PLoS ONE: kliniske resultater af patienter med resektion mundhule Kræft og samtidige anden primære maligniteter

Abstrakt

Mål

Samtidige anden primære tumorer (SSPT) er ikke ualmindelige hos patienter med mundhulen pladecellecarcinom (OSCC) bor i områder, hvor vane betel quid tygge er udbredt . Vi søgte at identificere de vigtigste prognostiske faktorer i OSCC patienter med SSPT og indarbejde dem i en risiko lagdeling ordning.

Metoder

I alt 1822 konsekutive patienter med primær OSCC behandlet mellem januar 1996 og februar 2014 blev analyseret for tilstedeværelsen af ​​SSPT. De 18-måneders og 5-årige samlet overlevelse (OS) satser tjente som de vigtigste resultatmål.

Resultater

Af de 1822 patienter, 77 (4%) viste sig at have SSPT ( dvs to maligniteter identificeret inden for en måned hinanden). De 18-måneders og 5-årige OS satser i patienter uden SSPT og med SSPT var 82% og 69%, og 72% og 53%, henholdsvis (

s

= 0,0063). Patienter med SSPT blev yderligere opdelt i patienter med enten esophageal cancer eller hepatocellulært carcinom (ESO-HCC undergruppe, n = 8) og andre tumorer (NO ESO-HCC undergruppe, n = 69). Efter multivariat analyse, hals nodal extracapsular spredning (ECS, n = 18) og tilstedeværelsen af ​​ESO-HCC blev identificeret som uafhængige negative prognostiske faktorer. De 18-måneders OS satser SSPT patienter med både ESO-HCC og ECS ​​(n = 5)

vs

. de resterende patienter (n = 72) var 0% og 78%, henholdsvis (

s

0,0001).

Konklusion

OSCC patienter med hals nodal ECS og esophageal kræft eller hepatocellulært carcinom som SSPT har en trist kortsigtet prognose

Henvisning:. Liao CT, Fan KH, Kang CJ, Lin CY, Chang JT-C, Tsang NM, et al. (2015) kliniske resultater af patienter med resektion mundhulen kræft og samtidig anden primære maligniteter. PLoS ONE 10 (9): e0136918. doi: 10,1371 /journal.pone.0136918

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, UNITED STATES

Modtaget: 18 juni 2015; Accepteret: August 10, 2015; Udgivet: 3 September, 2015

Copyright: © 2015 Liao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Samtidige anden primære tumorer (SSPT) er ikke ualmindelige hos patienter med mundhulen pladecellecarcinom (OSCC) [1], især i områder, hvor vane betel quid tygge er udbredt [2] . Vi og andre har tidligere vist, at OSCC patienter med SSPT har generelt en dårlig prognose [2-4]. de kliniske resultater hos patienter med første primære OSCC kan dog være afhængig af tilstedeværelsen af ​​halsen nodal extracapsular spredning (ECS, en væsentlig negativ prognostisk faktor i OSCC) [5], og /eller det sted, anden primære tumorer (SPT; fx, spiserøret, hypopharynx, eller lunge) [6]. Radikal kirurgi med eller uden postoperativ adjuverende behandling (afhængig af forekomsten af ​​patologiske risikofaktorer) forbliver grundpillen i behandling for OSCC patienter. En sekundær behandlingsstrategi bør planlægges i OSCC patienter, som får SSPT på tidspunktet for primær behandling [7,8].

Ifølge den taiwanske 2011 officielle statistikker, lever, lunge, hypopharyngeal, og esophageal maligniteter rang første, andet, fjerde og femte henholdsvis som de førende årsager til kræft-relaterede dødsfald i den mandlige befolkning [9]. Desuden er Taiwan kendetegnet ved en markant høj forekomst af HBV og HCV-relateret hepatocellulært carcinom (HCC). Af note, ca. 5% af vores OSCC patienter til stede med ledsagende HCC. Men spørgsmålet om, hvorvidt OSCC patienter med SSPT placeret på leveren eller andre risikogrupper sites bør modtage specifikke og /eller målrettet behandlingsmetoder forbliver åben [7,8],. I dette scenarie designet vi den aktuelle undersøgelse at identificere de vigtigste prognostiske faktorer i OSCC patienter med SSPT og indarbejde dem i en risiko lagdeling ordning.

