PLoS ONE: Den Forsinket Risk Stratificering System i risikoen for differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen Recurrence

Abstrakt

Kontekst

Der har været en markant stigning i påvisningen af ​​differentieret thyreoideakarcinom (DTC) i løbet af de seneste år, hvilket har forbedret prognose. Men det er nødvendigt at justere behandling og overvågning af strategier i forhold til risikoen for en ugunstig sygdomsforløb.

Materialer og metoder

Denne retrospektiv undersøgelse undersøgte data fra 916 patienter med DTC, som modtog behandling på et enkelt center mellem 2000 og 2013. nytte af den amerikanske Thyroid Association (ATA) og den Europæiske Thyroid Association (ETA) anbefalede systemer til tidlig vurdering af risikoen for tilbagevendende /vedvarende sygdom blev sammenlignet med risikoen lagdeling nylig anbefales forsinket (DRS) system.

Resultater

PPV og NPV for ATA (24,59% og 95,42%, henholdsvis) og ETA (24,28% og 95,68%, henholdsvis) var signifikant lavere end for DRS (56.76% og 98,5%, henholdsvis) (p 0,0001). Andelen af ​​varians til at forudsige det endelige resultat var 15,8% for ATA, 16,1% for ETA og 56,7% for DRS. Tilbagevendende sygdom var sjældne (1% af patienterne), og var næsten altid identificeret hos patienter med mellemliggende /høj risiko i henhold til den oprindelige lagdeling (9/10 tilfælde).

Konklusioner

DRS viste en bedre sammenhæng med risiko for vedvarende sygdom end de tidlige lagdeling systemer og muliggør personliggørelse af opfølgning. Hvis klinikere har planer om at ændre intensiteten af ​​overvågningen, patienter på mellemliggende /høj risiko i henhold til de tidlige lagdeling systemer bør forblive inden for de specialiserede centre; dog kan patienter med lav risiko henvises til endokrinologer eller andre relevante praktikere for langsigtet opfølgning, da disse patienter forblev lav risiko efter risiko re-lagdeling

Henvisning:. Kowalska A, Walczyk A, Pałyga I, Gąsior-Perczak D, Gadawska-Juszczyk K, Szymonek M, et al. (2016) Den Forsinket Risk Stratificering System i risikoen for differentieret kræft i skjoldbruskkirtlen Gentagelse. PLoS ONE 11 (4): e0153242. doi: 10,1371 /journal.pone.0153242

Redaktør: Paula Soares, IPATIMUP /medicinske fakultet ved universitetet i Porto, Portugal

Modtaget: Januar 6, 2016 Accepteret: 27 mar 2016; Udgivet: 14 April, 2016

Copyright: © 2016 Kowalska et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. undersøgelsen blev finansieret af Holycross Cancer Centre. Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

forekomsten af ​​differentieret thyreoideakarcinom (DTC) er hastigt stigende. I løbet af de seneste 30 år, er forekomsten i USA tredoblet fra 4,9 til 14,3 per 100.000 indbyggere [1]. Lignende tendenser er blevet rapporteret i andre lande [2-5]. Det anslås, at, i 2019, vil DTC være den tredje mest almindelige kræftform hos kvinder [6]. Papillært skjoldbruskkirtlen carcinom (PTC) tegner sig for næsten 90% af nye tilfælde, med 39% af primære tumorer måler mindre end 10 mm i diameter [7,8]. Prognosen for PTC er meget god: 99% af patienter med stadium I-III tumorer overlever i 10 år efter diagnosen. Der er imidlertid en risiko for fornyet, og fjerne metastaser er blevet identificeret 40 år efter den første diagnose; Derfor anbefales livslang overvågning [9]. Aktuelle adjuverende behandlingsprotokoller og eftergivelse status overvågningsmetoder placere en stor byrde for patienterne; dette skyldes eksponering for ioniserende stråling via terapeutisk og diagnostisk brug af

