PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​Metformin brug med Outcomes i Advance endometriecancer behandlet med kemoterapi

Abstrakt

Der er stigende tegn på, at metformin, et almindeligt anvendt behandling for diabetes, kan have potentiale til at blive repurposed som en økonomisk og sikker kræft terapeutisk. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme, hvorvidt stadium III-IV eller tilbagevendende livmoderkræft, der bruger metformin under behandling med kemoterapi har forbedret overlevelse. For at teste denne analyserede vi en retrospektiv kohorte af fag på to uafhængige institutioner, der fik kemoterapi for stadium III-IV eller tilbagevendende endometriecancer fra 1992 til 2011. Diagnose af diabetes, metformin brug, demografi, endometriecancer klinisk-patologiske parametre og overlevelse varighed blev indvindes. Det primære resultat var samlet overlevelse. Den endelige kohorte omfattede 349 patienter, 31 (8,9%) havde diabetes og brugte metformin, 28 (8,0%) havde diabetes, men ikke bruge metformin, og 291 (83,4%) ikke har diabetes. Resultaterne viser, at den mediane samlede overlevelse var 45,6 måneder for patienter med diabetes, som brugte metformin sammenlignet med 12,5 måneder for patienter med diabetes, der ikke bruger metformin og 28,5 måneder for patienter uden diabetes (log-rank test sammenligner de tre grupper

P

= 0,006). I en model justeret for konfoundere, forskellen i overlevelse mellem de tre grupper forblev statistisk signifikant (

P

= 0,023). Forbedringen i overlevelse blandt metformin brugere ikke forklares ved bedre baseline sundhedstilstand eller mere aggressiv brug af kemoterapi. Samlet set resultaterne i denne retrospektive kohorte af endometrie kræftpatienter med stadium III-IV eller tilbagevendende sygdom behandles med kemoterapi tyder på, at patienter med diabetes, som blev samtidig behandlet med metformin overlevede længere end patienter med diabetes, der ikke bruger metformin.

Henvisning: Ezewuiro O, Grushko TA, Kocherginsky M, Habis M, Hurteau JA, Mills KA, et al. (2016) sammenslutning af Metformin brug med Outcomes i Advance endometriecancer kemoterapi. PLoS ONE 11 (1): e0147145. doi: 10,1371 /journal.pone.0147145

Redaktør: Xing Xie, Zhejiang University School of Medicine, KINA

Modtaget: September 1, 2015; Accepteret: December 29, 2015; Udgivet: 20 januar 2016

Copyright: © 2016 Ezewuiro et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. På grund af institutionel gennemgang board (IRB) regler og bekymring for patientens privatliv, kan vi ikke gøre de minimale datasæt offentligt tilgængelige. Læsere kan kontakte den tilsvarende forfatter til at anmode om data, hvis University of Chicago og Northshore University Health Systems Institutionelle Data Access /etiske komitéer godkender, at oplysningerne vil blive stillet til rådighed for interesserede forskere

Finansiering:. Denne forskning er støttet af tilskud fra National Cancer Institute NCI P50 CA136393 (GF og ILR), NCI T32 CA009566 (OE), NCI K12 CA139160 (TAG), CTSA-ITM CS UL1 RR024999 (TAG), National Institutes of Health, Eunice Kennedy Shriver National Institut for Child Health and human Development (2K12HD000849-26) (ILR), Biostatistik Core Facility fra University of Chicago Medicin Comprehensive Cancer center (NCI CA014599), underholdning Industri Foundation nationale Kvinders Cancer Research Alliance Program (OIO), og amerikanske bestyrelse Obstetrik og Gynækologi (ILR). Den Redcap projektet på University of Chicago er hostet og administreret af Center for Forskning Informatik og finansieret af Biologisk Institut Division og af Institut for Translationel Medicin, CTSA tilskud nummer UL1 TR000430 fra National Institutes of Health. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller udarbejdelse af manuskript

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Metformin (N, N dimethybiguanide) er en oral antidiabetika i biguanidklassen. Forbindelsen blev klinisk udviklet som en diabetes behandling i 1950’erne af Jean Sterne, der kaldte den Glucophage, hvilket betyder glukose eater [1]. Metformin blev godkendt af Food and Drug Administration (FDA) for diabetes behandling i 1995, og blev senere anbefalet som første linie behandling for type II-diabetes ved American Diabetes Association [2]. Desuden er metformin almindeligt anvendt til behandling af polycystisk ovariesyndrom, en anvendelse ikke er godkendt af FDA [3].