Patienter og metoder

Patienter

Mellem januar 1996 og februar 2014 vurderer vi identificerede i alt 1822 konsekutive ubehandlede patienter præsentere med første primære OSCC der var planlagt for radikal kirurgi, enten med eller uden hals dissektion (ND). Alle deltagere gennemgik en omfattende prækirurgisk evaluering og iscenesættelse oparbejdning. I oktober 2002, de fleste af undersøgelsens patienter gennemgik præoperativ panendoscopy. Startende fra august 2001 de fleste patienter med stadie II-IV sygdom fik hele kroppen FDG-PET til primær iscenesættelse. Patienterne blev iscenesat i henhold til 1997 (5

th) og 2010 (7

th) mellemstationer kriterier amerikanske Blandede Cancer (AJCC). De 1997 kriterier blev anvendt til patienter indskrevet før 2002, hvorimod der ikke blev udnyttet i 2010 kriterier for patienter rekrutteret efter 2002. Den største forskel mellem de to mellemstationer systemer er, at nogle tumorer med invasion af mastikatoren plads /Vingebenet plade ville blive klassificeret som pT4B hjælp den AJCC 2010 kriterier, men kun som pT2-T3 i henhold til de 1997 kriterier [10]. Hvis to adskilte mundhulen maligniteter blev påvist samtidig blev den mere avancerede-iscenesat tumor betragtes som indekset malignitet. Undersøgelsen protokol Den blev godkendt af Institutional Review Board i Chang Gung Memorial Hospital (CGMH 101-4457B). Patient samtykke blev givet afkald på grund af den tilbagevirkende kraft af undersøgelsen.

Kirurgi og adjuverende behandling

De primære tumorer blev skåret med sikkerhedsmargener på 1 cm eller større (både perifere og dybe marginer). Niveau I-V nds blev udført hos patienter med cN + sygdom, mens CN patienter modtog niveau I-III nds [2,5,10]. Generelt postoperativ strålebehandling (RT, 60 Gy) blev udført for patienter, der bærer patologiske risikofaktorer (RFS). RFS blev klassificeret i henhold til NCCN retningslinjer, før 2008; efter blev RFS klassifikation baseret på Chang Gung retningslinjerne i vores tidligere publikationer [11]. De vigtigste RFS for RT inkluderet: pT4, pT3N1, pT1-2N1 (N1 på niveauer IV /V), tætte marginer ≤2 mm, dårlig differentiering med tumor dybde ≥4 mm. Ellers tilstedeværelsen af ​​mindst 2 mindre RFS (dvs. PN1, tumor dybde ≥10 mm, tætte kanter ≤4 mm, dårlig differentiering, perineural invasion, lymfe invasion, vaskulær invasion) var nødvendige for RT. Strålefeltet omfattede hele tumoren seng område (med 1- til 2-cm margener) samt de regionale lymfekar. Samtidig chemoradiation (CCRT, 66 Gy) med cisplatin-baserede regimer blev administreret til patienter med ECS, flere lymfeknudemetastaser, positive margener, eller bærer mindst tre mindre risikofaktorer (dvs. de ovennævnte mindre RFS plus pT4) [12 -14]. Den kemoterapi bestod af intravenøs cisplatin 50 mg /m

2 hver anden uge plus daglig oral tegafur 800 mg og leucovorin 60 mg, cisplatin 40 mg /m

2 ugentligt eller cisplatin 100 mg /m

2 hver 3 uger [14].

Definitioner og dataanalyse

SPT blev defineret som maligniteter, der var både særskilt og anatomisk separeret (dvs. med mindst 2 cm af normalt væv mellem hver læsion). Metastaser eller lokale tilbagefald blev omhyggeligt udelukket. Tilsvarende tumorer forekommer på samme sted (uanset den forløbne tid fra patientens første endelig behandling) blev ikke betragtet som SPT. SSPT blev defineret som dokumenterede maligniteter forekommer inden for en måned fra OSCC diagnose, mens ikke-SSPT blev anset for at være til stede, når tumorer blev identificeret efter mindst en måned fra den indledende OSCC diagnose. Opfølgning fortsatte indtil februar 2015. Alle af undersøgelsens patienter fik opfølgende undersøgelser i mindst 12 måneder efter primær endelig behandling for OSCC eller indtil døden. De 18-måneders og 5-årige samlet overlevelse (OS) satser tjente som det vigtigste resultat foranstaltning. OS blev beregnet fra datoen for kirurgi til dødsdagen eller den sidste opfølgning. Overlevelseskurver blev afbildet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden og sammenlignes med log-rank test. Univariate og multivariate analyser (UVA og MVA) blev anvendt til at identificere de vigtigste prognostiske faktorer. MVA var baseret på Cox logistisk regression metode med en forreste udvælgelsesprocedure. Alle beregninger blev udført under anvendelse af SPSS 17.0 statistisk software (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). To-tailed

