Abstrakt
Øget indtagelse af selen (Se) er blevet foreslået at sænke prostatakræft dødelighed, men kosttilskud forsøg har modstridende resultater. Se er indarbejdet i 25 selenoproteiner. Formålet med dette arbejde var at vurdere, om risikoen for prostatacancer påvirkes af genetiske varianter i gener kodende for selenoproteiner, enten alene eller i kombination med SE-status. 248 tilfælde og 492 kontroller fra en EPIC-Heidelberg indlejret case-kontrol undersøgelse blev udsat for to-trins genotypning med en indledende screening, hvor 384 tagging-SNPs dækker 72 Se-relaterede gener blev bestemt i 94 tilfælde og 94 kontroller ved hjælp af Illumina goldengate metodologi. Denne analyse blev efterfulgt af en anden fase, hvor genotypning for kandidat SNPs identificeret i den første fase blev gennemført i fuldstændig undersøgelse med Sequenom. Risiko for høj kvalitet eller fremskreden prostatacancer blev ændret ved interaktioner mellem serum markører for Se status og genotyper for rs9880056 i
Selk
, rs9605030 og rs9605031 i
TXNRD2
, og rs7310505 i
TXNRD1
. Der blev ikke observeret signifikante effekter af SNPs på risiko prostatakræft når kvalitet eller Se status ikke blev taget i betragtning. Afslutningsvis er risikoen for høj kvalitet eller avanceret-fase prostatacancer signifikant ændret ved en kombination af genotype for SNPs i selenoprotein gener og Se status. Resultaterne bidrager til at forklare de biologiske virkninger af selen indtag og genetiske faktorer i prostata udvikling af kræft og fremhæve potentielle roller thioredoxin reduktaser og selenoprotein K i tumor progression
Henvisning:. Méplan C, Rohrmann S, Steinbrecher A, Schomburg L, Jansen E, Linseisen J, et al. (2012) polymorfier i Thioredoxin reduktase og selenoprotein K Gener og Selen status modulerer risiko for prostatakræft. PLoS ONE 7 (11): e48709. doi: 10,1371 /journal.pone.0048709
Redaktør: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina
Modtaget: September 11, 2012; Accepteret: 3 oktober 2012; Udgivet: November 1, 2012 |
Copyright: © 2012 Méplan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af den tyske Forbundsministeriet for Uddannelse og Forskning (FK 0313846A), ved Environmental Cancer Risk, Ernæring og individuel følsomhed, et Network of Excellence for Europa-Kommissionen (kontrakt nr 513.943) og af nugo, Europa-Kommissionen finansierede netværk af Excellence i Nutrigenomics (FP6-505360). Grundlæggende støtte fra EPIC-Heidelberg undersøgelse blev leveret af det tyske Cancer Aid og “Europa mod kræft” programmet (Europa-Kommissionen, GD SANCO). CM blev støttet af nugo. LS blev støttet af Deutsche Krebshilfe (10-1792 Scho2). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
mikronæringsstoffer Selen (Se) er afgørende for menneskers sundhed og sub-optimale indtag er blevet foreslået at øge risikoen for forskellige multifaktorielle sygdomme [1], [2]. Øget indtagelse af Se er blevet foreslået at sænke kræft dødelighed [3], særlig Se er blevet rapporteret at have en beskyttende effekt mod prostatakræft [4], delvis baseret på resultaterne af en retssag i USA, der fandt yderligere 200 ug Se /dag til lavere prostatakræft forekomst hos individer, som havde forholdsvis lav Se status før tilskud [5]. Men en anden tilskud forsøg (SELECT) mislykkedes, for at bekræfte denne observation [6]. Selv om de forskellige resultater af disse forsøg er sandsynligvis skyldes en højere baseline Se status i den nyere SELECT undersøgelse [7], kan de også blive påvirket af forskelle i egenskaberne ved de probander, såsom mønster og prævalensen af Se- relaterede genetiske varianter i undersøgelsen kohorter.
