PLoS ONE: Livmoderhalskræft prækursorer og hormonelle præventionsmidler hos HIV-positive kvinder: Anvendelse af en kausal model og Semi-parametrisk Estimation Methods

Abstrakt

Målsætning

For at demonstrere anvendelsen af ​​kausale inferensmetoder til observationsdata i obstetrik og gynækologi felt, især kausal modellering og semi-parametrisk estimation.

Baggrund

human immundefekt virus (HIV) -positive kvinder har en øget risiko for livmoderhalskræft og dets behandles forstadier. Vurdering af, om potentielle risikofaktorer såsom hormonel prævention er sande årsager er afgørende for at informere folkesundhedsstrategier som levetiden stiger blandt hiv-positive kvinder i udviklingslandene.

Metoder

Vi udviklede en kausal model af de faktorer relateret til p-piller (COC) bruger og cervikal intraepithelial neoplasi 2 eller højere (CIN2 +) og ændret model til at passe de observerede data, hentet fra kvinder i en livmoderhalskræft screeningsprogram på HIV klinikker i Kenya. Forudsætninger, der kræves dokumentation for en årsagssammenhæng blev vurderet. Vi skønnede befolkningen niveau forening hjælp semi-parametrisk metoder:. G-beregning, inverse sandsynlighed for behandling vægtning, og målrettet maksimal sandsynlighed estimering

Resultater

Vi identificerede 2 plausible kausale stier fra COC bruge til CIN2 +: via HPV-infektion og via øget sygdomsprogression. Undersøgelse data aktiveret estimering af sidstnævnte kun med stærke forudsat ingen umålt confounding. Af 2.519 kvinder under 50 screenet per protokol, blev 219 (8,7%) diagnosticeret med CIN2 +. Marginal modellering foreslog en 2,9% (95% konfidensinterval 0,1%, 6,9%) stigning i forekomsten af ​​CIN2 + hvis alle kvinder under 50 blev udsat for COC; betydningen af ​​denne forening var følsom over for estimationsmetode og eksponering misklassifikation.

Konklusion

Anvendelse af kausal modellering aktiveret klar repræsentation i årsagssammenhængen af ​​interesse og de forudsætninger der kræves for at vurderer, at forhold fra de observerede data. Semi-parametriske estimeringsmetoder forudsat fleksibilitet og mindsket afhængighed af rigtige model formular. Selvom udvalgte resultater tyder på en øget forekomst af CIN2 + associeret med COC, beviser er tilstrækkelige til at konkludere kausalitet. Prioriterede områder for fremtidige undersøgelser for bedre at opfylde kausale kriterier identificeres

Henvisning:. Leslie HH, Karasek DA, Harris LF, Chang E, Abdulrahim N, Maloba M, et al. (2014) livmoderhalskræft Forstadier og hormonelle præventionsmidler hos HIV-positive kvinder: Anvendelse af en kausal model og Anhængere Parametric opgørelsesmetoder. PLoS ONE 9 (6): e101090. doi: 10,1371 /journal.pone.0101090

Redaktør: Marcia Edilaine Lopes, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasilien

Modtaget: 2. marts, 2014 Accepteret: 3 juni 2014; Udgivet: 30 juni 2014

Copyright: © 2014 Leslie et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Økonomisk støtte for den oprindelige undersøgelse blev leveret af NIH /NCRR /OD UCSF-CTSI give no. KL2 RR024130. Ingen økonomisk støtte blev givet forfatterne til denne sekundære analyse. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Livmoderhalskræft er den tredje mest almindelige kræftform blandt kvinder i hele verden; 85% af den globale byrde i udviklingslandene [1]. En vigtig, ubesvarede spørgsmål inden for forebyggelse livmoderhalskræft er, om brugen af ​​kombinerede orale præventionsmidler (COC) – piller, der indeholder både østrogen og progesteron – stiger livmoderhalskræft risiko [2], [3]. Mens risikoen for mange andre kræftformer er lavere hos p-pillebrugere end ikke-brugere, livmoderhalskræft er generelt højere blandt p-pillebrugere i observationsstudier [4]. Systematiske anmeldelser af observationelle epidemiologiske undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem livmoderhalskræft risiko og brug af p-piller, især for at øge varigheden af ​​p-piller, og for nuværende og nylig brug snarere end brug i en fjern fortid [2], [5]. Det Internationale Agentur for Kræftforskning har navngivet COC kræftfremkaldende dels på grund af forholdet mellem COC og livmoderhalskræft [6].