s

værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle relevante data er inden for papir og dens understøttende information S1 og S2 data.

Resultater

Patient karakteristika og kliniske resultater

Tabel 1 viser de generelle egenskaber ved undersøgelsens deltagere . Af de 1822 patienter blev 426 (23%) sig at have SPT (77 [4%] SSPT, 349 (19%) ikke-SSPT), og 1396 (77%) no-SPT (figur 1, øvre panel). Satsen for SPT inden for den første måned af diagnose (dvs. SSPT) af indekset OSCC var 4%, med en årlig stigning på ca. 3% (20% /5-års, 34% /10-år). De 18-måneders og 5-årige OS satser i hele kohorten var 81% og 68%, hhv. De 18-måneders og 5-årige OS satser i patienter uden SSPT (dvs. ingen-SPT plus ikke-SSPT, n = 1745) og med SSPT var 82% og 69%, og 72% og 53%, henholdsvis (

s

= 0,0063, figur 2a). Tabel 2 (venstre del) viser de generelle egenskaber ved OSCC patienter med SSPT. Alle de 77 patienter med SSPTs var mænd. Alderen på debut lå mellem 29 og 73 år (gennemsnit: 53 år, median: 53 år). Fordelingen af ​​risikable orale vaner var som følger: 61 patienter (79%) havde en fortid med præoperativ alkoholindtagelse, 69 (90%) af præoperativ betel tygge, og 69 (90%) af præoperativ cigaretrygning. Stederne for SSPT var som følger: mundhulen (n = 61, 79%), oral pharynx (n = 5, 7%), spiserør (n = 4, 5%), lever (HCC, n = 4, 5% ), mave (n = 1, 1%), colon (n = 1, 1%), og skjoldbruskkirtel (n = 1, 1%). Med hensyn til behandling modalitet for indekset OSCC, 31 patienter (40%) havde kirurgi alene, 29 (38%) modtog kirurgi plus RT, og 17 (22%) modtog kirurgi plus CCRT.

Alle de 77 OSCC patienter med SSPT blev fulgt op i mindst 12 måneder efter primær kirurgi eller indtil død (gennemsnit: 58 måneder, median: 34 måneder, interval: 3-202 måneder). Ved afslutningen af ​​forsøgsperioden, 37 patienter (48%) var i live og 40 (52%) var døde. Mønstrene for tilbagefald til indekset OSCC og hastigheden af ​​tredje primære tumorer var som følger: lokalt recidiv, 12% (n = 9); hals tilbagefald, 9% (n = 7); fjerne metastaser, 10% (n = 8) og tredje primære tumorer, 38% (n = 29). Salvage terapi for den primære OSCC blev udført i seks (40%) af de 15 patienter med lokale og /eller hals tilbagefald (én patient havde både lokalt og hals gentagelse). Blandt de patienter, der blev bjærget, to (33,3%) stadig var i live, da blev analyseret data, mens de resterende fire (66,7%) var døde.

Fig 1 viser strømmen af ​​patienterne gennem studiet og deres kliniske resultater. Alle de 77 OSCC patienter med SSPT modtog radikal primær tumor excision ledsaget af samtidig fjernelse af SSPT (n = 66; mundhulen [n = 61], oropharynx [bløde gane, n = 4], lever [n = 1]) eller efterfølgende behandling af SSPT ved opfølgning (n = 11; oropharynx [tungen base, n = 1], mave [n = 1], colon [n = 1], thyroid [n = 1], spiserør [n = 4 ], lever [n = 3]).

