PLoS ONE: associering mellem De TERT genetisk polymorfi rs2853676 og Cancer Risk: Meta-analyse af 76 108 Cases og 134 215 Controls

Abstrakt

Baggrund

Flere nyere undersøgelser har identificeret, at

TERT

genetiske polymorfi rs2853676 er forbundet med kræftrisiko, men præsenterede inkonsistente resultater. Vi undersøgte disse overbevisende resultater ved at udføre en meta-analyse til systematisk at evaluere foreningen.

Metoder

Vi gennemførte en søgning i PubMed, Google Scholar og ISI Web of Science til at vælge undersøgelser om foreningen mellem

TERT

rs2853676 og kræftrisiko. Vi har foretaget en stratificeret analyse ved hjælp kræft type, etnicitet og kilde til kontrol. Vi beregnede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI). Artikel kvalitet, heterogenitet, følsomhed, publikationsbias og statistisk styrke blev også vurderet.

Resultater

26 artikler, der dækker 76 108 tilfælde og 134 215 kontroller opfyldt vores inklusionskriterier. En signifikant sammenhæng mellem

TERT

rs2853676 allel A og kræft modtagelighed blev påvist under en per-allel risikoanalyse (OR = 1,08, 95% CI = 1,04-1,13). Stratificering analyse viste en øget kræftrisiko i undergrupper af gliom, lungekræft og kræft i æggestokkene. Ingen signifikant stigning blev fundet i melanom, brystcancer, pancreascancer og colorektal cancer. I en undergruppe analyse af lungekræft, blev en statistisk signifikant stigning kun observeret i adenocarcinom. Desuden er en stratificeret analyse udført for etniske grupper viste, at den betydelige stigning kun blev observeret i kaukasiere, mens en ikke-signifikant stigning blev fundet i asiater.

Konklusioner

Denne meta-analyse viser, at

TERT

genetisk polymorfi rs2853676 er forbundet med øget risiko for gliom, lunge adenocarcinom og kræft i æggestokkene blandt kaukasiere. Yderligere funktionelle studier er berettiget til at validere denne forening og undersøge det nærmere

Henvisning:. Cao JL, Yuan P, Abuduwufuer A, Lv W, Yang YH, Hu J (2015) associering mellem Det

TERT

genetisk polymorfisme rs2853676 og Cancer Risk: Meta-analyse af 76 108 Cases og 134 215 Controls. PLoS ONE 10 (6): e0128829. doi: 10,1371 /journal.pone.0128829

Academic Redaktør: Gabriele Saretzki, University of Newcastle, England

Modtaget: 12. februar 2015; Accepteret: April 30, 2015; Udgivet: 4 jun 2015

Copyright: © 2015 Cao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (NSFC 31.170.720). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en stor global folkesundhedsproblem. Fjorten millioner mennesker blev diagnosticeret med kræft på verdensplan i 2012. I 2032 er den globale kræfttilfælde forventes at nå 25 mio [1]. I USA, kræft er den næsthyppigste dødsårsag efter hjertesygdom og den førende dødsårsag blandt voksne i alderen mellem 40 og 79 år [2]. Selv om årsagerne til kræft er multifaktorielle, genetiske og miljømæssige faktorer spiller en vigtig rolle i kræft patogenese. Nylige epidemiologiske studier har identificeret flere genetisk polymorfi loci på kromosom 5p15.33 der er forbundet med risikoen for mange typer af kræft [3-5]. Kromosom 5p15.33 indeholder to centrale gener,

læbe-ganespalte transmembrane 1-lignende

(

CLPTM1L

) og

telomerase omvendt transkriptase

(

TERT

).

Som det vigtigste katalytiske subunit af telomerase,

TERT

er afgørende for opretholdelsen af ​​telomer DNA længde i kromosomer [6]. Telomerase er en RNA-afhængig DNA-polymerase, der syntetiserer repetitive DNA (TTAGGG gentagelser) sekvenser, som binder rigelige specialiserede proteiner onto kromosom enderne [7]. Telomerer forhindrer kodende sekvens erosion og beskytte kromosomer fra omlejringer, fusion og genom ustabilitet ved at udføre kromosomal fuldstændig replikation og regulering af genekspression [8]. Ekspressionen af ​​telomerase er ekstremt lavt i de fleste normale humane somatiske celler, men er til stede i over 90% af humane maligniteter.

In vitro

udødeliggjort celler og stamcellelinjer af aktivt prolifererende væv viser et højt niveau af telomerase udtryk [9, 10]. Aktiveringen af ​​telomerase er et afgørende skridt i cellulær immortalisering og den maligne transformation af humane celler. Denne aktivering kræver

TERT

katalysator [11].