Hypoteser af et biologisk grundlag for denne forening omfatter en sammenhæng mellem p-piller og øget sårbarhed over for humant papillomvirus (HPV) -infektion, med eller uden efterfølgende fremme af unormal celleproliferation. Eksisterende undersøgelser viser ikke en forskel i HPV prævalens mellem p-pillebrugere og ikke-brugere [7]. Imidlertid dyremodeller og in vitro-undersøgelser tyder på, at østrogen og progestin kan påvirke genekspression af HPV til at stimulere celleproliferation i den humane cervix [6]. Beviser er tankevækkende, men på ingen måde afgørende for en årsagssammenhæng: den observerede association kan være et resultat af confounding på grund af adfærdsmæssige faktorer, især reduceret brug af beskyttelse barriere blandt kvinder vælger COC. Risikofaktorer for livmoderhalskræft omfatter fattigdom, familie historie, tidlig alder ved første graviditet, og som har 3 eller flere fuldbårne graviditeter [8]; det komplekse samspil mellem biologiske faktorer og indbyrdes forbundne adfærdsmæssige faktorer såsom prævention og graviditetsudfald gør isolering af en årsagssammenhæng fra COC brug til livmoderhalskræft særligt udfordrende.

Identifikation af en øget risiko på grund af COC er særlig vigtig i HIV-positive kvinder, der oplever højere forekomst af livmoderhalskræft og dens forstadier [9] – [11], dels på grund af immunsuppression reducere clearance af HPV [12]. HIV er forbundet med en yngre alder af cancer indtræden og øget sygdomsprogression, herunder invasiv cancer; denne forening er stadig mere tydelig i udviklingslandene som højaktiv antiretroviral behandling (HAART) forlænger overlevelsen blandt hiv-positive personer [13]. Balancen mellem de kendte risici for utilsigtet graviditet og potentielle øget risiko for prævention kan variere i indstillingerne for høj forekomst af HIV. Eksistensen af ​​en årsagssammenhæng mellem hormonel prævention, især injicerbar prævention, og HIV erhvervelse og progression er en løbende debat af stor betydning for folkesundheden [14]. Undersøgelse af udfaldet af livmoderhalskræft kan næsten bidrage til den videnskabelige debat om brugen af ​​p-piller i områder med høj forekomst af HIV.

I dette tilfælde som i mange andre, selv de bedste eksisterende data til at skelne årsag fra foreningen er observerende. Udviklingen inden for kausale inferens [15]. især den kontrafaktiske rammer, brug af instrueret acykliske grafer (Dags) til modellering kausale strukturer, og semi-parametrisk estimation tilgange styrke vores evne til at udrede det komplekse forhold mellem seksuel adfærd, samtidig brug metode, og andre demografiske karakteristika. I dette papir, demonstrerer vi brug af den kontrafaktiske rammer og DAG’er at indrammer kausale spørgsmål, og vi anvender 3 semi-parametrisk estimering værktøjer: g beregning, inverse sandsynlighed for behandling vægtning (IPTW), og målrettet maksimal sandsynlighed estimering (TMLE). Den formelle sprog counterfactuals muliggør definition af den ideelle eksperiment: observation af resultatet i de samme individer i en udsat og en ikke-eksponerede stat, med alt andet holdes konstant. Framing spørgsmålet på denne måde sætter fokus på: a) den primære eksponering, såsom timing og varighed af COC af interesse, b) den præcise niveauer eksponering kan tage mellem grupper, der sammenlignes, herunder om kvinder, der aldrig har brugt p-piller er en passende sammenligning, og c) typen og måling af resultatet, i dette tilfælde cervikal intraepithelial neoplasi kvaliteter 2 og højere (CIN2 +) [16]. Posing spørgsmålet om renter på det sprog, counterfactuals sætter rammerne for identifikation af særligt mål parameter af interesse, uanset om der kan være forekomst eller prævalens, risiko eller sats. En motiverende interesse i sygdommen ætiologi, som i dette tilfælde om årsagerne til CIN2 +, foreslå en parameter på tilsætningsstoffet skala, såsom en risiko forskel eller forekomsten forskel [17]. DAG’er visuelt repræsenterer årsagssammenhænge og muliggøre identifikation af konfoundere baseret på fastlagte regler; i særdeleshed kan anvendelsen af ​​DAG’er reducere antallet af variabler, der kræves til kontrol af confounding til en minimalt tilstrækkelig sæt. Figur S1 giver et overblik over læsning og manipulere DAG’er; for en fuld introduktion, se referencer [18] – [20]. Ved at gøre eksplicit hypoteserne relationer målte og ikke målte kovarianter til eksponering og udfald, DAG’er understøtte vurderingen af ​​identificerbarhed: om målet parameter af interesse kan gyldigt estimeret givet de målte confoundere. For at forstå forholdet mellem p-pille brug og CIN2 +, vurderer vi, om tilstrækkelige confoundere måles til at fortolke den anslåede foreningen som en kausal effekt.