de biologiske funktioner af Se udføres primært af selenoproteiner som indeholder Se i form af aminosyren selenocystein [8] og det er sandsynligt, at de anti-kræftfremkaldende egenskaber se bringes om gennem disse selenoproteiner [9]. De selenoproteiner har funktioner i cellulær antioxidant beskyttelse (glutathionperoxidaser, selenoproteiner W og H), redox-kontrol (thioredoxin reduktaser), Se transport (selenoprotein P), og det endoplasmatiske reticulum udfoldet protein reaktion (selenoprotein S, 15 kDa selenoprotein, selenoprotein K) [10]. GPx3 og selenoprotein P (Sepp) udskilles i blodbanen og deres plasmaniveau, samt serum Se, er almindeligt anvendt som markører af Se status [11], [12]. En funktionel interaktion mellem selenoproteiner og prostatacancer er blevet rapporteret, dvs. serum Se og selenoprotein P koncentrationer (Sepp) er reduceret i prostatacancerpatienter og dette er korreleret med sygdommens sværhedsgrad [13]. Dette kunne reducere selenoprotein udtryk og tilhørende antioxidant forsvar resulterer i øget oxidativ skade, der fører til prostatakræft progression [14].
selenocystein inkorporering i selenoproteiner forekommer under oversættelse og kræver proteiner såsom SECIS protein 2 (SBP2) [7], [10]. Genetiske varianter i gener kodende for de selenoproteiner eller komponenter i selenocystein inkorporering maskiner ville forventes at påvirke biologiske veje, som moduleres af selenoproteiner [15], [16]. Faktisk har funktionelle enkelt nukleotid polymorfier (SNP) blevet identificeret i en række selenoprotein gener [13], [14] og sygdom foreningens undersøgelser har knyttet varianter i
SEPP1
,
GPX1
,
GPX4
,
SEP15
eller
SELS
til risikoen for forskellige sygdomme [15], [16]. Tre nylige undersøgelser har studeret sammenslutningen af enkelt selenoprotein gen-varianter med prostatakræft risiko [13], [17], [18] og vigtigere de tyder på, at samspillet mellem forskellige SNPs i selenoprotein gener eller antioxidant protein gener og Se status kan påvirke modtagelighed for prostatacancer eller dødelighed sygdom. Den fælles mekanisme, hvormed Se inkorporeres i selenoproteiner, hierarkiet af selenoprotein syntese når Se udbuddet er begrænset, og de relaterede funktioner af flere selenoproteiner (fx i redox kontrol og udfoldet protein respons) alle understrege, at selenoproteiner er komponenter i en integreret metabolisk vej. Denne tætte sammenhæng mellem selenoproteiner tyder på, at indflydelsen af genetik på selenoprotein funktion og relaterede sygdomsrisiko er kompleks involverer flere interagerende varianter og både genetiske og ernæringsmæssige faktorer. Men sådan en omfattende undersøgelse af SNP’er hele “Se pathway” i forhold til prostatacancer ikke er blevet udført,.
Som selenoprotein familie og selenoprotein biosyntesevejen er velkarakteriserede, er formålet med den foreliggende undersøgelse var at undersøge sammenhængen mellem SNPs hele gener, der koder selenoproteiner, faktorer afgørende for selenocystein inkorporering og beslægtede antioxidant proteiner, Se status (som vurderet ved måling af total serum Se, selenoprotein P (Sepp) koncentration og serum glutathionperoxidase (GPx3) aktivitet) og prostatakræft risiko i et europæisk befolkning med en Se status lavere end den, der findes i USA. For at nå dette mål, DNA-prøver fra EPIC-Heidelberg, et prospektivt kohortestudie formål at vurdere sammenhængen mellem kosten, livsstil og metaboliske faktorer og risikoen for kræft, blev genotypet og plasmaprøver analyseret for plasma selen status, selenoprotein P koncentration, ruter og aktivitet. Tidligere havde prøverne analyseret for seks selenoprotein SNPs og rs1053040 i
GPX1
viste sig at modulere effekten af serum Se på prostatakræft risiko [13]. Disse seks SNPs blev ikke undersøgt i nærværende undersøgelse, men i stedet tilgangen var en to-trins genotypebestemmelse undersøgelse: den første fase var en fordomsfri hypotese-generering fase, hvor genotype for 384 tagging-SNPs dækker 72 Se-relaterede gener (herunder selenoprotein gener, selenoprotein syntese maskiner, faktorer kendt at blive påvirket af selenoproteiner, blev nogle beslægtede transkriptionsfaktorer og gener i bindingsuligevægt med disse gener) udført i 94 avancerede tilfælde prostatakræft og et tilsvarende antal matchede kontroller; i anden fase genotypning for et udvalgt antal SNPs identificeret i den første fase blev gennemført i alle 492 sager og kontroller.