131I, perioder med hypothyroidisme, udsættelse for undertrykkende doser af levothyroxin (LT4) og hyppige opfølgning udnævnelser [10,11]. Den markante stigning i antallet af fase karcinomer tidligt i løbet af de sidste par år krævede en anden strategi [12]. Det er nødvendigt at justere behandlingsprotokoller og intensiteten af ​​onkologisk overvågning i forhold til risikoen for en ugunstig sygdomsforløb. Unionen for International Kontrol-amerikanske Blandede Udvalg Cancer om kræft (UICC-AJCC) iscenesættelse system til skjoldbruskkirtlen karcinom, som er baseret på histopatologi resultater og patientens alder, viser en god korrelation med risiko for dødelighed; imidlertid er det ikke forudsige risikoen for tilbagefald [13]. Lagdeling systemer anbefalet af den amerikanske Thyroid Association (ATA) og Den Europæiske Thyroid Association (ETA) viser en bedre sammenhæng med sygdomsforløbet, men udelukkende baseret på data indsamlet kort efter kirurgi og ikke tager højde for ændringer i løbet af opfølgning [ ,,,0],10,11]. For nylig overlegenhed af et nyt system foreslået af Tuttle [14], kaldet “løbende risiko lagdeling” systemet, er blevet klart. Dette system tager hensyn til ændringer i den indledende risikoniveau ifølge data opnået efter afslutningen af ​​den indledende behandling. I 2011 Castagna et al., Revideret den af ​​Tuttle systemet, og kaldte det Forsinket Risk Stratificering System. Det nye system er også blevet bekræftet af andre forfattere [15-20].

Formålet med den foreliggende undersøgelse var at sammenligne anvendeligheden af ​​den forsinkede risiko stratificering (DRS) system til forudsigelse af kliniske forløb og for planlægning patientovervågning strategi med at de, der i øjeblikket er anbefalet af ATA og ETA.

Materialer og metoder

patienter og studiedesign

i alt 916 konsekutive patienter med en histopatologisk bekræftet diagnose på DTC og som havde gennemført indledende behandling (samlet thyreoidektomi efterfulgt af adjuverende

131I behandling) på et enkelt center mellem 2000 og 2013 blev indrulleret i studiet. Patienter med fase tumorer tidlige, dem, der havde undergået resektion af en enkelt lap plus kun landtangen, dem, der ikke havde fået

131I behandling efter total thyroidectomy og dem diagnosticeret med en pT1aN0 DTC efter at have gennemgået en delvis thyreoidektomi af andre årsager blev udelukket.

undersøgelsen planen blev accepteret af bioetiske komité på Regionshospitalet Chamber of Physicians uden nødvendigheden for at få patienternes skriftlige informerede samtykke, som de data var retrospektive data fra patienternes medicinske historie, der blev gennemført i rutinemæssige diagnostiske procedurer, mens indlagt. Alle patienters journaler /oplysning blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.

Behandling protokol

Behandlingen protokol involveret total thyroidectomy med central rum lymfeknude dissektion, efterfulgt af adjuverende behandling med

131I og undertrykkende doser af LT4. Behandling med

131I efterfulgte 2 uger på en lav-iod diæt og blev udført efter endogene TSH stimulering (TSH 30 mIU /l; uden thyreoideahormon, startende fra det tidspunkt thyroidectomy). Neck sonografi blev udført, og thyroglobulin (Tg) og anti-Tg-niveauer blev målt, og en hel krop scanning (WBS) blev foretaget ved 5 dage efter behandlingen. Tumorerne blev iscenesat ifølge UICC-AJCC TNM (7. udgave). N0 status blev oprettet i henhold til histopatologi eller, hvis histopatologisk undersøgelse af post-operative prøver ikke tyder lymfeknude involvering, blev n0 status oprettet ved klinisk vurdering baseret på sonografi og fin-nål aspiration biopsi (FNAC) efterfulgt af måling af Tg i aspirat. Patienterne blev klassificeret i vedvarende /tilbagevendende risiko for sygdom grupper efter de systemer, der er anbefalet af ATA og ETA [10,11]. Effektiviteten af ​​den indledende behandling blev vurderet ved 9-12 måneder efter behandling med

131I. Opfølgning vurdering af 563 patienter blev udført efter endogene TSH stimulering, som krævede afbrydelse af LT4 terapi i 4 uger. I alt 352 patienter gennemgik stimulering med rekombinant human (rh) TSH. Niveauerne af stimulerede Tg og anti-Tg blev målt hos alle patienter, og hals sonografi og WBS blev udført. Patienter med mislykkedes ablation, defineret som tilstedeværelsen af ​​fokal

131I optagelse i nakken med skjoldbruskkirtlen bed optagelse af 0,1% (n = 86), fik en anden dosis af

131I og blev revurderet 9- 12 måneder senere.