Definitionen af ​​en klar årsagssammenhæng spørgsmål og identifikation af et sæt konfoundere tilstrækkelige til at isolere effekten af ​​interesse (eller den bedst mulige sæt af observerede konfoundere og de deraf antagelser om ikke målt confounding) fastlægger rammerne for estimering, hvad enten med standard regression eller flere nye tilgange. En række af skøn er blevet udviklet, muliggjort en beregning af den gennemsnitlige befolkning niveau effekter med kontrol for confounding og robust inferens [21] – [23]. Mange af disse værktøjer indarbejde model valg via automatiserede algoritmer, der er afhængige af krydsvalidering at forhindre model overfitting [24]. Modeller udviklet gennem disse procedurer reducerer risikoen for bias som følge af forkert model formular. Til dette spørgsmål, sammenslutningen af ​​p-pille brug og CIN2 + blandt hiv-positive kvinder, passende analyse indebærer korrekt modellering en række biologiske og adfærdsmæssige kovariater. Faktorer som CD4 + celletal og alder, blandt andre, vil sandsynligvis forholde sig til resultatet i en ikke-lineær måde; herunder dem i en model ved hjælp af den forkerte formular kan skævhed resultaterne, mens du bruger successive model valg underminerer gyldigt slutning. Automatiseret model valg kombineret med teoretisk funderet følgeslutning giver en streng alternativ til at rumme en sådan analytisk kompleksitet [25].

På trods af den konceptuelle styrke og analytisk fleksibilitet af disse værktøjer, de indsigter og metoder fra den kausale inferens litteratur er lige begyndt at dukke op i rutinemæssig klinisk epidemiologisk praksis (f.eks reference [26]). Vi illustrerer brugen af ​​kontrafaktiske rammer, DAG’er, og semi-parametriske opgørelsesmetoder i adressering spørgsmålet: Hvad er effekten af ​​at bruge hormonal antikonception på udviklingen af ​​CIN2 + blandt kvinder med hiv? Anvendelsen af ​​disse værktøjer til et observationsstudie datasæt viser deres anvendelighed i at yde den mindste forudindtaget estimat muligt fra de tilgængelige data, bør dette skøn ikke plausibelt repræsenterer en kausal effekt på grund af resterende bias, lysende specifikke mangler at tage fat i fremtidige studier.

