PLoS ONE: prognostiske værdi af epidermal vækstfaktor receptor Mutationer i resektion Ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang med Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Den prognostiske værdi af epidermal vækst faktor receptor (EGFR) mutationer i opereret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbliver kontroversiel. Vi udførte en systematisk gennemgang med meta-analyse for at vurdere sin rolle.

Metoder

Der blev identificeret via en elektronisk søgning på PubMed, Embase og Cochrane Library databaser. Puljet hazard ratio (HR) for sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) blev beregnet for meta-analyse.

Resultater

Der var 16 evaluerede undersøgelser (n = 3337) i meta-analysen. Den kombinerede HR evaluere EGFR-mutationer på sygdomsfri overlevelse var 0,96 (95% CI [0,79-1,16]

P

= 0,65). Den kombinerede HR evaluere EGFR-mutationer på den samlede overlevelse var 0,86 (95% CI [0,72-1,04]

P

= 0,12). Den undergruppe analyse baseret på univariate og multivariate analyser i DFS og OS viste ingen statistisk signifikant forskel. Der var heller ingen statistisk signifikant forskel i DFS og OS af fase I NSCLC patienter.

Konklusion

Den systematiske gennemgang med meta-analyse viste, at EGFR mutationer var ikke en prognostisk faktor hos patienter med kirurgisk resekterede ikke-småcellet lungekræft. Der er behov for Godt designet prospektivt studie for at bekræfte resultatet

Henvisning:. Zhang Z, Wang T, Zhang J, Cai X, Pan C, Long Y, et al. (2014) prognostiske værdi af epidermal vækstfaktor receptor Mutationer i resektion Ikke-småcellet lungekræft: en systematisk gennemgang med metaanalyse. PLoS ONE 9 (8): e106053. doi: 10,1371 /journal.pone.0106053

Redaktør: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA

Modtaget: May 9, 2014 Accepteret: 27 Juli 2014; Udgivet: 27 August, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Lungekræft er et stort problem for folkesundheden i hele verden. I 2014 var der en anslået 224,210 nye tilfælde med lunge- og bronkier kræft i USA, derudover de anslåede dødsfald som følge af lungekræft var 159.260 [1]. Oven i det, mere end 80% af lungekræft tilfælde er af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [2], og det blev anslået 51% af patienterne til stede med fremskreden sygdom på diagnosetidspunktet [3]. Selvom der er gjort store fremskridt i at optimere behandlingen af ​​NSCLC (herunder tværfaglig behandling, målrettet terapi og etc), forblev den 5-års samlede overlevelsesraten ca. 15% af alle faser [1]. Derfor er det vigtigt at søge efter nye behandlingsformer, der vil forbedre den nuværende samlede behandling i kampen mod NSCLC.

I de senere år har et par biomarkører opstået som prognostiske eller prædiktive faktorer i ikke-småcellet kræft, som omfatter epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), ALK (anaplastisk storcellet lymfom) fusionsgen, K-ras onkogen og andre. en meta-analyse viste imidlertid, at Ras-gen ændring er en dårlig prognostisk faktor for overlevelse i NSCLC [4]. På den anden side, blandt disse biomarkører, har EGFR genmutationer været centrum for de fleste undersøgelser i vurderingen af ​​sin rolle som prognostisk eller prædiktiv faktor i NSCLC. Som vi ved, EGFR genmutationer er en prædiktiv faktor for epidermal vækstfaktor tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) terapi i avanceret NSCLC, der blev bekræftet af iPass retssagen [5]. Alligevel er det uklart, om EGFR mutationer er en prognostisk faktor i tidligere stadier NSCLC patienter, som gennemgik kirurgisk resektion. For at tydeliggøre den prognostiske værdi af EGFR mutation status for overlevelse, vi udførte en systematisk gennemgang af litteraturen med metodiske vurdering og meta-analyse.