Vurdering af behandlingsrespons

respons på behandling blev vurderet i henhold til de af Momesso et al kriterier., (fremragende svar, biokemisk ufuldstændig reaktion, strukturel ufuldstændig reaktion og ubestemt respons ) [21]. Patienter med en fremragende respons blev klassificeret som lav risiko (LR) ifølge DRS, mens de resterende patienter blev klassificeret som høj risiko (HR). Sygdomsudviklingen blev overvåget under opfølgningsbesøg ved at måle Tg-niveauer under LT4 behandling (Tg /LT4), ved at måle stimulerede Tg-niveauer, og ved hals sonogram, WBS, og måling af anti-Tg antistoffer. Mellem 2000 og 2010 blev Tg produktion stimuleres af ophørende LT4 behandling i 4 uger, og fra 2011 og fremefter ved at administrere rhTSH. Ingen tegn på sygdom (NED) blev defineret som følger: en normal hals sonagram; mangel på

131I optagelse på WBS; en Tg /T4-forhold 1,0; en Tg /THW-forhold 2,0; og, hvis anti-Tg var til stede, et fald i niveauet under opfølgning. Biokemisk vedvarende sygdom blev defineret som en Tg /T4 forhold ≥ 1,0, en Tg /rhTSH forhold ≥ 1,0, eller en Tg /TWD forhold ≥ 2,0, uden tegn på sygdom (NED) på billeddannelse. Strukturelt vedvarende sygdom blev defineret som tilstedeværelse af neoplastiske ændringer på ultralyd eller WBS.

tilbagevendende sygdom blev defineret som biokemisk eller strukturel tegn på sygdom efter en periode på NED.

Undersøgelser

Tg koncentrationer blev målt ved hjælp af den Immulite 2000 XPI Immunoassay System analysator (Siemens Heatlhcare Diagnostics, Storbritannien). Fremgangsmåden har en analytisk følsomhed på 0,2 ng /ml og en funktionel følsomhed på 0,9 ng /ml.

Basale serumprøver taget fra hver patient blev screenet for tilstedeværelsen af ​​TG-antistoffer ved hjælp af Immulite 2000 xpi Immunoassay System analysator , med en analytisk følsomhed på 2,2 IU /ml. Neck ultrasonografi blev udført under anvendelse af et Siemens Versa pro og en Hitachi EUB-6500 (begge med en farve Doppler funktion), med en høj frekvens lineær sonde (7,5 MHz). WBS blev udført med et Symbia T2 gammakamera (Siemens) med en høj energi kollimator med en hastighed på 10 cm /min. Diagnostisk WBS blev udført 72 timer efter administration af 180 MBq

131I (rhTSH) eller 80 MBq

131I (TWD). Post-terapi WBS blev udført på dag 5 efter radioaktivt jod behandling.

Statistisk analyse

Kontinuerlig data er udtrykt som middelværdi og standardafvigelse, eller som median og inter-kvartil rækkevidde. Kategoriske data blev præsenteret som antallet af patienter og procenter. Pearsons chi-square test blev anvendt til at vurdere væsentlige forskelle i frekvens data.

Diagnostisk nøjagtighed, udtrykt som den positive prædiktive værdi (PPV) og negative prædiktive værdi (NPV), og 95% konfidensintervaller (CI) var beregnet.

Nagelkerke s vurdering af andelen af ​​varians forklaret (PVE%) blev beregnet ved logistisk regressionsanalyse. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp MedCalc Statistisk Software version 15.6.1 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgien https://www.medcalc.org, 2015). En p-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Tabel 1 viser de kliniske karakteristika for patienterne.. Gennemsnitsalderen var 51,6 ± 14, og 84,7% var kvinder. PTC var den dominerende histologi (89,1%), og tumoren var multifokal i 26% af patienterne. Lymfekirtelinvolvering ved diagnose var tydelig i 15,9% af tilfældene. De fleste patienter (62%) havde trin I tumorer. Ifølge ATA klassifikationen 2009, den procentdel af patienterne i LR, var mellemliggende risiko (IR) og HR-grupper 59,6%, 34,6% og 5,8%, henholdsvis. Fjernmetastaser ved diagnose var tydelige i 2,8% af patienterne. Ifølge ETA klassificering af 2006 blev 20,9%, 37,3% og 41,8% af patienterne betragtes som meget LR, LR eller HR hhv. Patienter, som havde gennemgået kirurgi modtaget adjuverende

131I behandling (1100-3700 MBq, afhængigt af TNM status). Alle patienter gennemgik WBS på 5 dage efter radionuklid behandling.