Metoder

Etik erklæring

Kenya Medical Research Institute og University of California, San Francisco institutionelle anmeldelse boards forudsat etisk godkendelse til analyse af dette program datasæt. Deltagerne gav ikke skriftligt samtykke til optagelse i denne specifikke analyse; alle patientjournaler blev anonymiseret og anonymiseres.

kausalmodel

Anvendelse af kontrafaktiske rammer, vi definerede mængden af ​​interesse at være forskellen i forekomsten af ​​CIN2 + på grund af nogen eksponering for COC sammenlignet til ingen eksponering. Alternative spørgsmål af interesse kunne inkorporere varighed og aktualitet eksponering, hvilket har vist sig at ændre størrelsen af ​​risiko [27]. I mangel af videnskabelig konsensus om den latente periode CIN2 + hos HIV positive kvinder, trin (r) i den onkogene vej, der er påvirket af p-piller, og den minimale dosis og maksimal tid siden brug af p-piller, som kan resultere i CIN2 +, vi valgt at bruge en bred definition af eksponering. Vi udviklede et DAG ved 1) at identificere kovariater relateret til COC (eksponering) eller CIN2 + (udfald), 2) anbringelse disse variabler i en plausibel tidsmæssig rækkefølge, og 3) betegner resterende usikkerhed med en knude (dvs. variable) mærket ‘U’ for ukendt. For eksempel kan uddannelsesniveau påvirke p-piller; uddannelse tjener som en proxy for fattigdom, som potentielt øger CIN2 + risiko. Uddannelse forud status seksuel partnerskab i denne voksne befolkning. Usikkerheden er fortsat i forholdet mellem COC til CIN2 + efter tegner sig for uddannelse og de andre navngivne variabler.

Vi har opdateret den fulde kausale model til at afspejle de variabler, der måles i de observerede data. Vi efterfølgende vurderet, om årsagssammenhæng af interesse kunne isoleres fra effekten af ​​tredje variable ved hjælp af målte kovariater kun ved at anvende den bagdør kriterium for at identificere potentielle confounding (se figur S1). Den bagdør kriterium svarer til at erklære, at efterforskerne har identificeret og målt alle almindelige årsager til eksponering og udfald samt af enten 1) konfoundere og eksponering eller 2) konfoundere og udfaldet [20]. Hvis bagdør kriterium holder, kontrol for det sæt af variabler, der opfylder det muliggør estimering af en kausal effekt: confounding kan styres således, at den kausale effekt er identificerbar, et begreb betyder at det er muligt at estimere direkte fra de observerede data

data

data blev trukket fra en livmoderhalskræft screening program inden en HIV pleje og behandling program i Kisumu, Kenya. Fuldstændige procedurer og resultater programkriterierne beskrevet andetsteds [28]. Kvinder blev screenet under anvendelse visuel inspektion med eddikesyre (VIA) alene eller i kombination med visuel inspektion med Lugols iod (VILI). Positiv screening (positiv VIA eller positiv VIA og positiv VILI) førte til kolposkopi og efterfølgende biopsi for at bestemme behandling. Fordi kun dem screening positive kunne endeligt diagnosticeres og tilstrækkeligheden af ​​VIA falder med alderen [29], kun kvinder under 50 var berettiget til optagelse i denne analyse. Alle andre undersøgelsesdata, herunder kliniske og demografiske kovariater blev trukket fra elektroniske patientjournaler på HIV klinikker og kalibreres varigheden af ​​den enkeltes indskrivning i pleje; gennemsnitlige besøg frekvens er hver 3. måned. COC stadigt brug blev defineret som rapportering oral prævention til enhver klinikken besøg forud for screening for livmoderhalskræft. Yderligere kovariater udvundet af patientdata inkluderet alder, uddannelsesniveau, civilstand, gravidity, CD4 + celletal nadir, og initiering af højaktiv antiretroviral behandling (HAART). Manglende kovariater blev tilregnet hjælp lænket flere imputering [30] for at oprette 10 datasæt; estimater blev kombineret på tværs datasæt ved hjælp Rubin styre. Gyldigheden af ​​multipel imputation hviler på en antagelse om missingness tilfældigt (MAR), dvs., at sandsynligheden for en variabel overholdes er tilfældigt betinget af kovariater inkluderet i imputering [30]. MAR er plausibelt i denne sammenhæng:. De primære årsager til manglende data vedrører udvikling af data kvalitetssikring praksis på hvert sted og over tid, som begge blev tegnede sig for i imputering

