PLoS ONE: C-vitamin indtagelse og kræft i bugspytkirtlen Risiko: En metaanalyse af Udgivet Case-Control og Kohorte Studies

Abstrakt

Baggrund

Observationsstudier inkonsekvent rapporterede forholdet mellem C-vitamin indtag og risikoen for kræft i bugspytkirtlen. Vi har foretaget en meta-analyse af publiceret case-kontrol og kohortestudier at kvantificere foreningen.

Metoder

Potentielt støtteberettigede undersøgelser blev fundet på PubMed og EMBASE databaser gennem 31. maj 2015. Et tilfældigt -effects model blev tildelt beregne resumé punktestimater med tilsvarende konfidensintervaller 95% (CIS). Undergruppe og meta-regressionsanalyser blev også udført for at undersøge kilderne til heterogenitet.

Resultater

Vores endelige analyser omfattede 20 observationsstudier omfatter næsten 5 tusind tilfælde af kræft i bugspytkirtlen. Når man sammenligner de højeste med de laveste kategorier af C-vitamin indtag, den sammenfattende odds ratio /relativ risiko for case-kontrol studier (14 studier), kohortestudier (6 studier) og alle studier kombineret var 0,58 (95% CI: 0,52 til 0,66 ), 0,93 (95% CI: 0,78-1,11) og 0,66 (95% CI: 0,58-0,75), hhv. Forskellen i resultaterne mellem case-kontrol- og kohortestudier var statistisk signifikant (

P

0,001). Mulig publikationsbias blev vist i meta-analyse af case-kontrol studier.

Konklusion

Der er utilstrækkelig evidens til at konkludere nogen sammenhæng mellem C-vitamin indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen. Den stærke omvendt sammenhæng observeret i case-control studier kan blive påvirket af bias (fx tilbagekaldelse og udvælgelse bias), som især rammer case-kontrol studier og /eller potentiel publikationsbias. Der er behov for fremtidige prospektive undersøgelser af C-vitamin indtag og bugspytkirtelkræft

Henvisning:. Hua YF, Wang GQ, Jiang W, Huang J, Chen GC, Lu CD (2016) C-vitamin indtagelse og kræft i bugspytkirtlen Risiko: A Meta-analyse af Udgivet Case-Control og kohortestudier. PLoS ONE 11 (2): e0148816. doi: 10,1371 /journal.pone.0148816

Redaktør: Irina V. Lebedeva, Columbia University, UNITED STATES

Modtaget: Juli 9, 2015; Accepteret 22. januar 2016 Publiceret: 9 feb 2016

Copyright: © 2016 Hua et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Globalt bugspytkirtelkræft repræsenterer den 4. hyppigste årsag til kræft død. Kræft i bugspytkirtlen har en dårlig prognose og høj dødelighed, med en 5-års overlevelse på mindre end 5% [1]. Potentielle risikofaktorer omfatter kronisk pancreatitis, cigaretrygning, familie historie, og diabetes [1, 2]. Kostfaktorer kan også betale en rolle i udviklingen af ​​kræft i bugspytkirtlen, men få vished er nået [3].

Oxidativ stress er impliceret i patogenesen af ​​akut og kronisk pancreatitis [4]. Begge

in vitro

in vivo

research demonstrerer en vigtig rolle for betændelse i initiering og progression af kræft i bugspytkirtlen [5]. C-vitamin er en stærk antioxidant, og er vist at inhibere præneoplastiske læsioner i dyrenes pancreas [6]. I eksperimentelle undersøgelser er C-vitamin vist sig at inducere apoptose, forbedre immunforsvaret, og beskytte frie radikaler-induceret DNA-beskadigelse [3, 7]. Således C-vitamin indtag er biologisk plausibelt at beskytte mod kræft i bugspytkirtlen.