En beskyttende effekt af metformin mod kræft blev først foreslået i 2005 i en case-kontrol undersøgelse fra Evans et al., som rapporteret, at patienter med type II-diabetes behandlet med metformin havde en reduceret risiko for kræft [4]. Adskillige rapporter fulgte med lignende fund [5-7]. I 2013, en meta-analyse af seks observationelle studier (24,410 patienter) fandt, at brug af metformin var forbundet med nedsat risiko for død på grund af kræft (OR 0,65, 95% CI 0,53-0,80; P 0,0001) [8] . Det antages, at metformin anti-cancer effekter formidles af systemiske effekter via faldende både insulin og glucose og ved direkte virkning på kræftceller gennem aktivering af kritiske signalveje, herunder AMP-aktiveret kinase (AMPK) [9].

Så sent revideret [10,11], flere

in vitro

og observationsstudier har vurderet de potentielle fordele ved metformin i forebyggelse eller behandling af gynækologiske kræftformer. den biologiske rationale for at bruge metformin i kræft kan imidlertid være stærkest for endometriecancer. Endometriecancer risiko øges i fastsættelsen af ​​fedme [12] og hyperinsulinæmi [13], både risikofaktorer kan ændres ved metformin, da det anvendes til diabetes og metabolisk syndrom behandling. Ved undersøgelser med endometriecancer cellelinjer har forskere rapporteret en dosisafhængig inhibering af cellevækst med metformin behandling [14-18]. I musemodeller, metformin behandling reducerede endometrie tumor vægt med næsten 50% i en xenograft model [17], men forbedrede ikke svar på carboplatin i en undersøgelse med to patient-afledt xenograft musemodeller [19]. To retrospektive analyser af patientkohorter har vurderet sammenhængen mellem metformin brug og endometriecancer overlevelse. En undersøgelse, som primært omfattede kvinder med stadium I sygdom (79%), rapporterede, at metformin brug var forbundet med forbedret gentagelse overlevelse og samlet overlevelse [20]. En anden undersøgelse, som også primært omfattede kvinder med tidlige fase sygdom (70% stadie I-sygdom), fundet forbedret samlet overlevelse (gentagelse blev ikke vurderet), men kun blandt metformin brugere med ikke-endometrioide histologi [21]. Disse undersøgelser omfattede ikke et tilstrækkeligt antal kvinder med stadium III-IV eller tilbagevendende sygdom for at tillade en analyse af effekten af ​​metformin i denne population.

Hvis metformin viser sig at være en levedygtig anti-cancer terapeutisk, dens største effekt i endometriecancer kunne være i fastsættelsen af ​​stadium III-IV eller tilbagevendende sygdom, da denne undergruppe af patienter har en fem-års overlevelse på kun 17%, sammenlignet med en 95% overlevelsesrate for tidligt stadium sygdom [22 ]. I øjeblikket er der lille, om nogen, kan data om hvorvidt metformin brug af endometriske cancerpatienter med stadium III-IV eller tilbagevendende sygdom forbedre overlevelsen. At indsamle oplysninger om dette spørgsmål, vi analyserede virkningerne af metformin brug i en retrospektiv kohorte af endometrie kræftpatienter med stadie III-IV eller tilbagevendende sygdom. Da den ene hypotese er, at metformin kan virke som en chemosensitizer, begrænsede vi denne analyse med patienter behandlet med kemoterapi. Ved hjælp af denne endometriecancer patient kohorte, vi derefter testet hvis metformin brug var forbundet med forbedret samlet overlevelse.