Estimation

Vi implementerede 3 metoder til at anslå den overskydende forekomst af CIN2 + forbundet med udsættelse for COC. Simple substitution (g beregning), kan være baseret på parametrisk regression; Det vurderer den kontrafaktiske resultat for hver observation betinget af kovariater at muliggøre beregningen af ​​befolkningen niveau forskel i forekomsten under 2 eksponeringsniveauer [31]. Vi passer en logistisk regression af CIN2 + på COC, kontrol for de kovariater er identificeret i den endelige kausale model; Vi rapporterer regressionsresultater til sammenligning med traditionel analyse. COC eksponering blev efterfølgende sat til 1 for den fulde stikprøve og individuelle resultater forudsagt; gentage denne med COC sat til 0 forudsat befolkningen niveau prævalens forskel. IPTW adresser confounding ved at modellere sandsynligheden for status observerede eksponering for hver enkelt og vægtning bemærkninger fra den inverse af denne sandsynlighed i et forsøg på at efterligne den befolkning, der ville være blevet observeret, hvis eksponering blev randomiseret [21], [32]. For eksempel, en kvinde, hvis alder, partner status, og graviditet historie gør det usandsynligt, at hun ville tage COC (baseret på data), men som rent faktisk var udsat ville være op-vægtet væsentligt. Vi passer en data adaptiv model af COC eksponering givet kovariater, forudsagde enkeltes sandsynlighed for eksponering fra modellen, og stabiliserede den anslåede vægt af den samlede sandsynlighed for at blive udsat eller ikke-eksponerede. Forskellen i forekomsten mellem de vægtede befolkninger forudsat måltallet estimat. TMLE er en mere kompleks metode, der regredere udfaldet om eksponering og kovariater og opdaterer derefter denne indledende estimat hjælp sandsynligheden for eksponering givet kovariater at reducere bias for måltallet [25], [33]. Vi passer data-adaptive modeller for både resultatet og eksponering indenfor TMLE. Alle analyser blev udført i R 3.0 ved hjælp af TMLE og SuperLearner [24], [34] pakker samt kode til rådighed fra forfatterne på forespørgsel.

Vi implementerede hver tilgang til fulde datasæt og følsomhedsanalyser begrænset til personer med mindst 6 måneders observerede data og rapporterede p-piller på mere end 20% af patientens besøg. Estimater for variansen blev opnået gennem bootstrap sampling (200 iterationer for hver imputerede datasæt) til g beregning og IPTW og fra variansen af ​​indflydelse kurven for TMLE. Endelig har vi vurderet potentielle overtrædelser af positivitet antagelse (dvs. at der er en ikke-nul sandsynlighed for hvert eksponeringsniveau for alle kovarianteffekter kombinationer) ved at inspicere fordelingen af ​​eksponering inden kovarianteffekter kategorier og symmetrien af ​​bootstrap skøn.

