PLoS ONE: Meta-analyse af MMP2, MMP3, og MMP9 Promoter polymorfier og hoved- og halskræft Risk

Abstrakt

Baggrund

1306 C T, 1171 5A 6A, og 1562C T polymorfier af matrixmetalloproteinase (

MMP

) 2,

MMP3

og

MMP9

gener henholdsvis har vist sig at være funktionel og kan bidrage til hovedet og hals carcinogenese. Men resultaterne af case-control studier undersøger sammenhænge mellem

MMP

polymorfier og hoved og (HNC) risiko halskræft forbliver resultatløse. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for yderligere at vurdere den rolle, som disse polymorfier i HNC udvikling.

Metoder

Vi søgte PubMed, ISI Web of Knowledge, MEDLINE, Embase, og Google Scholar til identificere alle offentliggjorte case-kontrol studier af

MMP2

-1306 C T,

MMP3

-1171 5A 6A, og

MMP9

-1562 C T polymorfier og HNC risiko i metaanalysen. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere sammenhængen mellem disse polymorfier og HNC risiko.

Resultater

Tretten undersøgelser blev inkluderet i denne meta-analyse. For

MMP2

-1306 C T polymorfi, blev der signifikante sammenhænge observeret under tre genetiske modeller både i den samlede sammenligning og på et hospital-baseret undergruppe, og i mundhulen kræft og nasopharyngeal kræft under dominerende model så godt. For

MMP3

-1171 5A 6A og

MMP9

-1562 C T polymorfier, ingen sammenhæng blev fundet i den samlede sammenligning; men i undergruppe analyser baseret på etnicitet og tumor blev signifikante sammenhænge opdaget mellem

MMP3

-1171 5A . 6A polymorfi og HNC risiko i en europæisk befolkning og svælg /larynxcancer under to genetiske kontraster

Konklusion

Denne meta-analyse tyder på, at

MMP2

-1306 C T polymorfi er associeret med HNC risiko, som det er

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi specifikt i nogle undergrupper. Yderligere undersøgelser med større stikprøver berettiget

Henvisning:. Zhang C, Li C, Zhu M, Zhang Q, Xie Z, Niu G, et al. (2013) metaanalyse af

MMP2

,

MMP3

, og

MMP9

Promoter polymorfier og hoved- og halscancer Risk. PLoS ONE 8 (4): e62023. doi: 10,1371 /journal.pone.0062023

Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA

Modtaget: November 16, 2012; Accepteret: 15. marts 2013; Udgivet 24. april, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Grant nr 81070775 81170899 for forskning fra National Natural Science Foundation of China. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hoved- og halskræft (HNC), som omfatter kræft i mundhulen, svælget, hypopharynx, og larynx, er en af ​​de mest almindelige cancere verdensplan [1]. Den tegner sig for næsten 3% af alle hændelse maligniteter i USA med en anslået 52,610 nye tilfælde og 11.500 dødsfald fra HNC i 2012 [2]. Det er karakteriseret ved lokal tumor aggressivitet, der kunne føre til en høj gentagelse og en lav overlevelsesrate [3]. Mange faktorer, såsom tobaksrygning, alkoholforbrug, virusinfektion, og genetisk modtagelighed, er forbundet med en øget risiko for HNC [4] – [6]. Selvom rygning og alkoholforbrug spiller en kritisk rolle i HNC carcinogenese, er kun en lille del af rygere og drikker i sidste ende diagnosticeret med HNC. Dette indebærer, at genetisk modtagelighed for HNC varierer blandt individer i befolkningen som helhed [7].

Undersøgelser har vist, at matrixmetalloproteinaser (MMP’er) kan spille en vigtig rolle i HNC udvikling [8]. MMP’er er en familie af zink-afhængige proteinaser, som er i stand til at nedbryde i det væsentlige alle ekstracellulære matrixbestanddele, hvilket er en vigtig begivenhed i invasionen og metastase af de fleste maligniteter [9] – [12]. Under normale forhold er MMP’er impliceret i både vævsregenerering og sårreparation, samt reproduktion [13] – [15]. MMP’er kan også bidrage til carcinogenese, da tidligere undersøgelser har indikeret, at MMP’er er involveret i flere trin i udvikling af cancer, herunder cancer cellevækst, differentiering, apoptose, migration, invasion, og metastase [12].