Metoder
Undersøgelse Befolkning og Data Assessment
den EPIC-Heidelberg undersøgelse blev designet til at evaluere sammenhængen mellem kosten, livsstil og metaboliske faktorer og risikoen for kræft. En stikprøve af den almindelige befolkning i Heidelberg, Tyskland, og de omkringliggende samfund blev leveret af de lokale registre og inviteret til at deltage. Fra 1994 til 1998 blev 11928 mænd (i alderen 40-64) og 13612 kvinder (i alderen 35-64) rekrutteret, bestående 38% af dem nærmede [19]. Nærmere oplysninger om indsamling af kosten, livsstil og socioøkonomiske data har tidligere [13] blevet beskrevet. Blodprøver blev udtaget og fraktioneret i serum, plasma, buffy coat og erythrocytter, og opbevares opbevaret i flydende nitrogen. Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke og undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité i Heidelberg Medical School. Efterfølgende deltagere blev kontaktet tre gange (hver 2-3 år) med opfølgende spørgeskemaer til vurdering sundhedsstatus erhvervsfrekvens for de afsluttede tre opfølgninger var 90%. Baseret på alle mandlige EPIC-Heidelberg deltagere med blodprøver til rådighed og fri for fremherskende cancer (undtagen ikke-melanom hudkræft) ved baseline vi oprettet en nested case-control undersøgelse. Incident prostata kræfttilfælde diagnosticeret ved udgangen af februar 2007 blev udvalgt og to kontroller blev modsvaret pr sag alder (5-års aldersgrupper) og tidspunkt for rekruttering (6 måneders interval) efter en forekomst tæthed matching-protokol. Den endelige undersøgelse omfattede 248 tilfælde og 492 kontroller
Selvrapporterede tilfælde af prostatakræft blev verificeret ved undersøgelse af medicinske journaler eller dødsattester (C61, C63.8 og C63.9,. International Classification of Diseases for Oncology , 2
nd edition). information Tumor bedømmelse (Gleason histologisk klasse) blev anvendt til at kategorisere sager som high-grade (Gleason score ≥7), lav kvalitet ( 7) eller ukendt. Fremskreden prostatacancer blev defineret som prostatakræft med en Gleason sum score ≥7, TNM mellemstationer score på T3 /4, N1-3 eller M1 eller prostatakræft som underliggende dødsårsag. I løbet af 2
nd og 3
rd opfølgning runder spørgsmål adresseret historie af prostatakræft i en
st slægtninge og deltagelse i prostata specifikt antigen (PSA) screening. Kun de sager, der deltog i screening før datoen for kræft diagnose blev kodet som havende en positiv screening historie. Ligeledes styrer kun deltage i screening før datoen for diagnosen blev klassificeret som kontroller, der deltager i screening prostatakræft. Prøver til analyse i den indledende fase screening af genotypning omfatter avancerede prostatakræft tilfælde og en matchet kontrol pr sag.