Resultater Salg

kausalmodel

Figur 1 viser den hypotese fuld kausalmodel, der viser 2 tidspunkter (0, 1), selv om relationerne vist ville gentage over tid. Figuren indeholder en oversættelse af den visuelle DAG præsentation til en strukturel kausal model [35] (SCM) ved hjælp af ligninger; Foranstaltningerne vedrører kan være særlig værdifuld i at præsentere komplekse modeller som denne. U node repræsenterer ukendte årsager til alle andre noder på DAG; dette kan omfatte tilfældige chance samt årsagsfaktorer. Hver tilslutning (sti) på grafen repræsenterer en potentiel årsagssammenhæng; enhver udelukket sti er en stærk formodning om årsagssammenhæng. Repræsenterer knuder på forskellige tidspunkter muliggør klar skildring af variabler, der gentagne gange påvirker hinanden, såsom p-piller og gravidity. Adskillelse tidspunkter på denne måde sikrer, at alle stier i modellen er ensrettede, og dermed fjerne potentielle bekymringer omvendt årsagssammenhæng. Vi præsenterer 2 kausale forbindelser mellem COC og CIN2 +. En, via HPV, repræsenterer øget sårbarhed over for HPV-infektion. Den anden, kronologisk efter HPV-infektion og oncogen transformation, afbilder forøget vækst af unormale celler i nærvær af COC. I betragtning af kompleksiteten af ​​modellen, kan udelukkede stier være mere tydeligt læses fra SCM ligninger end DAG. Kort fortalt grundlaget for hver udelukkelse begrænsning er som følger. Vi udelukker HPV som en årsag til den efterfølgende immunstatus og HAART brug på grund af mangel på biologisk beviser for, at HPV påvirker serum CD4 + celletal og dermed HIV behandling beslutninger. Vi udelukker yderligere HPV som årsag til efterfølgende seksuel partnerskab, p-piller, brug af kondom, og gravidity, som udiagnosticeret HPV-infektion ville være usandsynligt at påvirke adfærd og HPV-infektion før udviklingen af ​​CIN har ikke vist sig at påvirke fertiliteten [36] . Vi hævder, at p-piller og brug af kondom ikke medfører HAART brug som i denne indstilling ordination af HAART er baseret på CD4 + celletal og tilstedeværelse af opportunistiske infektioner, hvoraf ingen sandsynligvis vil blive påvirket af p-piller eller kondom brug. Endelig har vi fjerner stier fra uddannelse, seksuelle partnerskaber, p-piller på tidspunkt 0, brug af kondom, HIV, og HAART til CIN2 +. Mange af disse variabler er indirekte årsager til CIN2 + gennem mellemliggende variabler såsom HPV eller immunstatus; vi foreslår er der ingen direkte forbindelse uden for medierende variable. For eksempel kan brugen af ​​kondomer forårsage CIN2 + kun via HPV i denne model. Bortset fra disse undtagelser, er alle andre tid-bestilt forbindelser betragtes som plausibelt og er inkluderet i den fulde kausale model.

Foreslået kausal model i tilsvarende graf og formel former af forholdet mellem prævention brug og livmoderhalskræft præ-kræft i 2 tidspunkter. DAG: rettet acyklisk graf SCM: strukturel kausal model; SP: seksuel partnerskab; COC: kombineret oral prævention; HAART: højaktiv antiretroviral behandling; CIN2 +: cervikal intraepithelial neoplasi kvaliteter II og derover; HIV: humant immundefektvirus; HPV: human papilloma virus; U:. Ukendt

Udlægning af kausale struktur præciserer en vigtig beslutning punkt: kan estimeres begge veje fra COC til CIN2 +? Begrænsninger i data forhindrede os i at vurdere eksponering og kovariater før sygdommen indledning; derfor vi fokuseret på vejen fra COC brug under HIV pleje til sygdomsprogression og forenklet model til at skildre den kausale proces, der fører til forekomsten af ​​CIN2 + på et enkelt tidspunkt.

Desuden den konceptuelle model har implikationer for kovariat udvalg i estimering. Lifetime graviditet erfaring er en tidsafhængig confounder; mangler longitudinale data, valgte vi at kontrollere for gravidity ved indskrivning i HIV pleje (gravidity på tid = 1) som en proxy af tidligere gravidity. I modsætning hertil har vi ikke kontrollere for nylig kondom brug som det ikke selv er en confounder og sandsynligvis vil have væsentligt mere variation som en proxy for tidligere brug af kondomer end baseline gravidity gør for forudgående graviditet oplevelse. HIV-behandling er en confounder; men det behøver ikke at være en del af et tilstrækkeligt sæt af konfoundere hvis immunstatus styres for som en confounder. Disse beslutninger muligt for os at betydeligt forenkle modellen, kondenserende alle resterende confoundere (alder, uddannelsesniveau, ægteskabelig status, gravidity, og immunosuppression) i en enkelt node W og kollapse alle ikke målt variabilitet ind i U node (figur 2).

kausalmodel afspejler observerede datastruktur og antagelser påkrævet. COC: kombineret oral prævention; CIN2 +:. Cervikal intraepithelial neoplasi kvaliteter II og derover

Identificerbarhed

De identificerbarhed forudsætninger for resultatet at være en konsekvent estimat af den sande årsagssammenhæng indebærer, at alle almindelige årsager til COC og CIN2 + skal måles; Dette er tydeligt krænket givet umaalte kovarianter såsom tidligere p-piller. Af de andre 2 antagelser, ikke-målte almindelige årsager til p-piller og confoundere sandsynligvis eksistere, såsom graviditet intention for COC og gravidity. Det er mere plausibelt at antage, at almindelige årsager til de konfoundere og CIN2 + måles alle, selv om data om varigheden af ​​hiv for eksempel ville styrke denne antagelse. Ikke desto mindre er denne antagelse alene er utilstrækkelig til at udlede kausalitet. Alt i alt er identificerbarhed forudsætninger ikke er opfyldt i disse observerede data, hvilket betyder, at estimatet fra disse data vil blive forvirret i forhold til den kausale effekt.