Materialer og metoder

kriterier

Søg strategi og udvælgelse

Vores forskning brugte PRISMA (Preferred Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser) erklæring som en guide. For at være berettiget til revision, bør undersøgelse vurdere forholdet mellem EGFR mutation status og patient overlevelse i resekteres NSCLC. Artikler blev identificeret via en elektronisk søgning på PubMed, Embase og Cochrane Library. To efterforskere (ZX Zhang, XH Cai) udførte søgningen selvstændigt. Søgningen startes fra artiklerne incepted og sluttede den marts 2014. Vi brugte følgende nøgleord: “EGFR eller epidermal vækstfaktor receptor eller HER1 eller erB1” og “NSCLC eller lungekræft eller lungekræft eller lunge neoplasme” og “resektion” i vores søge. Vi udførte også manuel søgning efter artiklerne i henvisningen. Vi søgte kun de undersøgelser, der blev offentliggjort på engelsk. Undersøgelser, der indgår i metaanalysen skulle opfylde følgende kriterier: 1) Alle patienter havde patologisk bevist lokaliseret NSCLC med stadium I-III; 2) Alle patienter fik fuldstændig resektion; 3) EFGR genmutationer opdages hos alle patienter; 4) hazard ratio (HR) for sygdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) kunne findes i artikler, eller kan beregnes ved relaterede parametre. Patienter blev udelukket, hvis de havde modtaget tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) som neo-adjuverende behandling eller adjuverende behandling. Abstracts og upublicerede studier blev udelukket. Hvis forfatteren rapporteret resultater, som er opnået på den samme patientpopulation i flere undersøgelser, ville vi bruge den nyeste eller fuldstændig undersøgelse.

kvalitetsvurdering

For biologiske prognostiske faktorer for lungekræft, vi brugte den Europæiske lungekræft arbejdsgruppe (ELCWP) kvalitet skala, som blev brugt af Stål et al [6], at vurdere den metode forsøget. Skalaen havde fire hovedkategorier: videnskabelige design, laboratorium metodik, generaliserbarhed og analyseresultaterne. Hver kategori havde et par elementer. Undtagen når angivet, tilskrevet værdi pr punkt på dagsordenen var 2 point, hvis det tydeligt var anført i artiklen, 1 point, hvis dens beskrivelse var ufuldstændige eller uklare, hvis det ikke var defineret eller utilstrækkelig defineret så ville det være 0 point. Hver kategori havde en maksimal score på 10 point; det samlede maksimale teoretiske score var 40 point. Hvis en vare ikke fandt anvendelse på en undersøgelse, kunne dens værdi ikke tages i betragtning ved kategori. De endelige scoringer var udtrykker i procent, den højeste værdi af artiklen viste en bedre metodologisk kvalitet. Vurderingen kvalitet blev udført af to efterforskere (ZX Zhang, J Zhang) uafhængigt.

Data Extraction

Dataudtræk brugt en standardformular af to efterforskere (ZX Zhang, T Wang) uafhængigt. Eventuelle uoverensstemmelser blev løst via diskussion. Når en undersøgelse kan indgå i metaanalysen, skal konsensus nås med begge undersøgere. De vigtigste karakteristika udvundet fra artikler var: første forfatter, udgivelsesår, kilde til patienter, patienter nummer, histologisk type, patologisk stadium, median follow-up tid (måneder), antallet af patienter med EGFR-mutationer, EGFR mutation status, afsløre metoder , hazard ratio estimation og overlevelse resultat. Hvis forfatteren rapportering univariate og multivariate analyseresultater for overlevelse, vil vi bruge de sidstnævnte dem. Som et par faktorer som patologisk stadium, alder, blev performance status kendt som prognostisk faktor [7]; den multivariate analyse ville fjerne virkningen af ​​andre prognostiske faktorer på overlevelse. Hvis forfatteren gav resultatet af overlevelsesanalyse med eller uden patienter fik TKI behandling for tumor tilbagefald, ville vi bruge sidstnævnte til at reducere effekten.