Materialer og Metoder

Study Kohorte

Dette er en retrospektiv kohorte studie af patienter behandlet med gynækologisk og medicinske onkologer for endometriecancer på The University of Chicago Medical center (UCMC) 1992-2013 og NorthShore University Health System (NSUHS) fra 2000 til 2013. De Institutional Review Boards ved University of Chicago Medical center (# IRB12 -1157) og NorthShore University Health System (# EH14-374) godkendt undersøgelsen og begge Institutional Review Boards frafaldes behovet for skriftligt informeret samtykke. Undersøgelsen fulgte STROBE (Styrkelse af Indberetning af observationsstudier i Epidemiologi) retningslinjer. At identificere emner blev kræftregistre på de to uafhængige hospitaler søgte hjælp udtrykkene: endometriecancer, corpus livmoder, stadie III, fase IV, og gentagelse. Forsøgspersonerne blev inkluderet i undersøgelsen, hvis de blev diagnosticeret med 2009 International Federation of Gynækologi og obstetrik (FIGO) fase III, IV eller tilbagevendende sygdom og blev behandlet med kemoterapi for denne diagnose. Carcinosarcomas blev medtaget, men rene sarkomer var ikke. Forsøgspersonerne blev udelukket, hvis de tidligere havde fået kemoterapi for tidlige fase sygdom. For hver patient, demografiske, endometriecancer klinisk-patologiske parametre, behandling, og resultaterne blev indsamlet og styres ved hjælp af forskning Electronic Data Capture (Redcap) vært på University of Chicago [23]. Dataindtastning blev udført af en gruppe af efterforskere (OE, MH, KAM, og JH) og blev gennemgået og kontrolleret for nøjagtighed af andre forskere (TAG, GFF og ILR).

Variabler

En gennemgang af journal blev afsluttet for hvert emne identificeret i forespørgslen af ​​kræft registre. For alle patienter inkluderet i studiet, blev patologi rapporter evalueret for at bekræfte en endometriecancer diagnose. Demografiske oplysninger, startdato for kemoterapi, type kemoterapi, dato for sidste opfølgning, og dato for død blev der indvindes fra journaler eller kræftregistre. Diabetesbehandling, medicinsk co-morbiditet, og body mass index (BMI) blev også indvindes. Dataene blev indgået direkte i Redcap. Hvis manglede data, en anden investigator udført en anden diagram gennemgang. Stationær og ambulant medicinske journaler blev gennemgået. I betragtning af udødelige tid skævhed [24], vi stilling til, om diabetesbehandlingen på tidspunktet for diagnosen fase III-IV eller tilbagevendende endometriecancer var den samme som den diabetesbehandlingen på tidspunktet for død eller afslutningen af ​​studiet. Et mindretal af forsøgspersoner ændrede diabetesbehandling i follow-up perioden, dog kunne vi ikke bestemme, hvornår i løbet af opfølgningen ændringen indtraf.

Statistisk analyse

Patientens oplysninger de identificerede før analyse. Til statistisk analyse blev patienterne inddeles i tre grupper: patienter med diabetes, der var ved hjælp af metformin (metformin-gruppen), patienter med diabetes, som ikke bruger metformin (ikke-metformin gruppe), og patienter uden diabetes (ingen diabetes gruppe). Demografiske og klinisk-patologisk variabler blev sammenlignet mellem grupperne, ved anvendelse af variansanalyse (ANOVA), Kruskal-Wallis og Fishers eksakte test. Det primære effektmål var samlet overlevelse (OS). OS blev beregnet fra datoen for starten af ​​kemoterapi for stadium III-IV sygdom frem til datoen for død uanset årsag. Overlevelse gange blev censureret på datoen for sidste opfølgning, hvis patienten stadig var i live. OS blev anslået og plottet under anvendelse af Kaplan-Meier-metoden, og sammenlignet mellem grupperne med log-rank test. Cox proportionel risiko modeller blev anvendt til at estimere hazard ratio (HRS) og deres konfidensintervaller 95% (CI s) til OS. Multivariate modeller blev også monteret og justeret for andre prognostiske faktorer: undersøgelse websted, BMI, race, alder, og FIGO stadie. Løbet variable var selvrapporteret af patienter og dikotomiseret som White vs sort og andre, på grund af den lille stikprøve af “Andet” kapløb gruppe, og fordi dens OS svarede til den sorte gruppe. Model selektion blev udført ved hjælp af baglæns elimination. Statistisk signifikans blev defineret som

P

0,05. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata version 13 (StataCorp, College Station, TX).