Estimation

Af de 2519 kvinder screenet og berettiget til optagelse, 219 blev diagnosticeret med CIN2 +; 89 af disse sager var blandt 890 COC-pillebrugere (10,00% prævalens) vs. 130 tilfælde blandt 1629 ikke-brugere (7,98% prævalens). Regressionsanalyse indikerer oddsene for CIN2 + er 1,35 gange større blandt nogensinde brugere af COC (95% CI 0,99, 1,85) end ikke-brugere efter kontrol for kovariater. De g beregningsresultaterne antyder en justeret prævalens forskel på 2,5% (95% CI -0,2, 5,1) i forbindelse med nogensinde at bruge COC; estimater fra IPTW og TMLE er lidt højere på 2,9%, og konfidensintervallerne de omkring disse skøn udelukke 0 (Tabel 1). Konsistensen af ​​estimaterne tyder minimale model mis-specifikation fra brugen af ​​en parametrisk model i g beregning estimat

Tabel 1 og figur 3 viser også følsomheden analyseresultater, som er mindre konsekvent.; hvert estimat er mindre end den vigtigste analyse, og ingen er statistisk signifikant. Selv om der ikke er nogen grund til at tro eksponering en teoretisk umulighed inden for en kombination af kovarianteffekter værdier, gennemgang af data viser praktiske positivitet overtrædelser, såsom at der ikke er kvinder med større end en ungdomsuddannelse, der er ugifte, har født, og bruge COC . Men middelværdien og fraktil-baserede variansen af ​​bootstrap prøver i tabel 1 viser, at disse prøver er rimeligt symmetriske og centreret omkring det oprindelige skøn, hvilket indikerer, at virkningen af ​​nær positivitet overtrædelser sandsynligvis vil være minimal. For at tegne gyldige slutning trods manglende data, vil vi nødt til at begrænse målgruppen til dem, der er repræsenteret i prøven eller påtage sig den observerede association kan ekstrapoleres til den ikke overholdte grupper [38].

Forventet procent forskel i forekomsten af CIN2 + hvis alle kvinder blev udsat for COC hjælp 3 semi-parametriske opgørelsesmetoder. G comp: G beregning; IPTW: Invers sandsynlighed for behandling vægtning; TMLE: målrettet maksimal sandsynlighed estimering; COC: kombineret oral prævention; CIN2 +:. Cervikal intraepithelial neoplasi kvaliteter II og derover

Diskussion

Anvendelsen af ​​DAG’er og semi-parametrisk estimation til spørgsmålet om, hvorvidt p-piller øger risikoen for livmoderhalskræft blandt kvinder med HIV demonstrerer konceptuelle og analytiske fordele ved en kausal inferens tilgang til observationsdata. Bredere brug af sådanne værktøjer kan styrke kvaliteten af ​​beviser i betragtning til at trykke på den offentlige sundhed spørgsmål ved at klarlægge spørgsmålet om renter, identificere kritiske variabler, der kræves for at estimere en kausal mængde, og sikre, at estimering returnerer mængde af interesse uden unødig afhængighed af parametriske modelantagelser . I dette eksempel pleje over 35% af kvinder i HIV rapporterede brug af p-piller, et kritisk element i kvinders kontrol over deres reproduktion, som kan være kræftfremkaldende. Gyldigt bevis for skade er forpligtet til at gennemføre sunde offentlige sundhedspolitikker til denne sårbare befolkning. Den kausale model foreslået for denne forskning spørgsmål kodificeret tro og hypoteser indrammer analysen i læselig form, der kan blive udfordret og ændres af andre efterforskere. Endvidere de beslutninger, der træffes i at udvikle denne model har direkte konsekvenser for analysen: vi ikke kontrollere for kovariater som HAART status og brug af kondom på trods af, at der på første inspektion kunne de betragtes som konfoundere. DAG’er give mere specifik vejledning for confounder inklusion end konceptuelle definitioner af konfoundere alene og synliggøre tankeproces bag inklusion og eksklusion af kovariater [18], [39]. I andre eksempler, kan den fulde kausale model afsløre flere tilstrækkelige sæt af konfoundere, så efterforskerne at vælge baseret på pragmatiske overvejelser indsamling og analyse af data.