For nylig, et ekspertpanel indkaldt af Word Cancer Research Fund og American Institute for Cancer Research konkluderede, at beviserne for en gavnlig effekt af frugt mod kræft i bugspytkirtlen var begrænset og usammenhængende, og bevis for vegetabilske og C-vitamin blev bedømt som “begrænset-nr konklusion” [8] .På det modsatte, en nyere meta-analyse af 17 observationelle studier (13 case-kontrol studier og 4 kohorteundersøgelser) foreslog en signifikant reduktion i risikoen for kræft i bugspytkirtlen 29,5% for high-versus-lav indtagelse vitamin C [9]. Imidlertid kunne resultater fra denne meta-analyse begrænses på grund af bl.a. dublerede publikationer fra samme population [10, 11], analysere data fra kosten vitamin C sammen med de cirkulerende vitamin C [12], samle risikoestimater udtrykt som kontinuerlig vitamin C indtag i high-versus-lav analyse [13], og mangler en række støtteberettigede undersøgelser [14-19]. I betragtning af den inkonsekvente beviser, vi udførte en meta-analyse af offentliggjorte observationsstudier bedre kvantificere sammenslutning af C-vitamin indtag med risiko for kræft i bugspytkirtlen. Case-kontrol undersøgelser og prospektive kohorteundersøgelser blev separat analyseret hele metaanalysen, fordi de er betydeligt anderledes i mange aspekter.

Metoder

Litteratursøgning og udvælgelse

En litteratur søgning blev udført på PubMed og EMBASE databaser gennem 31 maj 2015 ved hjælp af søgestrategi som følger: (vitamin C ELLER ascorbat) og (bugspytkirtelkræft ELLER bugspytkirtlen karcinom ELLER kræft i bugspytkirtlen). Der blev ikke indført sprog restriktioner. De referencelister af hentede fuld tekst publikationer blev også omhyggeligt screenet for at identificere eventuelle yderligere undersøgelser. Undersøgelser, der opfyldte følgende kriterier blev støtteberettigede: (i) case-kontrol eller kohortestudie design; (Ii) C-vitamin indtag som eksponeringen af ​​interesse; (Iii) bugspytkirtelkræft som resultatet af interesse; og (iv) odds ratio (OR) eller relative risiko (RR) eller hazard ratio (HR) anslår med tilsvarende 95% konfidensinterval (CI) var til rådighed.

Dataudtræk

Følgende data blev udtrukket fra hver inkluderet undersøgelse fra brug af en standardiseret dataindsamling formular: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, land, kilde til kontroller (for case-kontrol studier), længden af ​​opfølgning (for kohortestudier), køn fag, prøve størrelse, kilde til C-vitamin, kategoriseret C-vitamin indtag og tilsvarende risiko skøn, der afspejlede den største grad af regulering og variabler tegnede sig for i den statistiske model. Litteratursøgning blev undersøgelse udvælgelse og dataudtræk udført uafhængigt af to forfattere (YFH og WJ), med enhver uenighed løst ved konsensus.

Statistisk analyse

I denne meta-analyse, den fælles mål for foreningen var OR i case-control studier, og RR i kohortestudier. Resultater fra case-kontrol og kohortestudier blev præsenteres separat. En random-effects model [20], som finder både inden-og mellem-studie variation blev tildelt kombinere studere-specifikke risikofaktorer skøn. Flere undersøgelser præsenterede resultater for forskellige kilder til C-vitamin indtag (i alt, kost og tillæg), og resultaterne for samlede indtag blev inkluderet i den primære analyse. Undergruppe-analyse blev udført efter geografisk område, kilde til kontrol (for case-kontrol studier), køn emner, års opfølgning (for kohortestudier), antal begivenheder og kilde

vitamin C.

i betragtning af de forskellige cutoffs tværs undersøgelser, vi gennemførte en dosis-respons analyse med metoden til Grønland og Longnecker [21] og Orsini

et al

. [22]. Metoden kræver, at antallet af sager og kontroller (eller personår) og risikoestimater med deres varians i mindst 3 kvantitative eksponeringskategorier er kendt. For hver undersøgelse, medianen /gennemsnitshøjden af ​​indtag for hver kategori blev tildelt hver estimat tilsvarende risiko. Når medianen /gennemsnitlige indtag per kategori ikke blev leveret, var midtpunktet af de øvre og nedre grænser i hver kategori tildeles som den gennemsnitlige indtagelse. Hvis det højeste /laveste kategori var åbne, antog vi bredden af ​​intervallet at være den samme som i den nærmeste kategori. På grund af begrænset antal støtteberettigede studier i case-kontrol-undersøgelser [16, 18, 23]., Vi kun foretaget dosis-respons analyse for prospektive kohorteundersøgelser.