Genotypning
Genomisk DNA blev ekstraheret fra buffy coat med FlexiGene Kit (Qiagen, Hilden, Tyskland) i overensstemmelse med producentens anvisninger. DNA blev opbevaret ved 4 ° C indtil anvendelse. En brugerdefineret Illumina ™ GoldenGate assay blev udviklet til analyse af 384 kandidat SNPs (tagSNPs og potentielle funktionelle SNP’er) i selenoprotein og selen vej. Tag SNPs blev udvalgt ved hjælp Haploview 3.2, med en cutoff minimum mindre allel frekvens (MAF, i CEU befolkning) på 0,05 og parvis tagging (r
2 = 1-0,8). At inkludere promotorregioner og SNP’er i LD i tilstødende gener, blev regioner, der dækker den kodende region +/- 2 til 15 kbp ud over 5′- og 3′-ender anvendes til valg. Udvalgte SNP’er blev derefter vurderet for egnethed til Illumina ™ GoldenGate genotypning platform, og analysen blev udført på SNPs, som blev GoldeneGate valideret eller to-hit valideret med scoringer 60%. Den gennemsnitlige takst var 99%. Listen over SNPs på chippen er vist i tabel S1. Genotypebestemmelse ved hjælp af brugerdefinerede chip blev udført af ServiceXs, Leiden, Holland.
Efterfølgende genotype for udvalgte SNP’er (rs9880056 i
Selk
, rs7310505 i
TXNRD1
, rs9605031 og rs9605030 i
TXNRD2
, rs28665122 i
SEPS1
rs3211684 i
SBP2
) blev udført som multiplex på MassArray® systemet (Sequenom, San Diego, USA) anvende IPLEX ® fremgangsmåde og MALDI-TOF-massespektrometri for analytpåvisning. Analysen blev udført af Bioglobe (Hamborg, Tyskland). Alle duplikerede prøver (kvalitetskontrol gentagelser af 8% af prøverne) at kontrollere inter-eksperimentelle reproducerbarhed og nøjagtighed leveret overensstemmende genotype resultater. Ligeledes en kontrolprøve anvendt på hver plade gav identiske genotyper. Alle laboratorieanalyser blev udført med laboratoriepersonalet blindede til case-kontrol status.
GPX aktivitet, Serum Se og selenoprotein P Koncentrationer
GPX aktivitet blev bestemt med Ransel RS 505 kits (RANDOX , Crumlin, UK), som tidligere beskrevet [13], [20]. Total serum Se bestemtes ved dynamisk reaktion celle-induktivt koblet plasma felt massespektrometri som tidligere beskrevet [13], [21]. Koefficienter af intra-assay og inter-assay variation har tidligere [13] blevet rapporteret. Serum selenoprotein P-koncentration blev målt ved en immunoluminometric sandwichassay [22] som beskrevet detaljeret tidligere [13]. Seks prøver havde utilstrækkelige mængder af serum, der skal analyseres.
Statistisk analyse
Baseline karakteristika af studiepopulation er givet som middelværdi og standardafvigelse eller procenter af case-kontrol status. Serum SE og Sepp koncentrationer samt GPx3 aktivitet blev næsten normalfordelte og præsenteres som gennemsnit og standardafvigelse.
Blandt raske kontrolpersoner, blev Pearson korrelationskoefficienter beregnet til serum Se, Sepp og GPx3 aktivitet. Genotypefrekvenser for de valgte polymorfier blev beregnet og afvigelser fra Hardy-Weinberg ligevægt blev bestemt ved Chi
2 test. Betinget logistisk regression stratificeret af matchede sagen sæt blev anvendt til beregning odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CI) for foreningen af SNPs med risiko prostatakræft, ved hjælp af den hyppige homozygot genotype vildtype som reference kategori. Som rapporteret tidligere [13], den endelige model omfattede deltagelse i PSA-screening, rygning status, energisk fysisk; aktivitet og familie historie af prostatakræft som justeringer.
For at evaluere potentielle effekt modifikation af sammenhængen mellem serum Se koncentration og prostatakræft risiko ved genotype, vi beregnet ELLER (og 95% CI) af prostatakræft til kontinuerlig variabler (serum Se, Sepp og GPX) stratificeret efter genotype med ubetinget logistisk regression justering for de matchende variabler (tidspunkt for rekruttering og 5-års alderen). Derudover blev der foretaget justeringer for familie historie af prostatakræft, deltagelse i PSA-screening, rygning status og energisk fysisk aktivitet. På grund af små tal i homozygot mutant genotype vi kombineret også den heterozygote og homozygote (mutant) kategorier. Vi testet for interaktion ved at sammenligne den ubetingede logistisk regressionsmodel med og uden Krydsprodukt vilkår (af genotype og kontinuerlig Se variabel) på grundlag af sandsynligheden forholdet statistik. Denne analyse blev gentaget i undergrupperne i henhold til scenen og kvalitet af prostatakræft. Alle analyser blev udført med SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, USA).