Statistisk Metode

Undersøgelsen blev betragtet som signifikant, når

P

-værdien for den statistiske test sammenligner overlevelse distributioner mellem grupperne med og uden EGFR-mutationer var 0,05. Overlevelsen Resultatet af undersøgelsen vil blive defineret som “positiv”, når EGFR mutationer var en gunstig prognostisk faktor for overlevelse. Tværtimod når EGFR mutationer var en dårlig prognostisk faktor for overlevelse, vil den blive defineret som “negativ”.

P

-value≥0.05 betød EGFR mutationer var ikke en prognostisk faktor for overlevelse, hvor den blev kaldt “ikke signifikant”.

Vi brugte parametriske tests for at sammenligne fordelingen af ​​kvalitetsrapporterne scores efter til værdien af ​​en diskret variabel (binære variabler blev beregnet ved Mann-Whitney test). Det primære endepunkt var DFS og den sekundære endepunkt var OS. DFS blev defineret som perioder beregner fra datoen for operationen frem til datoen for tilbagefald og død eller den sidste opfølgning. Vi brugte kombineret HRs at måle effekten af ​​EGFR-mutationer på DFS og OS. For hver undersøgelse, blev HR og 95% konfidensinterval (CI) estimeret fra de publikationer. Nogle undersøgelser leveret HR og 95% CI direkte, mens andre undersøgelser de er erhvervet ved at beregne følgende parametre: det samlede antal hændelser, antallet af patienter i fare i hver gruppe, og log-rank statistik eller dens

P

-værdi. Derefter beregner vi log (HR), SE (log (HR)), varians, O-E statistik (forskellen mellem antallet af bemærket og forventede begivenheder) ifølge fremgangsmåderne beskrevet af Tierney [8]. Hvis den eneste udnyttes data var overlevelseskurver, ville vi analysere den ved hjælp Enguage Digitizer-version 4.1. Vi brugte Cochran Q statistik (en

P

-værdi 0,10 kaldes betydning for heterogenitet) og jeg

2 værdi at vurdere heterogenitet blandt studierne. Jeg

2 50% blev anset for signifikant heterogenitet. Fast-effekt model blev anvendt dels til beregning af samlet HR, hvis antagelsen om homogenitet måtte afvises, en random-effekt model vil blive anvendt. En samlet HR 1 indebar en bedre overlevelse for gruppen med EGFR-mutationer. Hvis 95% CI for den samlede HR overlappede 1 blev betragtet ikke signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved anmeldelse Manager 5.0 (https://www.cochrane.org). Følsomhedsanalyse blev gjort for at undersøge indflydelsen af ​​hver undersøgelse til overlevelse resultater. Undergruppe analyse blev udført for at undersøge indflydelsen af ​​statistiske analysemetode og patologisk stadium i resultaterne. Vi kun udføres analyse for trin I for der var ingen undersøgelser for fase II og fase III. Vi brugte tragten plot og Begg test for at vurdere publikationsbias af Stata 11.0. Hvis forfatterne kun rapporteret resultaterne i undergrupper, blev artiklen behandles som en separat undersøgelse.

Resultater

Valg og karakteristika for undersøgelser

I alt 583 potentielt relevante artikler var søgt fra elektronisk database og 9 fra manuel søgning af reference. Efter at have læst titlen og abstrakt, blev 61 artikler udvalgt til at læse de fulde artikler af to efterforskere (ZX Zhang, XD Yin), 3 af dem blev udelukket som kohorten var ens i andre artikler (undersøgelser udelukkede [9], [10] [11];. undersøgelser omfattede [12], [13], [14] Endelig blev 22 studier fundet berettiget til systematisk gennemgang, som blev udgivet mellem 2007 og 2014 [15], [13], [16] – [ ,,,0],24], [12], [25] – [32], [14], [33], hvor 5 studier ikke kunne give tilstrækkelige data til meta-analyse [16], [19], [20], [32 ], [14]. Figur 1 viser flowdiagram af søgeresultatet.