En række vigtige kræftrelaterede polymorfier er blevet rapporteret i

TERT

gen ved hjælp af en meta-analyse tilgang og er blevet identificeret som bidragende til risikoen for flere kræftformer, såsom modtagelighed for rs2736098 for lunge- og blærecancer [12], og at til rs2736100 for lungekræft og gliom [13]. Den rs2853676 polymorfi er blevet kortlagt til intron 2 i

TERT

gen, der var impliceret i en øget risiko for gliom i 2009 [14]. Siden da har flere undersøgelser vurderet sammenhængen mellem polymorfi og kræftrisiko, men har præsenteret overbevisende resultater. Vi udførte en meta-analyse for at sammenfatte den tilgængelige evidens og mere præcist karakterisere forholdet mellem

TERT

rs2853676 polymorfi og kræftrisiko.

Materiale og metoder

Søg strategi

Ifølge Meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi retningslinjer [15], vi gennemførte systematiske søgninger i PubMed, Google Scholar og ISI Web of Science, op til den 20. september, 2014. vi brugte systemisk litteratur søgetermer “

TERT

eller rs2853676,” “polymorfi eller variant” og “kræft eller karcinom eller tumor eller neoplasma.” Alle relaterede referencepunkter artikler og oversigtsartikler blev ransaget at identificere yderligere relevante støtteberettigede publikationer. Upublicerede data blev også opnået fra forfatterne via e-mail

Inklusionskriterier og eksklusionskriterier

Identificerede undersøgelser møde alle de følgende kriterier blev inkluderet:. (1) artikler om

TERT Salg polymorfi rs2853676 og kræftrisiko, som blev udgivet på engelsk; (2) en case-kontrol eller case-kohorte design adressering race og antallet af berørte og uberørte menneskelige kontrolpersoner; og (3) tilstrækkelige data til at beregne en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI). Udelukkelseskriterierne var: (1) undersøgelser i patienter med risiko familie kræft; (2) offentliggjort som en abstrakt, resumé, caserapport, kommentar brev, revision eller redaktionelle; og (3) i overlappende tilfælde serie, i hvilket tilfælde alle, men den nyeste eller største undersøgelse blev udelukket.

Dataudtræk

Data blev udtrukket uafhængigt af to efterforskere, i henhold til inklusion og eksklusion ovennævnte kriterier. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion og konsensus. Vi udvindes den første forfatter, udgivelsesår, kræft type, tålmodig etnicitet, kilde til kontrolgruppen (populationsbaserede, hospitals-baserede, flere eller indlejrede-i-kohorte kontrol), antallet af sager og kontroller, genotype metode, histologisk undertype , mindre allel frekvens, genotype og /eller pr-allelen risiko OR og 95% CI fra hver undersøgelse. Dataene blev udvundet separat ved befolkningen eller kræft type, hvis disse udtrykkeligt blev givet. Kvaliteten af ​​hver undersøgelse blev evalueret ved hjælp af tidligere offentliggjorte vurdering kvalitetskriterier [16]. Kvalitetskravene snesevis af undersøgelserne varierede fra 0 til 15. Scores ≤ 9 blev anset for at indikere lav kvalitet, mens de 10 blev anset for at indikere høj kvalitet.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata 12.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas). Alle tests var to-sidet med en

s

-værdi. Den Hardy-Weinberg ligevægt blandt kontrolpersoner blev vurderet med en chi-square test, hvor

s

0.05 foreslog en væsentlig afvigelse fra ligevægt. OR og 95% CI blev beregnet til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem rs2853676 polymorfi og kræftrisiko. Betydningen af ​​den kombinerede OR blev bestemt med en Z-test, hvor

s

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Stratificerede analyser baseret på kræft type, etnicitet, histologisk undertype og kilde af kontrollen blev kvantificeret med yderste periferi og 95% kreditinstitutter. Etnicitet datasæt blev kategoriseret som kaukasisk, asiatisk, afrikansk eller flere. Hvis en kræftform indeholdt kun én datakilde, blev det kombineret i “andre kræftformer” gruppe.

heterogenitet mellem studierne blev beregnet ved Cochran Q-test, hvor

s

0.10 angivet betydelig heterogenitet. Hvis heterogenitet var betydelig, blev tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metoden) anvendt [17], ellers faste effekter model blev anvendt (Mantel-Haenszel metode) [18].

jeg

2 blev beregnet til kvantitativ estimere heterogenitet, med

jeg

2 25%,

jeg

2 = 25-75% og

jeg

2 75%, der repræsenterer lav, moderat og høj heterogenitet henholdsvis [19].

Følsomhed analyser blev udført ved sekventiel fjernelse af hver undersøgelse for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne. Begg s funnel plots og Egger s lineær regression tests blev anvendt til at undersøge publikationsbias, hvor p 0.05 angivet statistisk signifikans [20]. Desuden anslås vi den statistiske effekt af hver undergruppe analyse. Power analyser af meta-analyser blev alle udført ved hjælp af PS (Power og stikprøvestørrelse Beregninger) softwareversion 3.0.5. For at beskytte mod type I fejl, blev α typisk sat til 0,05, mens β blev fastsat til 0,20 til beskytte mod type II fejl, således en tilstrækkelig effekt af den statistiske test ville være større end 80% [21].