Resultater

Patient Demografi og kliniske karakteristika

Fra tumor registre på de to institutioner, 2262 patienter (1.310 på UCMC og 952 på NSUHS) behandlet for endometriecancer i undersøgelsesperioden blev identificeret (figur 1). Af disse 1.608 forsøgspersoner havde stadie I eller II sygdom og blev udelukket. Fra de resterende 654 patienter blev yderligere 395 udelukket: ikke har modtaget kemoterapi (n = 295), mangler datoerne for kemoterapi (n = 9), eller ukorrekt diagnose (n = 1). Den endelige kohorte omfattede 349 patienter med stadium III-IV eller tilbagevendende livmoderkræft, der mødte inklusionskriterierne undersøgelse.

På de to lokaliteter, 40,1% (UCMC) og 6,5% (NSUHS) af patienterne blev Sort (

P

0,001). Hos UCMC, 85,0% havde stadie III-IV sygdom og 15,0% havde tilbagevendende sygdom, der henviser til, NSUHS, 92,7% havde stadie III-IV sygdom og 7,3% havde tilbagevendende sygdom (

P

= 0,041). De to steder var ens med hensyn til alder på diagnosetidspunktet, diabetes og metformin brug, rygning status og tumor histologi. Median opfølgning for de 108 patienter, der stadig var i live ved slutningen af ​​undersøgelsen (53 på UCMC og 55 på NSUHS) var 37,0 måneder (interval 0,6 til 168,7). Opfølgning var længere på UCMC (43,0 måneder vs 31,6 måneder;

P

= 0,02).

Af de 349 patienter med stadium III-IV eller tilbagevendende endometriecancer indgår i analysen, 31 (8,9%) havde diabetes og brugte metformin, 27 (7,7%) havde diabetes og ikke brugte metformin (benævnt “ikke-metformin” gruppe), og 291 (83,4%) ikke har diabetes (tabel 1). De tre grupper var ens med hensyn til alder ved diagnose, brug af tobak, histologiske undertype, brug af platinbaseret kemoterapi, og stadie III-IV eller tilbagevendende sygdom på tidspunktet for kemoterapi. Den mediane opfølgning var ens blandt de tre grupper (metformin: 50 måneder, ikke-metformin: 54 måneder, ingen diabetes: 33 måneder;

P

= 0,10). Der var en signifikant forskel blandt de racemæssige kategorier, med en større del af sorte patienter i den ikke-metformin gruppen end i metformin-gruppen (

P

0,001). Forsøgspersoner med diabetes havde også signifikant højere BMI end personer uden diabetes (P = 0,023).

baseline sundhed metformin og ikke-metformin brugere var sammenlignelig som afspejles af lignende medicinske co-morbiditet (S1 Table) . Halvfjerds-otte procent af forsøgspersonerne opholdt sig på den samme diabetesbehandlingen fra det tidspunkt, kemoterapi startede indtil tidspunktet for sidste opfølgning. De diabetiske behandlinger, der anvendes i den ikke-metformin gruppe omfattede: sulfonylureaer (n = 10), insulin (n = 7), kost kontrol (n = 8), og thiazolidindion (n = 3), 6 af disse fag ændret diabetes behandling før tidspunktet for sidste opfølgning, men ingen ændret til metformin. Blandt de 6 metformin brugere der ændrede medicin, 2 ophørte metformin og ændret til kost kontrol, 2 ændret til sulfonylurinstoffer, og 2 ændret til insulin.