de vigtigste karakteristika og resultater af de støtteberettigede studier er sammenfattet i tabel 1. det samlede antal patienter var 4122, der spænder fra 53 til 733. hastigheden af ​​EGFR-mutationer var 3,4% -59,5%. EGFR-mutationer blev fundet oftere i asiater end hos kaukasiere (41,7% og 13,98% henholdsvis), selvom der var kun 9 asiater inkluderet i undersøgelse [26]. satserne for EGFR-mutationer var 26,19% i NSCLC og 40,76% i adenocarcinom (ADC). 5 studier var fase I, en undersøgelse var stadie IIIA, og andre var stadium I-III. 12 studier rapporteret HR og 95% konfidensinterval (CI). Vi havde brug for at udtrække data fra overlevelseskurverne at rekonstruere HR estimat og dens varians i 4 studier. Vi beregnede HR og log-rank

P

-værdi fra én undersøgelse. 3 undersøgelser konkluderede, at EGFR genmutation status var en positiv prognostisk faktor. 19 studier rapporteret EGFR genmutationer var ikke en prognostisk faktor for overlevelse. Til påvisning af mutationer af EGFR-genet, blev PCR og direkte sekventering anvendes.

kvalitetsvurdering

Resultatet af den metodiske vurdering efter den ELCWP score er vist i tabel 2. I alt af 22 undersøgelser var berettiget til systematisk gennemgang. 17 studier, der leveres tilstrækkelige data var berettiget til meta-analyse. Den samlede globale score varierede fra 42,5% til 65% med en median på 56%. Den globale score mellem 17 evaluerede undersøgelser og 5 studier, der ikke blev bedømt for meta-analyse var ikke statistisk signifikant forskel (

P

= 0,38). Ingen statistisk signifikant forskel blev vist mellem de asiatiske og ikke-asiatiske undersøgelser i overensstemmelse med den globale score (54,5% og 60%,

P

= 0,089). Der var ingen signifikant forskel mellem de ikke er væsentlige og vigtige undersøgelser (median global score 55,53% mod 59,17%,

P

= 0,411). Vi kan udføre en kvantitativ sammenlægning af overlevelse resultater på grund af fraværet af en væsentlig kvalitetsforskel mellem væsentlige og ikke er væsentlige studier.

Sygdom overlevelse

11 studier sammenlignede DFS mellem EGFR mutationer og vildtype grupper [18], [22], [12], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [33]. Signifikant heterogenitet blev fundet blandt de studier (I

2 = 62%,

P

= 0,003). Vi udforskes kilden til heterogenitet ved hjælp sensitivitetsanalyse [Figur 2]. En undersøgelse, der undersøgte EGFR mutationer i stadie IIIA NSCLC udelukkende var den vigtigste kilde til heterogenitet [27]. Værdien af ​​I

2 varierede fra 59% til 66%, hvis undersøgelsen var inkluderet. Efter at have udelukket denne undersøgelse, var der ingen signifikant heterogenitet blandt studierne (I

2 = 32%,

P

= 0,16). De resterende 10 undersøgelser blev anvendt til at udføre meta-analyse. HR blev beregnet ved hjælp af fast-effekt model. Den kombinerede HR evaluere EGFR-mutationer på DFS var 0,96 (95% CI [0,79-1,16]

P

= 0,65, figur 3), hvilket indikerer, at EGFR mutationer var ikke en prognostisk faktor for DFS. Undergruppen Analysen blev udført ifølge den statistiske analysemetode af overlevelsesprocenten resultater og patologiske stadium. Fast-effekt model blev anvendt i undergruppe analyse. Multivariat analyse blev brugt af 6 undersøgelser [18], [22], [12], [25], [26], [33], og univariat analyse blev anvendt i 4 undersøgelser [28], [29], [30] , [31]. Der var ingen signifikant sammenhæng mellem EGFR mutationer og DFS (multivariat analyse HR = 0,89, 95% CI [0,71-1,12]

P

= 0,32; univariat analyse HR = 1,15, 95% CI [0,79-1,67]

P

= 0,46 figur 3). I undergruppen analyse ifølge patologisk stadium, var der ingen signifikant heterogenitet blandt de 4 studier (I

2 = 37%,

P

= 0,19) [18], [26], [30], [31]. Der var ingen sammenhæng mellem EGFR mutationer og DFS i trin I NSCLC patienter. (HR = 0,78, 95% CI [0,50-1,22]

P

= 0,28 Figur 4). Ingen signifikant publikationsbias blev observeret i tragten plots og Begg test (

P

= 0,72, figur 5).