MMP2

,

MMP3

, og

MMP9

er tre vigtige medlemmer af

MMP

familie.

MMP2 Hotel (gelatinase- A), placeret på kromosom 16q13-Q21, fordøjer gelatine (denatureret collagen), type IV kollagen, og nogle bioaktive molekyler, såsom vækstfaktor-bindende proteiner og vækstfaktorreceptorer [16] – [18].

MMP3

(stromelysin-1), som ligger på kromosom 11q22.2-22.3, kan lysere kollagen til stede i basalmembranen og inducerer syntesen af ​​andre MMP’er, såsom

MMP1

MMP9

[19], [20].

MMP9

(gelatinase B) er den mest komplekse medlem af MMP familien i form af domæne struktur. Det er i stand til at nedbryde decorin, elastin, fibrillin, laminin, gelatine og type IV, V, XI, og XVI kollagen [21], [22]. Overekspression af

MMP2, MMP3

og

MMP9

har vist sig at associere med udvikling af kræft, herunder HNC [8], hvilket indikerer, at disse MMP’er også kan være impliceret i HNC udvikling.

Flere polymorfier i promoter regioner af

MMP2

,

MMP3

, og

MMP9

gener er blevet godt beskrevet. Tidligere forskere rapporteret, at disse polymorfier spiller kritiske roller i reguleringen af ​​

MMP

gentranskription.

MMP2

-1306 C T (rs243865), som indeholder en C til T overgang på -1306, er forbundet med høj transkriptionsaktivitet af

MMP2

gen [23].

MMP3

-1171 5A 6A (rs3025058), som er karakteriseret ved indsættelse eller sletning af en enkelt adenosin ved position -1171, kunne ændre

MMP3

transskription niveauer [24].

MMP9

-1562 C T (rs3918242), som omfatter en C T overgang ved position -1562 nær den opstrøms transskriptionsinitieringsstedet, har også indflydelse på

MMP9

transkriptionelle niveauer [25]. Adskillige epidemiologiske studier af foreningen af ​​disse tre polymorfier med HNC risiko er blevet udført [26] – [37]; Men deres resultater forbliver usikkert. Således har vi foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser offentliggjort til dato for yderligere at evaluere foreninger mellem disse tre polymorfier og HNC risiko.

Materialer og metoder

søgestrategi

Brug søge nøgleordene i PubMed, Web of Knowledge, MEDLINE, Embase, og Google Scholar elektroniske databaser og søgemaskiner, vi identificeret alle kvalificerede case-kontrol studier af sammenslutninger af

MMP2, MMP3

og

MMP9

polymorfier med HNC risiko gennemført mellem januar 2000 og juni 2012. Vi brugte følgende nøgleord:

“MMP”, “matrixmetalloproteinase”, “collagenase”, “gelatinase”, “matrilysin” eller “PUMP” og “hoved- og halscancer”, “kræft oral”, “svælg kræft”, “hypopharyngeal kræft” eller “larynxcancer” og “polymorfi”, “variant”, “genotype” eller “SNP” . Efter at have udført den elektroniske nøgle ord søgninger, vi manuelt revideret referencerne for søgeresultaterne for at identificere yderligere evaluerbare studier. Vi kontaktede forfatterne direkte til vigtige data, der ikke blev rapporteret i originale artikler. Abstracts, upublicerede rapporter og artikler ikke er skrevet på engelsk var ikke medtaget

Data Extraction

Følgende oplysninger blev udvundet fra hver artikel indgår i meta-analyse:. Første forfatter, udgivelsesår, etnicitet af studiepopulationen (kategoriseret som asiatiske og europæiske), at antallet af sager og kontrol, og genotype distribution, genotypebestemmelsesmetoder, allel frekvens, og så videre. For at minimere bias og forbedre pålideligheden, to efterforskere udpakkede data uafhængigt og nåede til enighed om alle punkter (detaljerne for hver undersøgelse) via diskussion.

inklusion og eksklusion kriterier

Der blev inkluderet, hvis de: (1) var case-control studier, (2) vurderede sammenhængen mellem

MMP2, MMP3 og MMP9

polymorfier og HNC risiko, (3) havde tilstrækkelige tilgængelige data til at beregne en odds ratio (OR) med et 95% konfidensinterval (CI) og P- værdi, og (4), blev udgivet på engelsk

Der blev udelukket, hvis de:. (1) ikke havde tilstrækkelig information om genotype frekvens eller nummer, (2) hvis den samme population blev evalueret i to eller flere undersøgelser, kun det seneste eller den med den største studiepopulation blev inkluderet i denne meta-analyse.