Survival Analysis

Kaplan-Meier-estimater af OS i de tre grupper og hazard ratio skøn baseret på en Cox regressionsmodel justeret for undersøgelsen hjemmeside er vist i figur 2. OS var længst for patienter med diabetes, som brugte metformin. Median OS var 45,6 måneder (95% CI, 24,5-95,0) for patienter med diabetes, som brugte metformin, 28,5 måneder (95% CI, 23,9-32,1) for patienter uden diabetes, og 12,5 måneder (95% CI, 7.6-15.2 måneder ) for patienter med diabetes, der ikke bruger metformin. OS var signifikant forskellig mellem de tre grupper (log-rank test sammenligner de tre grupper

P =

0,006). Der var ingen sammenhæng mellem at have diabetes (hvis diabetesbehandlingen ikke ansås) og samlet overlevelse (S1 Fig). Den mediane samlede overlevelse er 28,5 måneder for patienter uden diabetes sammenlignet med 24,5 måneder for patienter med diabetes (P = 0,91)

De tre grupper er:. Endometriecancer patienter med type II diabetes tager metformin; endometriecancer patienter uden diabetes; og endometriecancer patienter med diabetes ikke tager metformin.

P

værdier er fra Cox modellen korrigeret for undersøgelsen site.

En univariate Cox model (tabel 2) viste, at patienter med diabetes, der brugte metformin havde bedre OS end patienter med diabetes der ikke brugte metformin (HR, 0,38;

P = 0

0,002). Overlevelsen forskel mellem de patienter med diabetes, som brugte metformin og emnerne uden diabetes var ikke statistisk signifikant (HR, 0,68;

P = 0

0,109). Skøn korrigeret for undersøgelse websted var ens (figur 2), og der var ingen vekselvirkning mellem studier websted og metformin behandlingsgruppe.

Multivariate Regression Models

En multivariat Cox proportionel risiko model blev anvendt at vurdere forskelle i OS mellem de tre grupper, justeret for andre kendte prognostiske faktorer, der var signifikant forbundet med OS i univariate modeller (S2 tabel). Den første fuldstændige model inkluderet vigtigste virkninger af diabetes /metformin status, undersøgelse websted (UCMC vs. NSUHS), race (hvid vs sort og andre), fase (III vs. IV /tilbagevendende sygdom), fedme indikator og alder på det tidspunkt kemoterapi administreres i fase III /IV eller tilbagevendende sygdom. Imidlertid blev race og fedme ikke fundet at være signifikant (

P = 0

0,158 og

P

= 0,177, henholdsvis), og den endelige model blev justeret kun til undersøgelse site, scene og alder på tidspunktet for kemoterapi. Den overordnede forskel mellem de tre grupper var statistisk signifikant (

P = 0

0,023). I den multivariate analyse sammenligne de to grupper med diabetes, havde metformin brugere steget samlet overlevelse sammenlignet med diabetiske patienter, der ikke bruger metformin (HR, 0,42;

P = 0

0,006). Samlet overlevelsesrater ikke signifikant forskellig mellem metformin brugere og patienter uden diabetes (HR, 0,65;

P = 0

0,077) (Tabel 2).. Den ikke-metformin gruppe havde en højere procentdel af serøs histologi. Men inddragelse af histologiske undertype i modellen ikke ændre resultaterne.

Sub-gruppe Analyse

For at afgøre, om metformin associering med forbedret overlevelse var større i stadie III eller stadie IV /tilbagevendende patienter , blev udført en undergruppe analyse. Vi fandt, at patienter med diabetes, som brugte metformin havde bedre OS end patienter med diabetes, der ikke bruger metformin både i fase III (HR, 0,28;

P = 0

0,017) og trin IV /tilbagevendende (HR , 0,41;

P = 0

0,028) undergrupper (figur 3, skøn korrigeret for stedet). Hertil kommer, at samspillet mellem grupper og stadium ikke var statistisk signifikant i multivariat Cox model justeret for alder og sted (

P = 0

0,69). Men denne analyse begrænset af den lille stikprøvestørrelse

De tre grupper er:. Endometriecancer patienter med type II diabetes tager metformin; endometriecancer patienter uden diabetes; og endometriecancer patienter med diabetes ikke tager metformin.