Resultater
Baseline karakteristika af studiepopulation er blevet præsenteret tidligere [13]. Cases og kontroller blev matchet for alder og var af sammenlignelig BMI. Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i den gennemsnitlige serumkoncentration af Se eller Sepp eller GPx3 aktivitet mellem cases og kontroller [13].
Identifikation af SNPs Interaktion med SE status Markers at Bestem prostatakræft Risk
genotypning blev gennemført i to faser. I den indledende fase hypotese-generering undergruppen af avancerede tilfælde prostatakræft (n = 94) og et tilsvarende antal af matchede kontroller blev genotype for 384 SNP’er herunder funktionelle SNPs i selenoprotein gener og tagging SNP’er dækker de 25 selenoprotein gener og faktorer vigtige for selenoprotein biosyntese (tabel S1) udvalgt som beskrevet i Materialer og Metoder. Genotype alene viste ingen signifikante effekter af selenoprotein SNPs på risiko prostatakræft. Men at tage både genotype og Se status i betragtning, analyse af alle disse varianter for de 94 avancerede tilfælde prostatakræft og kontroller indikeret, at et begrænset antal SNPs viste en signifikant interaktion med en eller flere foranstaltninger af Se status på prostatakræft risiko, når den SNP blev betragtet som enten en kontinuert variabel eller i en dominerende form (data ikke vist). For at begrænse antallet af tests på hele kohorten SNPs blev identificeret som viste statistisk signifikant interaktion med mindst et mål af Se status på prostatakræft risiko på 1% niveau. Ved hjælp af disse kriterier, rs9880056 i
Selk
, rs9605030 og rs9605031 i
TXNRD2
, rs7310505 i
TXNRD1
, rs3211684 i
SBP2
rs28665122 i
SEPS1
blev anset for yderligere undersøgelse.
Samspil mellem genotype og selen status Påvirker Prostata Cancer Risk for Selected Individuel SNP’er
i en anden genotype fase, den fulde nested case-control undersøgelse (248 tilfælde /492 kontroller) blev genotype for SNPs, der viste en signifikant interaktion med markører for se status i den første, sti analyse fase (se ovenfor: SNPs i
TXNRD1
,
TXNRD2
,
Selk
,
SEPS1
SBP2
). De genotypefrekvenser er vist i tabel 1. I kontrollerne, genotypefrekvenser af disse fem SNPs var i Hardy-Weinberg ligevægt. Der var ingen statistisk signifikant væsentligste virkning af en af disse fem SNPs på risiko prostatakræft. Som vist i tabel 2, hvor indflydelsen af Se status om virkningerne af genotype for de valgte polymorfier blev taget hensyn SNPs i
TXNRD1
og
TXNRD2
gener viste sig at påvirke prostata kræftrisiko. For det første udsætter homozygot for C-allelen af rs7310505 i
TXNRD1
havde en OR på 0,88 for prostatakræft risiko (95% CI = 0,78-1,00, p = 0,045) pr 10 ug /l stigning i serum Se koncentration , mens der i fag der bærer A-allelen (heterozygot eller homozygot) blev fundet ingen sammenhæng (P
interaktion = 0,06). For det andet fag bærer T-allelen (heterozygot eller homozygot) for rs9605031 i
TXNRD2
gen havde en OR på 0,82 for sygdomsrisiko (95% CI = 0,69 til 0,96, p = 0,016) pr 10 ug /l stigning i serum Se koncentration, hvorimod ingen sammenhæng i fag bærer homozygot C blev fundet (P
interaktion = 0,02). Interaktion vilkår med andre markører for Se status (serum Sepp eller GPX aktivitet) afslørede ikke væsentlige ændringer i risiko prostatakræft.