Statistisk analyse

Vi evaluerede foreningen af

MMP

polymorfier og HNC risiko ved brug yderste periferi og 95% kreditinstitutter. Betydningen af ​​poolede yderste periferi blev estimeret via en Z-test (P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant). Heterogenitet mellem studier blev vurderet via Cochran s chi-square Q statistik test. En tilfældig-effekter model blev brugt, da P-værdi for heterogenitet var mindre end 0,05, hvilket indikerede indlysende heterogenitet af oplysningerne; ellers blev en fast-effekter anvendte model. Heterogenitet på tværs af studierne blev også påvist ved hjælp af en I

2 test. Som en vejledning, jeg

2 værdier af 25% blev anset for lavt, jeg

2 værdier på 25 til 75% blev anset for moderat, og jeg

2 værdier af 75% blev anset for høj [ ,,,0],38]. Sammenhængen mellem

MMP2, MMP3, og MMP9

polymorfier og risikoen for HNC blev evalueret under anvendelse af en recessiv genetisk model (BB versus AB + AA), dominerende genetiske model (BB + AB versus AA), og allel kontrast model (B-allel versus A-allel), henholdsvis (A repræsenteret større allel og B udgjorde mindre allel). Ud over den samlede sammenligning subgruppeanalyser på etnicitet af hver undersøgelse befolkning og kilden til de kontrolpersoner blev også udført ved hjælp af forskellige genetiske modeller. Endvidere følsomhed analyser blev udført for at afspejle indflydelse af den individuelle datasæt på de puljede yderste periferi ved sekventiel fjernelse hvert støtteberettiget undersøgelse. Endelig vurderede vi publikationsbias hjælp Begg s tragt plot og Egger test. Derudover Hardy – blev Weinberg ligevægt (HWE) beregnet via en chi-square test på signifikansniveau α 0,05. Alle P-værdier var tosidet, og alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA 12,0 software (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse Egenskaber

Vi identificerede 45 relevante artikler ved hjælp af den førnævnte søgestrategi. Imidlertid blev 33 studier udelukket: 26 ikke vurdere sammenhængen mellem

MMP2

,

MMP3

, og

MMP9

polymorfier og HNC risiko 2 havde tilstrækkelige data til yderligere analyse; 4 var oversigtsartikler; og en var en kommentar. Zhou [28] vurderes

MMP2

,

MMP3

, og

MMP9

polymorfier i en sag – control undersøgelse af to uafhængige populationer. Hver befolkningen blev betragtet som en separat undersøgelse. Derfor 13 studier af sammenslutningen af ​​

MMP2

,

MMP3

, og

MMP9

polymorfier med risiko for HNC blev til sidst i denne mata-analyse (figur 1) . Tabel 1 viser karakteristika for alle de inkluderede undersøgelser, såsom offentliggørelse år, etnicitet af studiepopulationen, tumor site, genotypebestemmelse data og stikprøvestørrelse (case vs. kontroller). Alle artikler, der indgår i metaanalysen blev udgivet på engelsk. Polymerasekædereaktion reaction– restriktionsfragmentlængde-polymorfisme var den mest almindeligt anvendte genotypebestemmelse metode i disse undersøgelser. Resultaterne fra chi-square tests viste, at genotypisk fordeling af kontrollerne var efter aftale med HWE undtagen én undersøgelse [36] på et statistisk signifikansniveau på 0,05.

kvantitative data Synthesis

MMP2

-1306 C T: Fire studier evaluerede sammenslutning af

MMP2

-1306 C T polymorfi med HNC risiko [26] – [28] med 1163 tilfælde og 1156 kontroller. I den samlede sammenligning signifikante sammenhænge mellem

MMP2

-1306 C T polymorfi og HNC risiko blev observeret ved hjælp af tre genetiske modeller (OR, 0,12; 95% CI, 0,02-0,69; I