Uensartede test blev udført ved hjælp af Q og

jeg

2 statistik [24]. For Q statistik blev signifikansniveau sat til

P

0,1; og for det

jeg

2, en værdi på 25%, 25-75% og 75% repræsenterer lidt /nej, moderat og betydelig heterogenitet. Potentiel publikationsbias blev undersøgt med både Begg korrelation test og Egger regressionstest [25, 26] ,. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA software-version 12.0 (STATA Corp., College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Et flowdiagram for undersøgelse udvælgelse er rapporteret i Fig 1. Vores endelige analyse omfattede 14 case-kontrol undersøgelser [10, 16-19, 23, 27-34], og 6 kohortestudier [14, 15, 35-38]. De 14 case-kontrol undersøgelser blev offentliggjort mellem 1988 og 2013, der dækker 3,818 bugspytkirtlen kræfttilfælde og 10.115 kontroller. Geografiske områder af disse undersøgelser varierede fra Nordamerika (

N

= 8), Europa (

N

= 3) til Asien (

N

= 3). De fleste af de case-kontrol studier udvalgte kontrolpersoner fra generelle populationer (11/14), og rekrutterede både mænd og kvinder (12/14). Ti af de 14 studier kun rapporteret resultater for kosten vitamin C, 2 undersøgelser blot undersøgt supplerende C-vitamin, og 2 undersøgelser omfattede C-vitamin forskellige kilder. De 6 prospektive kohorteundersøgelser publiceret mellem 2002 og 2013, med i alt 1.140 kræft arrangementer og 278.000 deltagere. Længden af ​​opfølgning varierede fra 7,1 til 21 år. Fire studier kun rapporteret resultater for kosten vitamin C og 2 undersøgelser indeholdt C-vitamin forskellige kilder. Fire af de 6 undersøgelser omfattede begge køn, en undersøgelse omfattede kun mænd, og den resterende 1 bestod udelukkende af kvinder. Halvdelen af ​​de 6 kohorter var fra USA, og de andre blev gennemført i Europa. Kendetegnene for de inkluderede case-kontrol undersøgelser og kohorteundersøgelser er henholdsvis sammenfattet i S1 og S2 Tables.

Meta-analyse af case-control studier

multivariable-justeret OR af kræft i bugspytkirtlen fra enkelte studier case-kontrol, og alle studier kombineret rapporteres i figur 2. alle undersøgelser viste en omvendt sammenhæng mellem C-vitamin indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen, blandt hvilke 11 rapporterede betydelige resultater. Resultaterne af meta-analyse tillagt et resumé eller af 0,58 (95% CI: 0,52-0,66) for den højeste sammenlignet med den laveste indtag af C-vitamin, uden tegn på heterogenitet (

P

heterogenitet = 0,57,

jeg

2 = 0%). Undergruppe analyse stratificeret af foruddefinerede studie- og befolkningskarakteristika viste konsistente resultater (tabel 1). Kilde til kontrol viste sig at være en effekt modifier (

P

forskel = 0,04), med en mere udtalt effekt blandt hospitalsbaserede case-kontrol studier (OR = 0,46) end populationsbaserede dem ( OR = 0,63). C-vitamin fra kosten (OR = 0,58) viste også en stærkere beskyttelse end tillæg (OR = 0,79), men Forskellen mellem grupperne var statistisk ikke er væsentlige (

P

forskel = 0,29). Dosis-respons-analyse blev ikke udført på grund af begrænset antal støtteberettigede undersøgelser [16, 18,23].