Reaktion på indledende behandling

Behandling effekt blev evalueret hos alle patienter på 9-12 måneder efter

131I behandling. En fremragende respons blev identificeret i 731 patienter (79,8%), som alle blev anset sygdomsfri. Biokemiske og strukturelle ufuldstændige responser blev identificeret i 30 (3,3%) og 59 patienter (6,4%), henholdsvis. Svaret blev ubestemt i 96 patienter (10,5%).

tilbagevendende sygdom

Patienterne blev fulgt i gennemsnitligt 7 år (interval, 1-13 år). Tilbagevendende sygdom blev identificeret i ti patienter (1%) kun. Tabel 2 viser de kliniske karakteristika for de patienter med tilbagevendende sygdom. Kun én (en kvinde) patient med tilbagevendende sygdom blev klassificeret som LR ved baseline i henhold til ATA og ETA, mens de resterende ti var blevet klassificeret som IR eller HR (trods en fremragende respons på indledende terapi). Gentagelse blev diagnosticeret efter et gennemsnit på 7 år. To patienter udviklede lungemetastaser (visualiseret ved FDG PET), tre udviklede nodal tilbagefald i nakken (diagnosticeret ved ultralyd og bekræftet af FNAC efterfulgt af måling af Tg i aspirat) og en udviklet recidiv i skjoldbruskkirtlen seng (diagnosticeret ved ultralyd og bekræftet af FNAC og måling af Tg i aspirat).

131I optagelsen blev identificeret i skjoldbruskkirtlen seng i to patienter og i mediastinum i to patienter.

Evaluering ved udgangen af ​​opfølgningsperioden

I slutningen af opfølgningen periode blev 766 patienter (83,63%) klassificeret som NED, 100 (12%) havde vedvarende sygdom, og 40 (4,37%) døde (med 17 [1,86%] af dødsfaldene er tumor-relaterede og den anden 23 [2,51%] er tumor-relateret). Alle patienter, der er døde af thyreoideakarcinom blev klassificeret som HR ved baseline. Ti af disse (56%) havde fjernmetastaser på diagnosetidspunktet. Ingen af ​​patienterne indtastede remission som følge af initial behandling; sygdommen blev anset strukturelt vedholdende i 11 patienter og biokemisk vedholdende i seks.

Sammenhæng mellem de tilbagevendende /vedvarende lagdeling systemer risiko for sygdom og forløbet af sygdommen

Sammenhængen mellem ATA, ETA og DRS risiko lagdeling systemer og kliniske forløb (NED, vedvarende sygdom, tilbagevendende sygdom eller død) er vist i tabel 3. for overskuelighedens skyld blev patienterne inddeles i to risikogrupper inden for hvert klassificeringssystem som følger: (1) ATA /LR og HR (IR og HR kombineret); (2) ETA /LR (meget LR og LR kombineret) og HR; og (3) DRS /LR (fremragende respons) og HR (ubestemt svar, biokemisk ufuldstændig reaktion og strukturel ufuldstændig respons kombineret). Ifølge ATA og ETA, 95,43% og 95,69%, henholdsvis af patienterne i LR-gruppen blev klassificeret som NED i slutningen af ​​opfølgningen, mens DRS klassificeret 98,6% af patienterne i LR koncernen som NED (p 0001). ATA og ETA klassificeret 75,6% og 75,98%, henholdsvis af patienterne i HR-gruppen som NED i slutningen af ​​opfølgningen, mens DRS klassificeret kun 43,24% i denne gruppe som NED (p 0001). Vi derefter undersøgt anvendeligheden af ​​de tre risici lagdeling systemer til forudsigelse af kliniske forløb ved at beregne PPV, NPV og PVE% værdier. Resultaterne er vist i tabel 4. PPV for ATA og ETA systemer var meget lav (24.59% og 24,28%, henholdsvis); dog, at for DRS var meget højere (56,76%) (p 0,0001 for ATA og ETA