P

værdier er fra Cox modellen korrigeret for undersøgelsen site. (A) Patienter med stadium III sygdom. (B) Patienter med stadie IV eller tilbagevendende sygdom.

Start kemoterapi mere hurtigt efter diagnosen kunne forbedre kemoterapi respons. For at forstå, hvis metformin brugere fået kemoterapi hurtigere blev en undergruppe analyse udført af patienter med stadium III /IV endometriecancer (n = 306) og den tid, der er gået fra diagnosetidspunktet til starten kemoterapi blev beregnet. Det mediane antal dage til at starte kemoterapi var kortest for patienter uden diabetes (51 dage), sammenlignet med 73 dage for ikke-metformin brugere og 78 dage for metformin brugere. Den kortere interval til at starte kemoterapi i den ikke-diabetiske gruppe sammenlignet med patienter med diabetes var statistisk signifikant (P = 0,03), men intervallet til start kemoterapi var ens mellem metformin brugere og ikke-metformin brugere (P = 0,58). Dette antyder, at en forbedret overlevelse blandt metformin brugere er ikke et resultat af at starte kemoterapi før; i virkeligheden, metformin-brugere havde længere overlevelse trods en langvarig interval kemoterapi indvielse.

Diskussion

Undersøgelsen præsenteres her tyder på en overlevelse fordel for patienter med stadium III-IV eller tilbagevendende endometriecancer, som modtaget kemoterapi, mens samtidig bruger metformin til behandling af diabetes. I denne retrospektive kohorte sammenligne patienter med diabetes, som brugte metformin, patienter med diabetes, der ikke bruger metformin og patienter uden diabetes, patienter, der anvender metformin havde den længste overlevelse (log-rank test sammenligner de tre grupper

P = 0

0,006) (figur 2). Efter justering for konfoundere, de patienter, der brugte metformin havde en 58% lavere risiko for død end patienter med diabetes, der ikke bruger metformin. Samlet set har disse fund i endometriecancer føje til den stigende prækliniske dokumentation for, at metformin kan have beskyttende virkninger på flere kræftformer.

Den mekanisme, hvorved metformin kan forbedre kræft overlevelse er endnu ikke klarlagt. Patienten kohorte testet her var begrænset til patienter behandlet med kemoterapi, fordi det er blevet en hypotese, at metformin virker som en chemosensitizer. De metformin brugere havde forbedret overlevelse trods en langvarig interval på kemoterapi indvielse. Prækliniske forsøg i bryst-, prostata- og lungekræft indikerer, at metformin forbedrer reaktion på flere typer af kemoterapi, hvilket muliggør en betydelig reduktion af kemoterapi dosis [25]. I brystkræft, en retrospektiv analyse af patienter, der får neoadjuverende kemoterapi viste, at patienter, der anvender metformin for diabetes havde en 24% patologisk komplet responsrate sammenlignet med 8% for patienter med diabetes, som ikke bruger metformin og 16% for nondiabetics (

P = 0

0,02) [26].

Uafhængigt af kemoterapi, metformin s anticancer egenskaber kunne forklares ved en reduktion i systemisk insulin og glucose niveauer. Der er beviser, der forbinder forhøjede insulinniveauer til tumorigenese [27]. I denne kohorte, havde vi ikke tilstrækkelige data om glykosyleret hæmoglobin A1C eller glucose niveauer, og derfor ikke kunne konstatere blodsukkerregulering hos patienter med diabetes. Andre har forsøgt at afklare metformin er systemiske og tumor-direkte virkninger i endometriecancer hjælp præoperativ vindue af muligheder forsøg designs [28-31]. I disse forsøg blev ikke-diabetiske patienter prospektivt behandlet med metformin (850-2250 mg /dag) i 1 til 6 uger før undergår hysterektomi. Endometriosevævet prøver og, i tre undersøgelser blev serum opsamlet ved baseline og efter metformin behandling. I to undersøgelser metformin behandling reducerede serum insulin niveauer [30,31] og i en undersøgelse det reducerede serum glucose niveauer [31]. Alle undersøgelserne, undtagen en [29], rapporterede, at metformin havde en direkte virkning på tumorer ved at reducere proliferation af tumorceller (målt som niveauer af Ki-67-ekspression). Disse innovative studiedesign giver vigtige indblik i metformin potentielle virkningsmekanisme i endometriecancer.