Solid diamant angiver den poolede HR af DFS, firkant angiver hazard ratio værdi af hver undersøgelse.

Solid diamant angiver den poolede HR af DFS, firkant angiver hazard ratio værdi af hver undersøgelse.

de to skrå linjer angiver pseudo 95% CI.

Samlet overlevelse

Alle undersøgelserne sammenlignede mediane overlevelse. Vi har udført følsomhedsanalyse (figur 6), men der var ingen signifikant heterogenitet blev fundet i undersøgelserne (I

2 = 35%,

P

= 0,08). Vi fandt der var ingen heterogenitet blandt studierne, når en undersøgelse blev udelukket [27] (I

2 = 0%,

P

= 0,56). Den kombinerede HR og 95% CI ændrede ikke når at udelukke nogen undersøgelse, men en [27]. Vi troede forskellige patologiske stadium måske den vigtigste årsag. Efter udelukke Sun studiet blev de resterende 16 studier anvendes til at udføre meta-analyse. Vi brugte den faste effekt model til beregning HR. Den kombinerede HR evaluere EGFR-mutationer på den samlede overlevelse var 0,86 (95% CI [0,72-1,04]

P

= 0,12, figur 7). Undergruppen analyse blev også udført i overensstemmelse med den statistiske analysemetode i overlevelse resultater og patologiske stadium. Multivariat analyse blev brugt af 8 studier, mens univariat analyse blev anvendt i 8 undersøgelser. Der var ingen signifikant heterogenitet i hver undergruppe, I

2 var 0% og 21%. Fast-effekt model blev anvendt i undergruppe analyse. Resultatet af multivariat analyse viste ikke sammenhæng mellem EGFR mutationer og OS (HR = 0,85, 95% CI [0,67-1,09]

P

= 0,21, figur 7); resultatet af univariate analyser også viste ikke foreningen (HR = 0,88, 95% CI [0,67-1,15]

P

= 0,34, figur 7). 4 undersøgelser var fase I NSCLC, blev signifikant heterogenitet fundet i subgoup (I

2 = 63%,

P

= 0,04). Vi anvendte random-effekt model i undergruppen analyse. Der var ingen sammenhæng mellem EGFR mutationer og OS i fase I NSCLC undergruppe. (HR = 0,84, 95% CI [0,34-2,06]

P

= 0.70 Figur 8). Ingen signifikant publikationsbias blev observeret i tragten plots og Begg test (

P

= 0,739, figur 9).

Solid diamant angiver den poolede HR af OS, Square indikerer hazard ratio værdi af hver undersøgelse.

Solid diamant angiver den poolede HR af OS, Square indikerer hazard ratio værdi af hver undersøgelse.

de to skrå linjer angiver pseudo 95% CI.

diskussion

Kirurgisk tilgang er den eneste fornuftige metode til behandling af patienter med tidligere fase af NSCLC. Platin adjuverende kemoterapi er den standard behandling, men det har kun en 5-års absolut fordel på 5,4% sammenlignet med kirurgi alene [34]. I 2004 blev EGFR mutationer fundet at have en forudsigelig effekt til behandling af EGFR-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) i avanceret NSCLC [35], [36]. Nogle undersøgelser viste, at EGFR-mutationer syntes at have en gunstig prognostisk værdi på overlevelse i avanceret NSCLC [37], [38]. Det er interessant at diskutere den fungerende rolle EGFR mutation i fase I-III NSCLC, om det tjener som en prædiktiv faktor eller prognostisk faktor. Hvis den har en prognostisk værdi, ville det give os mulighed for bedre at kunne identificere patienternes risiko for tilbagefald endvidere vejlede os til at gøre en optimal og individuel behandlingsplan for patienterne. Det er sagt, den prognostiske værdi af EGFR-mutationer forbliver kontroversielt i reseceret NSCLC patienter [18], [24], [26], derfor er det afgørende i at indsamle flere data for at analyse og forklare sin rolle som prognostisk faktor. Vores resultat viste, at EGFR mutationer var ikke en prognostisk faktor i resektion NSCLC patienter.