vs

DRS.). Alle tre systemer viste en meget høj NPV (95,42%, 95,68% og 98,5% for ATA, ETA og DRS henholdsvis; p 0,05). På den anden side, den PVE% for ATA og ETA var 15,8% og 16,1%, henholdsvis, og det for DRS var 56,7% (p 0,0001 for ATA og ETA

vs

DRS.). Tilsammen viser disse resultater, at DRS-systemet er overlegen i forhold til ATA og ETA-systemer.

Risikoen for tilbagefald i DTC patienter var meget lav (1%). Tilbagevendende sygdom udviklet hos patienter, der blev klassificeret som IR /HR ved baseline i henhold til ATA og ETA. Disse var patienter med T3 tumorer (infiltration uden skjoldbruskkirtlen) eller med N1-status, eller patienter med ugunstig histologi (dårligt differentierede tumorer). Kun én patient med tilbagevendende sygdom blev klassificeret som LR ved baseline; dog blev identificeret nogen lymfeknude involvering på histopatologisk undersøgelse (Nx), og 10 år senere viste hun øget Tg niveauer og mediastinal

131I optagelse. Disse resultater tyder på, at de tre risiko lagdeling systemer er nyttige til at forudsige en ugunstig kliniske forløb (vedvarende eller tilbagevendende sygdom). Den DRS identificerer patienter med vedvarende sygdom, der kræver yderligere evaluering og eventuelt yderligere behandling, mens en kombination af de tre systemer hjælper med at beslutte den strategi overvågning. Patienter, der viser gode reaktioner på indledende behandling og klassificeret som LR ved baseline (491 patienter [53,6%]) var praktisk taget fri for risikoen for recidiv (0,2%). En højere risiko for recidiv (3,73%; ni tilfælde af tilbagevendende sygdom blandt 241 patienter, der er klassificeret som HR i henhold til ATA og som havde gennemført indledende behandling i LR-gruppen) blev observeret hos patienter, som viste en fremragende respons på indledende behandling, men blev klassificeret som HR; Det er disse patienter, som kræver tættere overvågning (241 patienter [26,3%]).