Foreningen af genotype for SNPs i selenoprotein Gener med Prostata Tumor Grade og Stage
Analyse af data i de tilfælde prostatacancer efter kliniske parametre viste, at inden for studiet var der 69 avancerede tilfælde og 172 tilfælde med lokaliseret sygdom, 90 personer med høj kvalitet tumorer og 130 med lav kvalitet tumorer . Uanset markører af Se status, når tumorklassificering og sygdomsstadie blev taget i betragtning i analysen var der en tendens mod reduceret risiko for en høj kvalitet tumor hos individer med mindst én T-allel for rs28665122 i genet
SEPS1
(OR = 0,57, 95% CI = 0-31-1.06, p = 0,08) (tabel 3). Yderligere analyse af de data, der inkorporerer både tumor kategori og markører for Se status blev udført. Som det fremgår af tabel 4, hvor analysen var begrænset til fremskreden prostatakræft, underkaster homozygot for C-allelen af rs7310505 i
TXNRD1
havde en OR på 0,72 (95% CI = 0,56-0,93, p = 0,011) per 10 ug /l stigning i serum Se koncentration, hvorimod ingen sammenhæng i fag der bærer A-allelen (heterozygot og homozygot) blev fundet (p
interaktion = 0,02). Tilsvarende blev C allel af rs7310505 forbundet med lavere risiko for fremskreden kræft som serum Sepp forøget (OR 0,43 (95% CI = 0,21 til 0,88, p = 0,02). I modsætning hertil, når analysen var begrænset til lokale etape prostatakræft fag var der ingen signifikant association af rs7310505 og enten serum Se eller Sepp koncentration med sygdomsrisiko (tabel 4). Der var også tegn på lavere risiko for fremskreden prostatakræft i homozygote CC luftfartsselskaber for rs9605030 i
TXNRD
2-gen (OR = 0,53, 95% CI = 0,29-0,95, p = 0,03) som serum Sepp steget. ingen sammenlignelige forskelle blev set i lokale patienter stadie kræft. Begrænsning af analyse til personer med høj kvalitet tumorer viste, at fag bærer T-allelen for rs28665122 ( heterozygote og homozygote) i
SEPS1
gen (OR = 0,46, 95% CI = 0,24-0,89, p = 0,02) var ved lavere risiko for en høj kvalitet tumor pr 10 ug /l stigning i serum Se koncentration men ingen sammenhæng blev observeret i homozygote emner, hvor p
interaktion ikke nåede statistisk signifikans (tabel 4).
Analyse af data, der både kliniske parametre og foranstaltninger Se status i konto viste konsekvent sammenslutning af rs9880056 i
Selk
gen med fremskredent stadium eller høj kvalitet risiko for sygdom. Som det fremgår af tabel 4, hvor analysen var begrænset til avancerede fase prostatakræft patienter med C-allelen (homozygot og heterozygot) for rs9880056 havde en OR på 0,67 (95% CI = 0,50-0,89, p = 0,006) pr 10 ug /l stigning i serum Se koncentration. Tilsvarende blev C allel af rs9880056 forbundet med lavere risiko for fremskreden kræft som serum Sepp steget (OR 0,39 (95% CI = 0,16-0,91, p = 0,029). Når analyse blev begrænset til høj kvalitet prostatakræft, fag med C allel (homozygot og heterozygot) for rs9880056 havde en OR på 0,76 (95% CI = 0,61-0,94, p = 0,01) pr 10 ug /l stigning i serum Se koncentration (tabel 4), mens der i fag homozygot for T-allelen ingen sammenhæng blev fundet (p
interaktion = 0,05). Tilsvarende C allel af rs9880056 var associeret med lavere risiko for høj kvalitet tumor som serum Sepp forøget (OR 0,47 (95% CI = 0,26-0,87, p = 0,016) ) med ap
interaktion på 0,01. Derudover var der en tendens til bærere af C-allelen har en lavere risiko for fremskreden sygdom som serum GPx3 aktivitet steget (OR = 0,79, 95% CI = 0,61-1,02, p = 0,08). Selv når markører for Se status blev inkluderet i analysen ingen sammenhæng af rs9880056 i
Selk
blev fundet med risiko for lav kvalitet tumor eller lokal stadie sygdom.