Det er den første meta-analyse udført på den prognostiske værdi af EFGR mutationer i opereret fase I-III NSCLC. Der var 16 evaluerede undersøgelser (n = 3337), som indgik i metaanalysen. Artiklen kan tjene som reference for adjuverende behandling af EGFR-TKI. Når en terapi indledes, bør undersøges ikke kun den prædiktive rollen som en markør i klinisk resultat, men også bør overvejes sin prognostisk rolle [39]. Samlet overlevelse anses for at være den mest pålidelige indikator for at vurdere overlevelse udfald men det kræver langsigtet opfølgning. Alle undersøgelser, der indgik i metaanalysen blev retrospektivt gennemført, ikke kun opfølgningen gang var forskellige, patienten opfølgende tidspunkt var relativt kort samt i nogle af undersøgelserne. Den heterogenitet behandling for tilbagevendende sygdom ville medføre en indvirkning på OS, especial brugen af ​​EGFR-TKI i vores undersøgelse. Vi troede, det var hensigtsmæssigt at anvende DFS stedet OS som det primære slutpunkt for undersøgelsen. Vi valgte patienter, der ikke modtager EGFR-TKI-behandling før eller postoperativt. Den poolede hazard ratio af EGFR mutationer på DFS blev ikke påvirket af at bruge EGFR-TKI. Vi udførte den meta-analyse efter den metodiske vurdering ELCWP skala, som kunne undgå nogle valg fordomme. Skalaen er designet til biologiske prognostiske faktorer, som er baseret på eksperternes udtalelser og mange års erfaring inden for området. Vi kunne udføre en kvantitativ aggregering af overlevelsesresultaterne som der var ingen signifikant forskel mellem væsentlige og ikke er væsentlige undersøgelser. 5 studier blev udelukket for meta-analyse på grund af utilstrækkelige data til at estimere HR, der kan skabe den publikationsbias. alle de 5 udstødte studier rapporterede imidlertid, EGFR mutationer var ikke den prognostiske faktor. Således blev resultatet af metaanalysen ikke påvirket.

Det betydelige heterogenitet blev fundet i de 11 studier er berettiget til meta-analyse af DFS. Vi troede to faktorer bidrog til heterogenitet. Følsomhedsanalysen viste en undersøgelse måske en af ​​årsagerne til heterogenitet [27]. Det er nødvendigt at undersøge den reelle prognostiske værdi af EGFR mutation status hos patienter med kirurgisk resektion trin I NSCLC. Der var kun fem undersøgelser omfattede patienter med stadie I, fire af dem demonstrerede EGFR mutation status ikke var prognostiske faktor [18], [30], [31], [32], en i de fire undersøgelser havde ikke tilstrækkelige data til at beregne HR [32]. Kun én undersøgelse viste EGFR mutation status var en positiv prognostisk faktor [26]. Data, var knappe, og vi var ude af stand til at kombinere datum til at udføre metaanalyse på patienter med stadie I. Derfor har vi inkluderet patienter med stadium I-III NSCLC. De fleste af de inkluderede studier patologisk stadium I og II med undtagelse af en undersøgelse, som det kun involveret etape IIIA NSCLC [27]. Vi mente, at der var forskel i udvælgelsen af ​​patienter. Samtidig var der næsten halvdelen af ​​de patienter, der deltog i undersøgelsen ikke har modtaget kemoterapi efter resektion af stadie IIIA-N2 NSCLC tumor, som det ville påvirke overlevelse resultater. Andre vigtige faktorer var hyppigheden af ​​opfølgning og de billeddannende metoder. Tidsintervallet for overvågning blev varierede fra 3 måneder til 6 måneder postoperativt. Opfølgningen tid var forbundet med opdagelsen tid for tilbagefald: jo kortere opfølgningstid var, jo tidligere vi kunne opdage sygdommen tilbagefald. Desuden er nogle af undersøgelserne anvendte røntgen af ​​thorax og maven ultralyd som den billeddannende oparbejdning, mens andre brugte thorax CT-scanning. Brug kraniel computertomografi /magnetisk resonans også påvirket opdagelsen tid for tilbagefald. Vi kunne ikke analysere undergrupper af både hyppigheden af ​​opfølgning og billedbehandling metoder, som mange undersøgelser ikke redegøre for tilstrækkelig detaljerede oplysninger.