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,865 for det recessive model, OR, 0,52; 95% CI, 0,40-0,66; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,97 for den dominerende model og OR, 0,52; 95% CI, 0,41-0,65; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,963 for allelen kontrast model; figur 2 ). Tilsvarende i undergruppe analyser baseret på kilden til kontrolpersonerne og tumor,

MMP2

-1306 C T polymorfi var signifikant associeret med HNC risiko på hospitalet-baserede undergruppe (OR, 0,10; 95% CI , 0,01-0,78; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,907 for det recessive model, OR, 0,52; 95% CI, 0,36-0,75; i

2, 0 ,

P

heterogenitet

= 0,911 for den dominerende model og OR, 0,50; 95% CI, 0,35-0,70; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,913 for allelen kontrast model); i befolkningen-baserede undergruppe (OR, 0,52; 95% CI, 0,37 til 0,71, jeg

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,628 for den dominerende model og OR, 0,53; 95 % CI, 0,39-0,73; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,662 for allelen kontrast model); i mundhulen kræft (OR, 0,47; 95% CI, 0,31-0,73; I

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,607 for den dominerende model); og i nasopharyngeal cancer (OR, 0,52; 95% CI, 0,37 til 0,71, jeg

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,628 for den dominerende model, tabel 2).

En fast-effekter model blev anvendt.

firkanter

vandrette linjer

repræsenterer undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI.

diamant

svarer til resumé OR og 95% CI

MMP3

-1171 5A 6A:. Vi har identificeret otte studier, der evaluerede sammenslutning af

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi med risiko for HNC [28] – [34] med 1672 tilfælde og 1779 kontroller. I den samlede sammenligning,

MMP3

-1171 5A 6A polymorfisme var ikke signifikant associeret med HNC risiko ved hjælp af tre forskellige genetiske modeller (OR, 0,87; 95% CI, 0,65-1,17; I

2, 66,4%,

P

heterogenitet

= 0,004 for det recessive model, OR, 0,85; 95% CI, 0,62-1,16; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,505 for den dominerende model og OR, 0,92; 95% CI, 0,74-1,14; i

2, 60,4%,

P

heterogenitet

= 0,013 for allelen kontrast model) . Men i undergruppe analyser baseret på etnicitet og tumor site,

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi var signifikant associeret med HNC risiko i europæere (OR, 0,59; 95% CI, 0,41-0,85; I

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,339 for det recessive model og OR, 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,6 for allelen kontrast model) og i svælg /larynx kræft (eller 0,45; 95% CI, 0,28-0,72; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,658 for det recessive model og OR, 0,66; 95% CI, 0,49 til 0,88; i

2, 46,5%,

P

heterogenitet

= 0,172 for allelen kontrast model), men

MMP3

-1171 5A 6A polymorfisme var ikke signifikant associeret med HNC risiko i asiater, i mundhulen kræft og i nasopharyngeal kræft ved hjælp af tre genetiske modeller (figur 3). I stratificerede analyser baseret på kilden til kontrolpersoner,

MMP3

-1171 5A 6A polymorfisme var ikke signifikant associeret med HNC risiko i enten populationsbaseret undergruppe eller hospitalet-baserede undergruppe (tabel 2).

En tilfældige effekter model blev anvendt.

firkanter

vandrette linjer

repræsenterer undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI.

diamant

svarer til resumé OR og 95% CI

MMP9

-1562 C T:. Vi har identificeret fem studier, der evaluerede foreningen af

MMP9

-1562 C T polymorfi med risiko for HNC [28], [35] – [37] med 1321 tilfælde og 1280 kontroller. I den samlede sammenligning,

MMP9

-1562 C T polymorfisme var ikke signifikant associeret med HNC risiko ved hjælp af tre genetiske modeller (OR, 1,87; 95% CI, 0,66-5,26; I

2, 0

P

heterogenitet

= 0,469 for det recessive model, OR, 1,06; 95% CI, 0,78-1,43; i

2,60.7%,

P

heterogenitet

= 0,037 for den dominerende model og OR, 1,05; 95% CI, 0,89-1,25; i

2, 51,7%,

P

heterogenitet

= 0,082 for allelen kontrast model; Figur 4 ). Ligeledes i den efterfølgende analyse af Hwe undersøgelser, undtagen den undersøgelse, som Vairaktaris og kolleger [35], viste ingen signifikante sammenhænge mellem

MMP9

-1562 C T polymorfi og HNC risiko (OR, 1,87; 95% CI, 0,66-5,26; i

2, 0

P

heterogenitet

= 0,469 for det recessive model, OR, 0,93; 95% CI, 0,76-1,13; i

2 , 0,

P

heterogenitet

= 0,527 for den dominerende model og OR, 0,96; 95% CI, 0,79-1,15; i

2, 0,

P

heterogenitet

= 0,465 for allelen kontrast model). Desuden i undergruppe analyse baseret på tumor, blev ingen signifikant association registreres enten i mundhulen kræft eller i nasopharyngeal cancer.