Diskussion

Den stigende forekomst af DTC og højere procentdel af fase tumorer tidlige blandt nye tilfælde kræver ændringer både behandling og overvågning. På mange kræftcentre, patienter med DTC forblive under livslang overvågning, trods bliver klassificeret som NED i mange år. Tilpasning i forhold til typen og hyppigheden af ​​overvågningen, afhængig af risikoen for tilbagefald, er derfor behov. Forskellige tilbagefald risikovurdering systemer bliver evalueret. De risici lagdeling systemer anbefalet af ATA og ETA tillade præcis identifikation af patienter på LR af tilbagevendende og vedvarende sygdom. Her, fandt vi, at NPV for begge disse systemer var ens (95,4% og 95,68%, henholdsvis). Faktisk Castagna et al. [18] opnået lignende resultater (90,6% og 91,3%, henholdsvis). Begge systemer er imidlertid kendetegnet ved utilfredsstillende lav PPV værdier (24.59% og 24,28%, henholdsvis i den foreliggende undersøgelse). Dette skyldes, at en stor gruppe af patienter blev klassificeret som IR /HR men forblev NED i slutningen af ​​opfølgningen (75,6% og 75,9%, henholdsvis). Disse resultater er igen i overensstemmelse med dem rapporteret af Castagna et al., Der viste, at omkring 60% af patienterne på IR /HR var NED i slutningen af ​​opfølgningen, med PPV værdier for begge systemer var 39,2% og 38,4%, henholdsvis [18]. Når vi sammenlignet nytten af ​​ATA og ETA-systemer med den for DRS-systemet, fandt vi, at DRS var overlegne (PPV for ATA, 15,8%; PPV for ETA, 16,1%; PPV for DRS, 56%; p 0,0001 ). Igen, disse værdier svarer til dem rapporteret af Tuttle et al. (Beregnes værdierne 2 år efter afslutningen af ​​første behandling) [15] og Castagna et al. (Værdierne beregnet 8 til 12 måneder efter afslutningen af ​​indledende behandling) [18]. Et bemærkelsesværdigt fund af denne undersøgelse var en lav sats for fornyet (1%). Næsten alle tilfælde af tilbagefald blev observeret hos patienter med T3 tumorer, N1 status eller aggressiv histologi, dvs., patienter klassificeret som IR /HR ved baseline. Dette er i overensstemmelse med en rapport fra Nascimento et al., Der viste 1% af tilbagefald (patienter med aggressiv histologi eller T3N1 tumorer) [22]. Ito et al. viste en sammenhæng mellem antallet af tilbagefald og tumorstørrelse: risikoen for fornyet T2 og T3 tumorer var fire og seks gange højere, end T1 tumorer [23]. Tuttle et al. rapporterede, at risikoen for tilbagefald (1,36%) ikke adskilte sig væsentligt fra LR, IR og HR patienter [15]. Imidlertid Scheffel et al. [24] rapporterede risikoen for recidiv som 2,8%, med biokemisk recidiv regnskab for så mange som 80% af tilfældene, og nodal gentagelse regnskab for blot 20%. Tilbagevendende sygdom blev identificeret hos patienter, som var klassificeret som LR (30%), IR (50%) eller HR (20%) ved baseline; Forfatterne har imidlertid ikke kunne påvise nogen faktor (er), der ville tillade forudsigelsen af ​​tilbagevendende sygdom. I vores undersøgelse, at hverken patienter med en ubestemt respons indledende behandling, og hvis Tg-niveauer efterfølgende udviklet sig til værdier, der opfylder kriterierne for biokemisk vedvarende sygdom, eller patienter diagnosticeret med strukturel sygdom, blev klassificeret som tilbagevendende sygdom; snarere, blev de klassificeret som biokemisk eller strukturelt vedvarende sygdom. Dette er i modsætning til den fremgangsmåde, Castagna et al, der indgår tilbagevendende sygdom i HR-gruppen i henhold til DRS.; derfor, de rapporterede en højere recidiv rate (1,9%) [18]. Et vigtigt resultat er betydningen af ​​halsen ultralyd som en fremgangsmåde, som tillader afbildning af tilbagevendende foci, både i skjoldbruskkirtlen seng og i de cervikale lymfeknuder. Op til 40% af tilbagefald i den foreliggende undersøgelse (tre nodal gentagelser og et tilbagefald i skjoldbruskkirtlen seng) blev påvist ved hjælp af denne metode. Han et al. [25] også understreget betydningen af ​​ultralyd til påvisning tilbagevendende sygdom (med 11 ud af 13 gentagelser blev rapporteret som nodal tilbagefald synlig på sonograms). Resultaterne er rapporteret heri begrunde en ændring i ledelsesstrategi for patienter med DTC. Patienter med LR af recidiverende /vedvarende sygdom efter tidlig lagdeling, og som har vist gode svar til indledende behandling er praktisk taget fri for risikoen for recidiv; disse patienter kan udledes fra kræft facilitet. Men patienterne oprindeligt klassificeret som HR, trods fremragende svar på initial behandling (f.eks dem, for hvem risikoen for recidiv overstiger 3%), og alle patienter med vedvarende sygdom, bør gennemgå en fortsat onkologisk overvågning.

Konklusioner

Systemer for tidlig og forsinket lagdeling af risikoen for tilbagevendende /vedvarende sygdom er nyttige for planlægning og overvågning behandling og sygdomsforløb. DRS viste en bedre korrelation med risikoen for persisterende sygdom end de tidlige lagdeling systemer. Risikoen for tilbagefald var generelt meget lav (1% i vores undersøgelse), og i praksis, var kun til stede hos patienter, der er klassificeret som havende en fremragende respons på indledende behandling, men ifølge tidlig lagdeling, blev placeret i IR /HR gruppe . Når man planlægger ændringer i intensiteten af ​​overvågningen, patienter klassificeret som IR /HR ved tidlige lagdeling metoder bør forblive i de specialiserede centre og gennemgå periodisk sonografisk og Tg overvågning; dog kan pleje af LR patienter, viser en fremragende respons på indledende behandling henvises til endokrinologer eller andre relevante praktikere for langsigtet opfølgning.