af de 61 patienter, der fik samtidig radikal excision af både indekset OSCC tumor og SSPT i mundhulen, 29 (47%) patienter var i live på det tidspunkt analyse, mens de resterende 32 (53%) var døde. Af de fem patienter med SSPT placeret i oropharynx, fire havde deres SSPT beliggende i den bløde gane fjernes sammen med indekset OSCC tumoren. I denne undergruppe af patienter, tre (75%) patienter var stadig i live, hvorimod den resterende (25%) døde. En patient med en SSPT opstår ved tungen basen modtaget RT efter radikal udskæring af den primære OSCC. Desværre patienten døde 11 måneder efter operationen på grund af fjern tilbagefald. Alle de tre patienter med SSPT placeret i maven, colon og skjoldbruskkirtel modtaget helbredende kirurgi efterfulgt af fuldstændig behandling af indekset OSCC. Deres overlevelse efter radikal kirurgi var 90, 88, og 30 måneder. Alle de fire patienter med SSPT placeret i spiserøret modtaget sekventiel behandling. To patienter blev behandlet med strålebehandling for både OSCC og SSPT i spiserøret (tabel 3 sager 3 og 4). Behandling volumen af ​​RT inkluderet tumor seng af OSCC, SSPT i spiserøret, og regionale lymfekar af OSCC og SSPT i spiserøret (hals, mediastinal, og øvre abdominal lymfekar). Strålebehandling blev udført i overensstemmelse med to forskellige behandling planer. Sådanne planer blev givet sekventielt og krydset blev omhyggeligt matchet for at undgå overlapninger i strålefeltet og forekomsten af ​​alvorlige komplikationer. En patient (25%) stadig var i live på tidspunktet for analysen, mens de resterende tre (75%) var døde. Ingen gentagelser eller alvorlige komplikationer blev observeret ved krydset mellem de to RT planer. Af de fire patienter med SSPT placeret i leveren, tre modtog sekventiel behandling. Af dem, den ene (33%) stadig var i live på tidspunktet for analysen, mens de resterende to (67%) var døde. En patient gennemgik simultan radikal udskæring af både indekset OSCC og den samtidige esophageal malignitet. Denne patient døde af leversvigt og gastrointestinal blødning under RT.

Uafhængige prognostiske faktorer for 5-års OS i OSCC patienter med SSPT (n = 77)

5-års sygdom -fri overlevelse og sygdomsspecifikke overlevelse for de 77 patienter med SSPT var 74% og 76% hhv. De 18-måneders og 5-årige OS satser de 77 patienter var 72% og 53%, hhv. Tabel 2 viser resultaterne af UVA og MVA af 5-års OS herunder alt 16 kovariater. Cigaretrygning blev ikke specifikt analyseret som en risikofaktor på grund af det lille antal af ikke-rygere (n = 8). Patienter med SSPT blev yderligere undersøgt i forhold til nærvær af enten esophageal cancer eller HCC (på grund af deres dårlige resultater sammenlignet med andre SSPT subsites, fig 1 og 2b) (ESO-HCC undergruppe, n = 8) vs. andre tumorer ( NO eso-HCC undergruppe, n = 69). Resultaterne af UVA viste, at ESO-HCC undergruppe PN status, ECS, og lymfe invasion var signifikante dårlige prognostiske faktorer for 5-års OS. Efter fradrag for potentielle konfoundere, MVA viste, at ESO-HCC undergruppe (figur 2b) og ECS ​​(Fig 2c) beholdt deres uafhængige prognostisk betydning for 5-års OS (tabel 2). Tabel 3 opsummerer de generelle egenskaber ved de otte OSCC Patienter, som havde SSPT placeret i spiserøret (n = 4) eller leveren (n = 4). Af dem, fem præsenteret med ECS (to tilfælde med kræft i spiserøret og tre med HCC). Alle af dem døde enten af ​​sygdom eller sygdomsrelaterede årsager (dvs. primær OSCC eller samtidig ESO-HCC, tabel 3, fodnote). Af de tre tilfælde uden ECS, en døde af tredje primær kræft i tungen basen 29 måneder efter behandling af den primære OSCC (tilfælde 1). De resterende to patienter er stadig i live efter en opfølgning på 18 og 36 måneder, henholdsvis (eksempel 2 og 5, tabel 3)

Prognostisk scoring system til OSCC patienter med SSPT

Vi udviklede en 3-punkts prognostisk pointsystem som summen op de to uafhængige prognostiske faktorer identificeret i MVA (dvs. eso-HCC undergruppe og ECS). En score på 0 fik når risikofaktoren ikke var til stede, hvorimod en score på 1 blev givet i nærværelse af risikofaktor. Som forventet, højrisiko patienter med en score på 2 viste den værste prognose. Desuden mellemliggende risiko patienter med en score på 1 havde værre 5-årige OS satser end lavrisiko-patienter, der scorede 0 (figur 2d).