En fast-effekter model blev anvendt.

firkanter

vandrette linjer

repræsenterer undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI.

diamant

svarer til resumé OR og 95% CI.

Heterogenitet Analyse

I specifikke sammenligninger, data fra to af de tre polymorfier var hetergeneous. For

MMP2

-1306 C T polymorfi, blev ingen signifikant heterogenitet findes enten i den samlede sammenligning (I

2 = 0,

P

heterogenitet

= 0,865 for recessive model, jeg

2 = 0,

P

heterogenitet

= 0,97 for den dominerende model, og jeg

2 = 0,

P

heterogenitet

= 0,963 for allelen kontrast model) eller i analyser af undergrupper ved anvendelse af tre genetiske modeller (tabel 2). For

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi, signifikant heterogenitet blev observeret i den samlede sammenligning i det recessive model (I

2 = 66,4%,

P

heterogenitet

= 0,004 ) og allelen kontrast model (i

2 = 60,4%,

P

heterogenitet

= 0,013). Men heterogenitet blev elimineret i den europæiske befolkning efter stratificering af etnicitet (I

2 = 0,

P

heterogenitet

= 0,339 for det recessive model og jeg

2 = 0,

P

heterogenitet

= 0,600 for allelen kontrast model). Også i undergruppe analyser baseret på kilden til kontrolpersoner, heterogenitet faldt betydeligt i populationsbaserede undergrupper (I

2 = 58,7%,

P

heterogenitet

= 0,064 for det recessive model og jeg

2 = 51,7%,

P

heterogenitet

= 0,102 for allelen kontrast model). For

MMP9

-1562 C T, betydelig heterogenitet blev opdaget ved hjælp af den dominerende model. Men når den undersøgelse, som Vairaktaris og kolleger [35], hvor genotypisk fordeling af kontrollerne ikke var i overensstemmelse med HWE, blev udelukket, heterogenitet blev ikke påvist, og betydningen af ​​puljede yderste periferi ved hjælp af den dominerende model blev ikke påvirket, hvilket tyder at denne undersøgelse var den største kilde til heterogenitet.

Følsomhedsanalyse

Følsomhed analyser blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​individuelle datasæt på de poolede yderste periferi ved sekventiel fjerne hvert støtteberettiget undersøgelse. For

MMP2

-1306 C T, resultaterne viste, at betydningen af ​​puljede yderste periferi var målbart efter udelukke de undersøgelser [26], [27] fra en recessiv model (data ikke vist). For

MMP3

-1171 5A 6A og

MMP9

-1562 C T, betydningen af ​​de poolede yderste periferi var ikke væsentligt ændret af udelukkelse af enhver person undersøgelse (figur 5), hvilket indikerer at vores resultater er statistisk robust.

Offentliggørelse Bias

for alle de tre polymorfier, formerne af Begg s tragt grunde i alle genetiske modeller viste ingen tegn på åbenlys asymmetri. Figur 6 viser formen af ​​Begg s tragt plots af

MMP3

-1171 5A 6A bruger allel kontrast model. Desuden har Egger test ikke afslører nogen tydelige tegn på, publikationsbias af alle tre polymorfier (data ikke vist).