diskussion
Selvom tidligere arbejde har foreslået en mulig omvendt sammenhæng mellem Se-niveauer og risiko for prostatakræft [4], har undersøgelser af indflydelsen af genetiske varianter i selenoprotein generne på prostatakræft risiko eller overlevelse været begrænset [13], [17], [18]. Disse tidligere undersøgelser har dokumenteret, at varianter i en kombination af de
SEPP1
og mangan superoxiddismutase (
SOD2
) gener påvirker sygdomsrisiko [18], at rs1050450 i
GPX1
påvirker indflydelsen af Se status på risiko [13], og at varianter i
SEP15
påvirke prostatakræft overlevelse [17]. I stigende grad er det blevet indset, at det er vigtigt at tage en overordnet biologisk vej tilgang til at identificere SNPs, der viser en forening med en sygdom /lidelse (fx [23], [24]). Den foreliggende undersøgelse anvendes en to-fase-genotypebestemmelse tilgang til at vurdere indflydelsen af vekselvirkning af Se status og SNPs i gener tværs af selen biologisk vej på risiko prostatakræft. Undersøgelsen tidligere udvidet arbejde ved at vise konsistente signifikante interaktioner mellem serum markører for Se status og
TXNRD1
,
TXNRD2
og
Selk
genotype med hensyn til risiko for høj kvalitet eller fremskredent stadium prostatakræft. Som vi plejede tagging-SNP’er er det vanskeligt at vurdere funktionaliteten af disse varianter. Begge
TXNRD
2 varianter og
TXNRD1
variant studeret er intron og derfor funktionelle grundlag for de observerede virkninger er uklar på nuværende tidspunkt. I modsætning hertil SNP i
selk
er i promotorregionen og kan således påvirke genekspression gennem påvirker promotoraktivitet. En mere detaljeret analyse af de genetiske regioner, kombineret med funktionelle assays, kan hjælpe med at forstå konsekvenserne af disse SNPs eller varianter, de tagging.
Undersøgelsen omfattede analyser af prøver fra EPIC-Heidelberg studie og nydt godt af tilgængeligheden af kosten og livsstil data. Men det relativt lille antal deltagere, især i den første fase af analysen, betød, at undersøgelsen var underdimensioneret. Sammen med den manglende korrektion for multiple test, dette er en begrænsning, der kunne føre til potentielle falske positiver, der kunne have fundet sted ved en tilfældighed. Men den valgte her strategi giver mulighed for at potentielt identificere nye kandidat funktionelle SNP’er og fremhæver den potentielle rolle af flere selenoproteiner i prostata funktion eller prostatakræft ætiologi. Desuden er denne fremgangsmåde styrker de tidligere observationer [17], der ikke kan ses virkningen af nogle SNP’er når Se-statusmarkører ikke tages i betragtning.