Diskussion

Valget af det optimale terapeutiske modalitet for OSCC patienter, der med SSPT fortsat problematisk. Når SSPTs er kirurgisk resektabel, er det stadig uklart, om samtidig eller sekventiel fjernelse bør forfølges [7,8]. I sager, der behandles på en sekventiel måde, den kendelse, hvorved tumorer bør fjernes (primær OSCC

vs

. SSPT) er ikke blevet klart fastlagt. Tilsvarende er der en mangel på enighed om prioritet for RT eller CCRT i ikke-kirurgiske sager. Endelig er spørgsmålet om, hvorvidt patienter med en forventet 2-års OS på mindre end 10% bør modtage behandling med helbredende hensigt eller palliation forbliver åben. Startende fra disse lokaler, designet vi den aktuelle undersøgelse at identificere de vigtigste prognostiske faktorer i OSCC patienter præsentere med SSPT og indarbejde dem i en risiko lagdeling ordning.

I denne retrospektive undersøgelse undersøge optegnelser af 1822 resektion OSCC inkluderede patienter mellem 1996 og 2014, vi identificeret 77 sager med SSPT behandlet med helbredende hensigt på grund af fraværet af fjernmetastaser på deres primære iscenesættelse. Først vores data viser, at OSCC patienter med SSPT havde en lavere 5-års OS end dem uden SSPT (53%

vs

. 69%, henholdsvis). Især eso-HCC undergruppe PN status, ECS, og lymfe invasion blev identificeret som betydelige negative prognostiske faktorer for 5-års OS. Det er dog kun ESO-HCC undergruppe og hals nodal ECS beholdt deres uafhængige prognostisk betydning i MVA. Ifølge upublicerede data fra taiwanske National Health Institute (kun frigivet til Taiwan tertiære hospitaler og ikke offentligt tilgængelige), 3- og 5-års samlet overlevelse for taiwanske patienter med kræft i spiserøret og HCC alene er 17% /14% og 39 % /28% (2007-2009). Ingen overlevelsesdata er i øjeblikket tilgængelige for patienter med kræft i spiserøret eller HCC ifølge tilstedeværelsen eller fraværet af co-forekommende OSCC. I denne undersøgelse, vi identificeret fire patienter med samtidig forekomst af OSCC og kræft i spiserøret. Kun én patient var i live på tidspunktet for sidste opfølgning (18 måneder). Især identificerede vi også en patient med co-forekommende OSCC og HCC som overlevede på 36 måneder. Selv om antallet af sager inkluderet var lille, fremgår det, at SSPT subsites er kritiske determinanter for overlevelse. Ifølge vores prognostisk pointsystem baseret på de to uafhængige risikofaktorer, blev den værste OS sats (0% efter 2 år) observeret for patienter med både SSPT placeret i spiserøret eller leveren og ECS.

kliniske resultater af de 77 OSCC patienter med SSPT samlet i Fig 1. Efter udelukkelsen af ​​højrisikopatienter med SSPT placeret i spiserøret (n = 4) eller leveren (n = 4), fandt vi, at 79% ( 61/77) af SSPT var placeret i mundhulen, mens 5% (4/77) stammede fra den bløde gane. Alle disse patienter fik samtidig radikal behandling. De resterende fire patienter med SPT placeret på tungen base, skjoldbruskkirtel, mave og tyktarm blev behandlet med sekventiel definitiv behandling. På tidspunktet for den sidste opfølgning, 51% af disse patienter (n = 35) var i live, mens de resterende 49% (n = 34) var døde.