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening under allel kontrast.

diskussion

i denne meta-analyse,

MMP2

-1306 C T polymorfi var signifikant associeret med HNC risiko både i den samlede sammenligning og i undergruppe analyser baseret på kilden til kontroller og tumor-sites. I modsætning hertil blev der ikke observeret nogen sammenhæng mellem enten

MMP3

-1171 5A 6A eller

MMP9

-1562 C T polymorfi og HNC risiko i den samlede sammenligning; men i undergruppe analyser baseret på etnicitet og tumor blev signifikante sammenhænge fundet mellem

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi og HNC risiko europæere og svælg /larynxcancer under to genetiske kontraster. Vores resultater viser, at

MMP2

-1306 C T polymorfi kan modulere risiko for HNC, så gør

MMP3

-1171 5A . 6A polymorfi i nogle undergrupper

MMP2

-1306 C T polymorfi, som indeholder en C T overgang ved -1306 position opstrøms for transkriptionelle websted, kan afskaffe Sp1-bindingssted og nedregulering transkriptionsaktivitet. Tidligere undersøgelser har vist, at

MMP2

genekspression var signifikant lavere hos individer med T-allelen end i individer med C-allelen [23]. Vores meta-analyse viser, at personer med variante genotyper (CT eller TT genotype) er mindre modtagelige for HNC end individer med den vilde genotypen (CC genotype). Men vores resultater bekræftede, de tidligere undersøgelser [8], [23], som rapporterede, at

MMP2

overekspression var forbundet med udvikling og aggressivitet af en række maligniteter inklusive HNC, da de fleste patienter i de inkluderede studier i vores meta-analyse C-allelen, men ikke T-allelen

for eksempel O-Charoenrat og kolleger vurderede foreningen af ​​

MMP2

-1306 C . T polymorfi og dens udtryk niveau med risiko for HNC [27]. De fandt, at C og T allelfrekvenserne var 93,1% og 6,9% i henholdsvis patienter, sammenlignet med 87,2% og 12,8% henholdsvis i kontroller (P 0,05), og de CC genotypefrekvenser var signifikant højere hos patienter end i kontroller (86,2%

vs

76%;. P 0,05). Endvidere fandt de også, at

MMP2

ekspression i HNC celler indeholdende CC-genotypen var signifikant højere end i celler med CT genotype. Tilsvarende i en undersøgelse af sammenslutningen af ​​

MMP2

-1306 C T polymorfi med risiko for oral pladecellekræft (OSCC) [26], Lin og kolleger rapporterede, at CC genotype frekvens var signifikant højere i OSCC tilfælde end i kontrollerne (P = 0,04). Men på grund af de små prøver og begrænset antal undersøgelser, vores resultater bør fortolkes med forsigtighed. Yderligere undersøgelser med større prøver er nødvendige for at validere vores resultater

For

MMP3

-1171 5A . 6A polymorfi, funktionel analyse

in vitro

viste, at 5A allelen havde ca. 2 gange højere promotoraktivitet end 6A allel. Dette fund antyder, at 5A allelen er ansvarlig for øgede

MMP3

transkriptionelle niveauer og bidrager til carcinogenese fleste maligniteter. Flere grupper har vurderet sammenhængen mellem

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi og risikoen for HNC; Men resultaterne af disse undersøgelser forbliver inkonsekvent. Chaudhary og kolleger fandt, at 5A allel kan spille en vigtig rolle i modtageligheden for HNC, som individer med 5A /5A genotype havde næsten to gange risiko for HNC (OR = 1,94) sammenlignet med kontroller [29]. Tu og kolleger fandt imidlertid, at 5A /5A genotype var forbundet med risiko for oral submukøs fibrose men ikke OSCC [33]. Ligeledes, i undersøgelser af Nishizawa og Hashimoto, ingen signifikant sammenhæng mellem

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi og HNC risiko blev fundet, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne af denne meta-analyse [31], [32 ]. Men i vores meta-analyse,

-1171 5A 6A polymorfi var signifikant forbundet med risiko for HNC i europæerne når studiepopulationen blev stratificeret efter etnicitet, hvilket indikerer, at forskellene i de førnævnte resultater kan tilskrives forskellige genetiske baggrunde og forskellige miljømæssige faktorer i forskellige populationer. Fremtidige studier med større prøver berettiget til yderligere at evaluere rolle

MMP3

-1171 5A . 6A polymorfi i HNC risiko i forskellige populationer

MMP9

-1562 C T polymorfisme, som er beliggende i position 1562 bp opstrøms for det transkriptionelle startsted og indeholder enten C eller T, er blevet vist at påvirke den transkriptionelle aktivitet af

MMP9

gen. Zhang og kolleger udført med transient transfektion og DNA-protein-interaktion assays og fandt, at T-allel-associeret promotoraktivitet var højere end C-allel-associeret promotoraktivitet grund af bindingen af ​​en transkriptionel repressor [25]. Selvom