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser

Efter en omfattende søgning, 310 relevante artikler blev hentet. Screening af titler og abstracts udelukket 175 artikler. Efter en fuldtekst gennemgang og detaljerede evalueringer, 26 artikler, der dækker 32 case-kontrol studier med 76 108 tilfælde og 134 215 kontroller opfyldt vores inklusionskriterier (Fig 1) [4, 14, 22-45]. Blandt de 32 studier, ni fokuseret på gliom [14, 31, 32, 37, 40], tre hver på lungekræft [4, 26, 45], brystcancer [22, 39, 43] og melanom [24, 33, 35], to hver på kræft i bugspytkirtlen [23, 27], ovariecancer [31, 38] og kolorektal cancer [36, 42], og en hver på nasopharyngeal kræft [25], endometriecancer [28], neuroblastom [34] , prostatakræft [41], testikelkræft kønsceller kræft [29], akut lymfoblastær leukæmi [44], hud pladecellekræft og Basalcellekarcinom [33].

Seks undersøgelser fokuserede på asiater [25 , 26, 31, 37, 44, 45], fireogtyve om kaukasere [14, 22-24, 27-30, 32-36, 38, 40-43], og en hver på afrikanere [39] og flere befolkning [ ,,,0],4]. Ti studier anvendte befolkningsbaserede kontroller [14, 24, 32, 36, 42, 43, 45], otte brugte hospitals-baserede kontroller [14, 25, 31, 33, 35, 37, 40, 44], fem brugte indlejrede -in-kohorte kontrol [22, 28, 33] og ni bruges flere kontroller [4, 23, 26, 27, 29, 30, 38, 39, 41]. Undersøgelserne bruges genotypebestemmelsesmetoder såsom Illumina, IPLEX og TaqMan (tabel 1). De mindre allel frekvenser af kontrolpersonerne var 25,31% i kaukasiere, 17,10% i asiater og 26,4% i afrikanere.

Meta-analyse resultater

Otte undersøgelser var baseret på justering af data [23, 25, 27, 28, 30, 35, 38, 43]. Disse undersøgelser havde en lille effekt på syntesen og ikke i væsentlig grad ændre OR, som er aftalt med de tidligere resultater [46, 47]. Baseret på data fra alle 32 studier, fandt vi en signifikant øget kræftrisiko for

TERT

rs2853676 En allel under en allel pr-risikoanalyse (OR = 1,08, 95% CI = 1,04-1,13,

s

0,001), med en statistisk styrke på 100%. Resultaterne fra en tilfældig effekt model viste signifikant heterogenitet (

s

heterogenitet 0,001,

jeg

2

= 75,0%) (figur 2 ).

Stratificering analyse identificeret øget kræftrisiko i undergrupper af gliom (per-allel OR = 1,25, 95% CI = 1,19-1,32,

s

heterogenitet = 0,123 ,

jeg

2 = 36,9%), lungekræft (per-allel OR = 1,05, 95% CI = 1,02-1,08,

s

heterogenitet = 0,654,

jeg

2 = 0,0%), kræft i æggestokkene (per-allel OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,18,

s

heterogenitet = 0,358,

jeg

2 = 0,0%). Ingen signifikant stigning i risiko blev fundet i melanom, brystcancer, pancreascancer og kolorektal cancer (tabel 2). I en undergruppe analyse af lungekræft, blev en statistisk signifikant stigning observeret i adenocarcinom (OR = 1,14, 95% CI = 1,09-1,19,

s

heterogenitet = 0,616,

jeg

2 = 0,0%) (tabel 3). En ikke-signifikant forskel blev fundet i pladecellekræft (OR = 0,98, 95% CI = 0,92-1,05,

s

heterogenitet = 0,762,

jeg

2 = 0,0%) og småcellet carcinom (OR = 1,05, 95% CI = 0,97-1,15,

s

heterogenitet = 0,826,

jeg

2 = 0,0%) (data ikke vist). Desuden er en stratificeret analyse udført på etnicitet af grupperne vist, at betydelig risiko kun blev observeret hos kaukasiere (per-allel OR = 1,10, 95% CI = 1,04-1,16,

s

heterogenitet 80%, hvilket indikerer, at der stadig er behov for yderligere undersøgelser på højt niveau.

Som konklusion denne meta-analyse tyder på, at

TERT

genetiske polymorfi rs2853676 er forbundet med en øget risiko for gliom, lunge adenocarcinom og ovariecancer blandt kaukasere, hvilket antyder, at foreningen kan være kræft-type og etnisk specifik. For at validere denne forening og undersøge vores resultater yderligere, er funktionelle studier berettiget.

Støtte Information

S1 fil. . PRISMA 2009 Flow Diagram

En liste over fuldtekst udelukkede artikler

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128829.s001

(DOC)

S2 fil. . PRISMA Tjekliste

Meta-analyse på Genetic Association Studies Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128829.s002

(DOCX)

S1 Table. Genotypefrekvenser og pr-allel OR (95% CI) af hvert datasæt tilmeldt

doi:. 10,1371 /journal.pone.0128829.s003

(DOC)