En af de vigtigste kliniske problemstillinger for patienter i ESO-HCC undergruppen var, at den endelige diagnose af ECS kræver ND og efterfølgende patologisk undersøgelse. I dette scenario, udvælgelse af den optimale behandlingsstrategi (samtidig

vs

sekventiel;.. Endelig

vs

palliativ) stiller store udfordringer. På grund af den højere 2-års OS hos patienter uden ECS (66,7% [1/3]

vs

. 0% [5/5], tabel 3), foreslår vi en sekventiel behandling omfattende ND at bekræfte eller udelukke tilstedeværelsen af ​​halsen nodal ECS. I mangel af ECS, bør definitiv behandling med radikal kirurgi forfølges i øko-HCC undergruppe patienter. I tilstedeværelse af ECS, prognosen er dystre og understøttende behandling bør anbefales. En pålidelig billeddannelse eller biomarkør for ECS afventes med spænding for OSCC patienter med klinisk mistanke hals nodal metastaser og SSPT placeret i spiserøret eller leveren. Interessant, en tidligere lille størrelse FDG-PET undersøgelse fra vores gruppe viste, at 38 (95%) af de 40 patienter med en præoperativ maksimal standardiseret optagelse værdi af halsen lymfeknuder (SUVnodal-max) ≥5.7 havde ECS [15]. En sådan imaging biomarkør ville undgå unødvendig radikal hals kirurgi og fremme brugen af ​​den bedste understøttende behandling til patienter med dårlig prognose.

Nogle begrænsninger vores undersøgelse fortjeneste kommentar. Først sin retrospektive single-center natur begrænser generaliserbarhed af resultaterne. Selv om denne undersøgelse er den største til dato, hvor SSPT er blevet analyseret i et homogent behandlet kohorte af OSCC patienter, der deltog i en enkelt institution, blev der ikke almindeligt rapporteret lunge eller hypopharynx SSPT identificeret i denne serie. Selvom primær lungekræft ofte er forbundet med hoved og hals maligniteter, mener vi, at der er mindst to årsager, der kan forklare dets usædvanligt lav frekvens i vores undersøgelse. Først blev alle undersøgelsens deltagere er planlagt til radikal kirurgi og patienter med lunge læsioner (enten primære eller metastatiske) blev udelukket. For det andet, vi identificeret 29 patienter som har en anden primær lungekræft efter mindst en måned fra den indledende OSCC diagnose. Men de blev medtaget i Ikke-SSPT undergruppe og ikke blandt patienter, der SSPT (Fig 1) baseret på den definition, der anvendes for den aktuelle undersøgelse (dvs. SSPT defineret som to uafhængige kræftformer identificeret inden for en måned hinanden). En anden advarsel er, at vi ikke indsamler forekomsten af ​​fejlernæring, en vigtig faktor, der påvirker OS. Derudover vores OSCC patienter uden ECS havde tidligere fase esophageal cancer sammenlignet med dem, der angiver ECS (tabel 3). Endelig alle deltagerne kom fra et område, hvor betel quid tygge er endemisk; derfor kan resultaterne ikke anvendes til patienter i forskellige geografiske lokaliteter.

Sammenfattende resultaterne af vores undersøgelse viser, at radikal kirurgi (enten med samtidig eller sekventiel endelig behandling) bør anbefales for OSCC patienter, der præsenterer med SSPT men som ikke bærer negative risikofaktorer (hals nodal ECS eller ESO-HCC undergruppe). I ESO-HCC undergruppe, bør tilstedeværelsen eller fraværet af ECS undersøges ved hjælp af ND eller andre pålidelige metoder. I mangel af ECS, bør anbefales sekventiel endelige behandling. Fordi tilstedeværelsen af ​​ECS varsler en dårlig prognose, brug af bedste understøttende behandling (i stedet for sekventiel endelig behandling) er indiceret til at forbedre livskvaliteten, medmindre andre nye behandlinger er opdaget i den næste fremtid (Fig 3).

Støtte Information

S1 data. Dataset

doi:. 10,1371 /journal.pone.0136918.s001

(XLS)

S2 data. Datasæt specifikation

doi:. 10,1371 /journal.pone.0136918.s002

(XLS)

Tak

Denne undersøgelse har ikke modtaget nogen specifik finansiering. Vi sætter pris på det bidrag, og den værdifulde bistand af Linkou Chang Gung Memorial Hospital Cancer Center databank og sagsbehandlere.