sammenlignet med patienter med et BMI 25 kg /m

2 med sarcopeni (median overlevelse 501 vs. 215 dage, henholdsvis). Funktionen af ​​sarcopeni i lavere kropsvægt patienter forudsiger en atypisk kort overlevelse hos patienter ellers opfylder kriterierne for fase I forsøg. Omvendt blev tung legemsvægt forbundet med en længere overlevelse. En såkaldt “fedme paradoks” beskrives, omend dårligt forstået, i kardiovaskulære sygdomme [51] og nyreinsufficiens [52], [53], betingelser, hvor patienter med højere body mass index synes at overleve længere. I indstillingen kræft, kan overvægtige patienter kun tilsyneladende overlever længere, fordi personer, der er påvirket mest af deres sygdom tabe sig og er klassificeret som havende normal vægt eller endda som undervægtige, afhængigt af deres baseline status. Tidligere undersøgelser har gentagne gange vist, at sarcopeni har en negativ indvirkning på overlevelse. For eksempel, Tan et al. nylig vist, at sarcopeni er en dårlig prognostisk faktor blandt overvægtige og svært overvægtige patienter med pancreascancer [17]. Et lignende resultat blev rapporteret af Prado et al. i en undersøgelse, der omfattede patienter med gastrointestinale og respiratoriske cancere og samtidig fedme [16].

Som konklusion sarcopeni forekom hyppigt i vore patienter med fremskreden cancer henvist til kliniske forsøg. Yngre alder, African American løb, og overvægtige patienter (BMI≥25 kg /m

2) var mindre tilbøjelige til at være sarcopenic. Selv om der var en tendens til, sarcopenic patienter at have en øget symptom byrde, var det ikke statistisk signifikans. Endvidere selvom sarcopenic patienter havde en seks måneders kortere gennemsnitlig overlevelse end ikke-sarcopenic patienter, var denne tendens ikke statistisk signifikant, undtagen hos patienter under 65 år (p = 0,042). Multivariat analyse viste, at muskel-indeks var en uafhængig prognostisk faktor, med patienter, der har større muscularity klarer bedre. Patienter, der gjorde det bedste havde en BMI≥25 kg /m

2 og var ikke-sarcopenic, og dem, der klarede sig værst havde et BMI 25 kg /m

2 og var sarcopenic. Disse data tyder på, at sarcopeni, vægt og andre kropssammensætning variabler fortjener yderligere undersøgelse for at bestemme deres prædiktiv værdi i populationer af kræftpatienter i betragtning til fase I forsøg deltagelse og kan hjælpe bedre karakterisere og omdefinere eksisterende prognostiske indeks for fase I indstillinger.