Meta-analyse af kohortestudier

Figur 3 præsenterer multivariable -adjusted risiko estimater af bugspytkirtelkræft fra hver kohorte og alle kohorter tilsammen. Tre af de 6 kohorter (svarende til 36,1% af de samlede tilfælde) rapporterede en omvendt sammenhæng mellem C-vitamin indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen (RR lå mellem 0,79 og 0,91), men ingen viste statistisk signifikans. Samlet set resuméet RR for den højeste-versus-laveste indtag af C-vitamin var 0,93 (95% CI: 0,78-1,11), med ingen tegn på heterogenitet (

P

heterogenitet = 0,95,

jeg

2 = 0%). Den null forening varet i undergruppen analyse (Tabel 2). Supplerende C-vitamin viste en ikke er væsentlige omvendt sammenhæng med kræft i bugspytkirtlen (RR = 0,83, 95% CI: 0,64-1,07), men kun 2 studier blev inkluderet i analysen. Sex-specifik analyse blev ikke udført på grund af begrænsede undersøgelser. Dosis-respons meta-analyse af alle kohorter viste en RR på 0,97 (95% CI: 0,89-1,05). For hver 100 mg /dag tilvækst på C-vitamin indtag

Meta analyse af alle undersøgelser

en kombineret analyse af de 20 observationsstudier (4,958 kræft) gav et resumé OR på 0,66 (95% CI: 0,58-0,75), med moderat heterogenitet blandt undersøgelser (

P

heterogenitet = 0,05,

jeg

2 = 35,8%). Meta-regressionsanalyse foreslog en statistisk signifikant forskel i resultaterne mellem case-kontrol- og kohortestudier (

P

forskel 0,001).

Offentliggørelse skævhed

Egger s test angivet mulig publikationsbias i meta-analyser af case-kontrol studier (

P

Egger = 0,07), og alle studier (

P

Egger = 0,06), men notin analyse af kohortestudier (

P

Egger = 0,61). Begg test udelukket en sådan bias (

P

Begg 0,20).

Diskussion

I denne metaanalyse af publicerede observationelle undersøgelser, der involverede næsten 5.000 pancreascancer høj C-vitamin indtag var signifikant associeret med en reduktion i risikoen for kræft i bugspytkirtlen i case-control studier 42%, mens ingen sammenhæng blev fundet i kohortestudier.

Frugt og grøntsager er en rig kilde til vitamin kosten C, og har længe været mistænkt for at forhindre flere kræftformer, herunder kræft i bugspytkirtlen [8]. viste imidlertid, seneste kumulative beviser for, at beskyttelsen af ​​frugt og grøntsager på bugspytkirtelkræft blev observeret i case-control studier, men ikke i kohortestudier [39], som er aftalt med resultaterne af denne meta-analyse.

betydelige forskelle mellem resultaterne fra case-kontrol studier og dem fra kohortestudier kan tilskrives flere årsager. Der var en antydning af offentliggørelse skævhed i case-control studier, der indikerede, at nogle små undersøgelser eller undersøgelser med null virkninger kan have været ikke-offentliggjorte. Dog var sådan en bias næppe fuldt ud forklare, hvorfor især case-kontrol undersøgelser viste en omvendt sammenhæng. Det er mere sandsynligt, at de forskellige resultater skyldtes forskelle i metoder, de anvendte. Case-kontrol undersøgelser i forhold til kohorteundersøgelser er mere tilbøjelige til bias såsom recall bias og selektionsbias. For eksempel har de fødevarer rige på C-vitamin (fx frugt og grøntsager) blevet bredt betragtes som en fordel for folkesundheden og også for forebyggelse af kræft. I denne tilstand, patienter med kræft i bugspytkirtlen formentlig underrapporteret deres indtag af disse fødevarer, hvilket fører til en overvurdering af foreningen. Endvidere den tidsmæssige rækkefølge mellem eksponering og udfald er vanskeligt at afgøre i case-kontrol-studier. Med andre ord kan tilfælde have ændret deres kostindtag efter diagnosen af ​​cancer. Desuden potentiel selektionsbias også fortjener en bestemt overvejelse, når studerer kræft i bugspytkirtlen, en malignitet kendetegnet ved høje dødelighed. På den anden side, både case-kontrol og kohorteundersøgelser er underlagt eksponering misklassifikation, når de efterforsker kostfaktorer og helbredsmæssige konsekvenser, fordi de for det meste brugt mad frekvens spørgeskemaer til at indsamle kost oplysninger. For kohortestudier, der generelt gjort en enkelt måling af kosten indtag ved baseline, yderligere misklassifikation af eksponering kunne opstå, fordi deltagerne kan ændre deres kostvaner i løbet af en langsigtet opfølgningsperiode.