DAG’er belyse de forudsætninger, der er nødvendige for en kausal effekt at være agtværdig i observerende data. En sådan vejledning er særlig relevant for spørgsmål som dette, der vedrører komplekse og tidsafhængige sammenhænge mellem adfærd og biologi. I dette tilfælde, selv om to af de opgørelsesmetoder anvendte tyder på en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​CIN2 + associeret med nogensinde at bruge COC blandt HIV-positive kvinder under 50 i Kenya, at de identificerende antagelser krævede fortolke dette resultat som tegn på en årsagssammenhæng er uholdbar. De omfatter: nej omvendt årsagssammenhæng mellem eksponering og kovariater udvalgt til kontrol; ingen resterende almindelige årsager til nyere p-piller og CIN2 + efter kontrol for alder, uddannelse, civilstand, gravidity, og CD4 + celletal nadir; og ingen resterende årsager til enten COC og konfoundere eller CIN2 + og konfoundere. Specifikke umaalte kovariater såsom tidligere seksuelle adfærd gør væsentlige forudsætninger usandsynlig. Det er muligt at postulere retning af forspændingen på grund af individuelle confoundere: for eksempel, ville flere seksuelle partnerskaber positivt forvirre forholdet mellem COC og CIN2 + grund af sin positive association med hver. Men antallet af ikke-målte eller ukendte kovarianter gør anslå deres fælles indvirkning vanskelig og uden for rammerne af denne analyse (se reference [37] for drøftelse af multivariate skævhed analyse).

Behandling af identificerbarhed guider også prioritering af fremtiden dataindsamling: det kan være lettere at tilfredsstille den antagelse, at alle almindelige årsager til resultatet og kovariater måles, hvilket gør det unødvendigt at også måle alle almindelige årsager til eksponering og kovariater. Granulering kausale antagelse kontrol giver vejledning til fremtidige undersøgelser. I denne anvendelse, indsamling af langsgående eller retrospektive data om COC anvendelse er afgørende for at isolere kausale veje for interesse. Mere raffinerede data om p-piller vil også tage fat skævhed på grund af eksponering misklassifikation i denne analyse, som synes sandsynligvis baseret på ændringen i resultaterne set i følsomhedsanalysen ved hjælp af en strengere klassificering af eksponering. Desuden kan indsamle data om kovariater såsom varigheden af ​​HIV være mere nyttigt end at kvantificere udfordrende konstruktioner såsom graviditet intentioner over tid i form af at opfylde forudsætningerne for at udlede kausalitet fra observerede data.

3 semi-parametrisk estimering tilgange præsenteres er en naturlig forlængelse af den konceptuelle tilgang. I forhold til en traditionel regression, som giver en prævalens odds ratio betinget af kovariater, de værktøjer, der anvendes muliggøre estimering af en mængde central interesse for folkesundheden: hvor meget forekomsten af ​​CIN2 + ville ændre sig, hvis p-piller blev standset, eller hvis familiens planlægning programmer og prævention opnået en bredere dækning blandt HIV-smittede kvinder. Disse tilgange giver den enkelte mængde af interesse er defineret i den kausale model. I modsætning hertil multivariat regression returnerer koefficienter for eksponeringen af ​​interesse og for konfoundere; sidstnævnte kan misfortolkes som repræsenterer årsagssammenhænge [40]. Endvidere skønt g beregning, kan IPTW, og TMLE blive passe hjælp parametriske regressionsmodeller, en ekstra fordel er muligheden for at kombinere dem med model montering procedurer for at mindske bias.