Mange faktorer vil påvirke resultatet af metaanalysen såsom baseline karakteristika for de patienter (herunder alder, køn, patologisk stadium rygevaner, patologisk subtype). Rygning er den største medstifter faktor for samlet overlevelse for lungekræft patient. 8 undersøgelser omfattede 1937 patienter OS havde multivariat analyse og to af dem, der omfattede 977 patienter blev først analyseret efter fase kontrolleret [17], [23]. resultatet af meta-analyse har således skal behandles forsigtigt. Det er afgørende at omfatte flere undersøgelser for at opdatere og fuldbyrde de data i fremtiden.

De teknikker, der anvendes til at påvise EGFR mutationer kan bringe bias. I NSCLC, fælles metoder anvendes til at påvise de EGFR mutationer er: direkte sekventering, PCR-SSCP, mutant-beriget PCR, ARMS, mikrofluidik digital PCR, HRM, DHPLC, og etc. Der er fordele og ulemper i hver metode; for ikke at nævne hastigheden for mutation er forskellig i hver metode samt [40]. Nogle undersøgelser, med henblik på at forbedre afsløring sats, anvendes flere metoder [25]. Der var forskel i detektion af mutationer inden exoner af EGFR-genet. Mange beviser viste, at patienter med fremskredne lunge adenocarcinomer harbor EGFR-mutationer, L858R missense mutationer ved exon 21 eller deletioner i exon 19 var mere følsomme over for EGFR-TKI erlotinib eller gefitinib [36], [40], [41]. De fleste studier i metaanalysen undersøgte exons 18-21. Der var et par undersøgelser og nogle undergruppe analyse artikler gav et resultat af exon 19 sletninger eller L858R EGFR følsomme mutationer [15], [18], [23], [24], [25], [28], [31] , [33]. De fleste af dem viste ingen sammenhæng mellem EGFR følsomme mutationer og overlevelse resultater. En undersøgelse viste det havde borderline signifikans ved multivariat analyse (

P =

0,0506) [24]. En anden undersøgelse viste i ADC /BAC gruppe viste EGFR følsomme mutationer tendens til en værre sygdomsfri overlevelse (

P

= 0,056) [28]. Den undergruppe analyse af en undersøgelse viste EGFR mutationer ikke har betydelig prognostisk værdi, men patienter med exon 19 mutation tendens til at have bedre prognose sammenlignet med patienter med exon 21 mutation ((

P =

0,056) [33].

Der var andre skævheder findes i meta-analyse. Kun den fulde offentliggjorte papirer blev inkluderet. upublicerede papirer og møde abstracts blev udelukket for utilstrækkelige data. metoden til ekstrapolering af HR kan være en anden potentiel kilde til bias. En undersøgelse rapporteret HR og log-rank

P

værdi.. vi kunne udnytte den givne værdi og beregne overlevelsesrater 4 undersøgelser støttede overlevelseskurverne alene, og det var upræcist at udtrække overlevelsesrater fra det

som konklusion, det systematiske review med metaanalyse antydede, at EGFR mutationer var ikke en prognostisk faktor i kirurgisk resektion NSCLC patienter. der er behov for godt designet prospektivt studie for at bekræfte resultatet. Vi kunne vurdere den prognostiske værdi af EGFR-mutation i en mere homogen population af patienter med postoperative fase i-sygdom (især iscenesætte IA) for at eliminere interferens af andre behandlingsmuligheder faktorer.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0106053.s001

(DOC)