I betragtning af den retrospektive karakter af vores undersøgelse, grundig afprøvning af metformin molekylære virkningsmekanisme er ikke mulig. Det er også vigtigt at bemærke, at alle undersøgelserne præsenteres til dato, herunder vores, har brugt død af alle årsager, ikke endometriecancer-specifik død, som det primære resultat. Derfor kan man ikke endeligt konkluderes, at patienter, som anvender metformin er mindre tilbøjelige til at dø af endometriecancer, da det er muligt at metformin reducerer død af andre årsager (fx komplikationer af diabetes og kardiovaskulære sygdomme). Men i denne kohorte baseline co-morbiditet i de to diabetiske grupper var ens, hvilket indikerer, at metformin brugerne ikke havde bedre generelle sundhed end ikke-metformin brugere. Desuden, på grund af den aggressive natur af sygdommen, patienter med stadium III-IV eller tilbagevendende endometriecancer er mest sandsynligt at dø af cancer.

En yderligere potentiel begrænsning af undersøgelsen er, at udpegningen af ​​diabetes var lavet af retrospektiv chart gennemgang og ikke potentielle test, og derfor kunne den ikke-diabetiske gruppe omfatter udiagnosticeret diabetes. Men i denne kohorte, diagnosticering af diabetes (uden hensyntagen til diabetes behandling) var ikke forbundet med samlet overlevelse (S1 Fig). Som sammenfattet i en nylig metaanalyse, dokumentation en sammenhæng mellem diabetes og endometriecancer dødeligheden er usikkert [32]. Manglende oplysninger om varigheden af ​​metformin brug for de 6 metformin brugere, der ændrede diabetes behandling i follow-up perioden fastholder også vores undersøgelse. Unikke fordele af undersøgelsen er, at patienterne i denne gruppe var behandlet ved to forskellige større medicinske centre, og at 28% af patienterne var sort. Disse funktioner øger generaliserbarhed af vores fund.

Som konklusion på denne retrospektive kohorte undersøgelse patienter med diabetes, som brugte metformin under behandling med kemoterapi for stadium III-IV eller tilbagevendende endometriecancer havde forbedret samlet overlevelse. Disse resultater føje til de prækliniske og epidemiologiske data, der indikerer, at metformin kan spille en rolle i terapi for endometriecancer. Faktisk er en række kliniske forsøg undervejs evaluere metformin til endometriecancer behandling, herunder en fase II /III-forsøg, hvor patienter med stadium III-IV eller tilbagevendende endometriecancer bliver randomiseret til behandling med metformin eller placebo i tillæg til paclitaxel og carboplatin (NCT0265687) [33]. I betragtning af resultaterne af retrospektive undersøgelser, såsom vores, disse prospektive randomiserede forsøg holde en stor løfte. I sidste ende, er det muligt, at metformin vil blive repurposed som en økonomisk og veltolereret hjælpestof til kemoterapi til behandling af fremskreden endometriecancer.

Støtte Information

S1 Fig. . Kaplan-Meier estimater af samlet overlevelse

De to grupper er: endometriecancer patienter med type II-diabetes og livmoderkræft uden diabetes

doi:. 10,1371 /journal.pone.0147145.s001

(TIF)

S1 Table. Co-morbiditet ved baseline hos patienter med diabetes

doi:. 10,1371 /journal.pone.0147145.s002

(DOCX)

S2 Table. Univariate cox model estimater for samlet overlevelse

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s003

(DOCX)

anerkendelser

Forfatterne takker Cheryl A. Landini på University of Chicago Cancer Clinical Trials Kontoret for koordinering projekt.