Cirkulerende vitamin C-koncentrationer udgør en bedre indikator for C-vitamin status end kosten indtag. Imidlertid har aktuelle beviser, der forbinder cirkulerende C-vitamin til bugspytkirtlen kræftrisiko været begrænsede og ufyldestgørende. Resultater fra den europæiske Prospective Investigation ind Cancer and Nutrition (EPIC) -Norfolk studere [35] viste en stærk omvendt sammenhæng mellem serum C-vitamin og kræft i bugspytkirtlen i 17 års opfølgning (RR for inter-kvartil sammenligning = 0,42, 95% CI: 0,20-0,91, 76 kræftformer). Omvendt en nyere case-kontrol undersøgelse indlejret i hele EPIC studiet modsagt de tidligere resultater (RR for inter-kvartil sammenligning = 0,91, 95% CI: 0,55-1,51, 442 kræftformer). [12]

Langsigtet, dobbelt-blindt, randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) give de mest robuste estimater af kausale effekter. Imidlertid er sådanne RCTs undersøge effekten C-vitamin supplement på kræft i bugspytkirtlen også begrænset. En Cochrane systematisk review [40] rapporterede en null effekt, men kun 1 forsøg med C-vitamin tilskud (kombineret med E-vitamin og beta-caroten) og kræft i bugspytkirtlen var inkluderet. De Physicians ‘Health Study (PHS) II randomiseret forsøg [41] viste en ikke er væsentlige reduktion på 14% i bugspytkirtelkræft død (50 dødsfald) i forbindelse med C-vitamin supplement, efter en gennemsnitlig follow-up varighed på 8,0 år (RR = 0,86, 95% CI: 0,49-1,49). Efterfølgende en posttrial observation [42] med yderligere 3,8 års opfølgning styrket RR til at være 0,50 (95% CI: 0,22, 1,18). Denne observation kunne rejse problemet med en lav statistisk styrke som følge af korte varigheder i disse RCT. Selvom veldesignede RCT giver de bedste beviser, forsøgene er dyre og kun de mest lovende kandidat kan testes på en sådan måde. På baggrund af disse null resultater og muligvis øget dødelighed i forbindelse med antioxidanter kosttilskud i kliniske forsøg [40], vises det uklogt at specifikt undersøge virkningerne af C-vitamin supplement til forebyggelse af kræft i bugspytkirtlen i store rcts før de mulige fordele er konsekvent viste i store prospektive observationsstudier.

Denne meta-analyse omfattende kvantificeret nuværende dokumentation fra offentliggjorte case-kontrol- og kohortestudier omfattende næsten 5.000 tilfælde af kræft i bugspytkirtlen og derfor i høj grad styrket magt analyserne. Men vi erkendte også, at der var adskillige begrænsninger for vores undersøgelse. Vores resultater kan være blevet påvirket af resterende eller umaalte konfoundere fordi højere vitamin kosten C ofte positivt korrigeret med bedre livsstil mønstre. Hvad mere er, som blev diskuteret ovenfor, potentielle metodiske fejl arver i de oprindelige undersøgelser kan skævhed vores resultater mod begge retninger. Eftersom metaanalysen er på grundlag af offentliggjorte litteratur, vores resultater, navnlig fra case-kontrol studier kan have været påvirket af offentliggørelse bias.

Alt i alt viste denne meta-analyse en signifikant omvendt sammenhæng mellem C-vitamin indtag og risiko for bugspytkirtelkræft i case-control studier, men ikke i prospektive kohortestudier. Således er der ikke tilstrækkelige beviser til at konkludere nogen sammenhæng mellem C-vitamin indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen.

Støtte oplysninger

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0148816.s001

(DOCX)

S1 Table. Karakteristik af de inkluderede case-kontrol studier af C-vitamin indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0148816.s002

(DOCX)

S2 Table. Karakteristik af de inkluderede kohortestudier af C-vitamin indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0148816.s003

(DOCX)