MMP9

spiller en vigtig rolle i hoved og hals carcinogenese og

MMP9

ofte overudtrykt i HNC, angivet vores metaanalyse ingen signifikant sammenhæng mellem

MMP9

-1562 C T polymorfi og HNC risiko, tyder på, at

MMP9

udtryk kunne påvirke HNC progression via andre end regulering mekanismer af

MMP9

-1562 C T polymorfi. Flere andre faktorer, såsom interleukin-1, tumornekrosefaktor α, og onkogener, kan også regulere

MMP9

udtryk [21], [39]. er behov for yderligere undersøgelser for at teste disse hypoteser.

Nogle heterogenitet faktorer mellem undersøgelser, der kan begrænse de stærke sider af metaanalysen bør behandles. Først etnicitet var en af ​​de vigtigste faktorer, der kan føre til heterogenitet på grund af de forskellige genetiske baggrunde og miljømæssige faktorer i forskellige etniske grupper. For det andet, tumor websted var en anden årsag til heterogenitet mellem studier som HNC har helt forskellige oprindelser af organer, forskellige histologiske undertyper, forskellige ætiologi og forskellige biologiske adfærd. For eksempel, rygning og alkoholforbrug spiller en vigtig rolle i mundhulen kræft, mens virusinfektion er den største risikofaktor for svælg og nasopharyngeal kræft. Således kan forskellige risikofaktorer for forskellige tumor sites forklare, hvorfor den samme polymorfi kan spille forskellige roller i forskellige undergrupper af HNC. Endvidere kilden af ​​kontrollerne var en anden faktor, der kan føre til heterogenitet. Befolkning-baserede kontroller kunne være mere pålidelig end hospitalsbaserede kontrol, fordi genotype udlodninger i hospitals-baserede kontroller kan fraviges normal. Således er der behov for populationsbaseret studie design for individuelle undergrupper af HNC for fremtidige undersøgelser.

Da dette er en samlet analyse, vi således have haft relativt større undersøgelse magt til vurdering af sådanne sammenslutninger. Desuden har vi udført stratificeret analyse af tumor websteder i denne metaanalyse, mens vores analyse af forskellige tumor steder kan minimere problemet med confounding virkning fra blandede tumor sites. Selv om denne analyse havde så stærke, det havde også nogle begrænsninger. Det første er antallet af støtteberettigede undersøgelser i denne meta-analyse blev begrænset, og prøven størrelsen af ​​hver undersøgelse var relativt lille, især i lagdelte analyser. For eksempel var der kun to studier undersøgt sammenhængen mellem

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi og HNC risiko europæere. Selvom signifikant association blev fundet, kunne det statistiske magt er blevet begrænset. For det andet, hvis mere detaljerede oplysninger om alder, køn, alkoholforbrug, rygning og /eller HPV-status havde været tilgængelig i de oprindelige undersøgelser, en mere nøjagtig eller ville være blevet anslået efter yderligere lagdeling. For det tredje, at vurdere sammenhængen mellem

MMP

polymorfier og HNC risiko ved hjælp koblingsuligevægt (LD) ville have været mere kraftfuld. Men kun få undersøgelser udført haplotypeanalyse af disse tre

MMP

. Derudover kan publikationsbias være opstået, fordi vi kun medtaget publicerede studier i metaanalysen, selv om det ikke blev opdaget via en statistisk test. På trods af disse begrænsninger, men den statistiske styrke af analysen kunne have været steget markant som de tilfælde og kontroller blev samlet fra forskellige undersøgelser. Derfor kan vores resultater fra denne meta-analyse være mere pålidelige end de enkelte studier

Som konklusion denne meta-analyse tyder på, at

MMP2

-1306 C . T polymorfi er associeret med risiko for HNC, som det er

MMP3

-1171 5A 6A polymorfi specifikt i nogle undergrupper. Men den

MMP9

-1562 C T polymorfi er ikke forbundet med HNC risiko. Yderligere undersøgelser med større prøver berettiget til yderligere at evaluere sammenhængen mellem

MMP

polymorfier og HNC risiko.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0062023.s001

(PDF)

Tak

Vi står i gæld til forfatterne af de oprindelige undersøgelser .