TR1 og TR2 proteiner har store roller i reguleringen af redox signalering, mens selk er for nylig blevet rapporteret at være en endoplasmatisk reticulum protein, der menes at spille en rolle i udfoldet protein reaktion og endoplasmatisk reticulum homeostase [26], [27]. Begge disse biokemiske processer er vigtige i cellereaktioner på metaboliske udfordringer og menes at være vigtige i reguleringen af celleproliferation og apoptose. Derfor de observerede virkninger af disse SNP’er sandsynligvis vil afspejle ændringer i evnen af prostata celler til at reagere på redox eller inflammatoriske udfordringer. Interessant, er TR1 blevet identificeret som en af fire gener udtrykkes forskelligt mellem androgen-afhængige og uafhængige vækst af prostatakræft i mus [28]. Over-aktivering eller dysfunktion af thioredoxin reduktaser er blevet foreslået at være involveret i kræft ætiologi og prostata tumor progression [29], [30], [31]. Som følge heraf har thioredoxin reduktaser blevet identificeret som anti-cancer-targets og små molekyler inhibitorer af thioredoxin reduktaser (såsom organoselenforbindelser) er for øjeblikket anvendes i behandlingen af prostatacancer [30], [31]. Den iagttagelse, at SNPs i både
TXNRD1
og
TXNRD2
gener påvirker prostata kræftrisiko støtter den foreslåede rolle af de tilsvarende proteiner i prostata funktion og /eller tumor udvikling. Det ville være interessant at bestemme, om genetiske variationer i disse to gener påvirker individuelle reaktion på kemoforebyggende midler, såsom thioredoxin reduktase inhibitorer. Derudover har Selk blevet foreslået at spille en rolle i reguleringen af Ca
2 + flux [32] og ændringer i Ca
2+ flux er blevet foreslået at være involveret i progressionen til hormon-ufølsom prostatakræft [33].
foreningen af SNPs i
TXNRD1
og
TXNRD2
med blev kun observeret risiko for sygdom i fremskredne stadie eller høj kvalitet kræft og ikke i lokaliserede lav kvalitet tilfælde. Dette kan afspejle en rolle for disse selenoproteiner i progressionen af prostatakræft snarere at initiering, navnlig i betragtning af den rapporterede forbindelse mellem thioredoxin reduktase aktivitet og tumor aggressivitet [29]; alternativt kan der være forskellige ætiologier for lokaliserede, lav kvalitet og de avancerede, høje kvalitet cancere med forskellige roller for de selenoproteiner i de to sygdomssituationer. Vi hypotesen, at suboptimal Se status og ændret aktivitet af TR1, TR2 og Selk ændre evne prostata celler til at bekæmpe oxidative og inflammatoriske udfordringer og så påvirke deres vækst og tumorprogression.
selenoprotein udtryk som reaktion på Se er fundet tilskud til at variere mellem individer og nogle af disse virkninger er blevet tilskrevet til genetiske polymorfier i selenoproteiner [34], [35], [36]. Syntese af forskellige selenoproteiner reagerer forskelligt til suboptimal Se indtag [15], [37], [38] og da de beskyttende virkninger af Se menes at opstå gennem selenoprotein biosyntese man ville forvente potentielle genetiske effekter på risiko prostatakræft skal moduleres af Se status og
omvendt
. Da Se indholdet af de fleste fødevarer afhænger af deres geografiske oprindelse Se indtag er vanskeligt at vurdere [1], men Se status kan vurderes ved måling af blod biomarkører såsom serum Se, plasma GPX eller plasma Sepp. Sepp er blevet rapporteret at være en bedre markør for status over en bredere vifte af indtag [12] end GPx3 men en nylig systematisk gennemgang konkluderet, at der er behov for flere oplysninger for at vurdere deres styrker og svagheder som biomarkører for Se status [11]. Derfor, i dette studie målte vi tre markører for Se status og analyseret dem selvstændigt. Der var signifikante interaktioner mellem Se status og
TXNRD1
,
TXNRD2
og
Selk
genotype med hensyn til høj kvalitet eller fremskreden prostatacancer, så understreger betydningen af den kombination af Se indtag og genotype ved bestemmelse risikoen for prostatacancer. Vores observationer, effekter af Se-relaterede SNPs på risiko prostatakræft blev observeret i kombination med Se status giver en sandsynlig forklaring på, hvorfor genvarianter i selenoprotein gener ikke er blevet identificeret som risikofaktorer i en nylig genom-dækkende forening undersøgelse [25] .
Den manglende signifikant sammenhæng med genotype for enkelt SNPs i
SEPP1
eller
SEP15
om risiko prostatakræft er i overensstemmelse med tidligere rapporter, der også fandt ingen sammenhæng af specifikke SNPs i disse gener med prostatakræft risiko [17], [18]. Men i en nested case control undersøgelse [17] varianter i
SEP15
blev observeret at være associeret med dødelighed prostatacancer,.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.