PLoS ONE: østrogen-receptor Beta rs1271572 Polymorfi og invasive æggestokkene karcinom Risiko: samlet analyse inden for kræft i æggestokkene Association Consortium

Abstrakt

Foreningen af ​​ovariecancer risiko med polymorfi rs1271572 i

østrogen receptor beta

(

ESR2

) genet blev undersøgt i 4946 kvinder med primær invasiv ovariecancer carcinom og 6582 kontroller i en samlet analyse af ti case-kontrol studier inden for kræft i æggestokkene Association Consortium (OCAC). Alle deltagere var ikke-spansktalende hvide kvinder. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anslået ved hjælp ubetinget logistisk regression justeret for webstedet og alder. Kvinder med

TT

genotype var en øget risiko for ovariecancer i forhold til bærere af

G

allel (OR = 1,10; 95%, CI: 1,01-1,21; p = 0,04); OR var 1,09 (CI: 0,99-1,20; p = 0,07) efter undtagen data fra centrum (Hawaii), der nomineret denne SNP for OCAC genotypebestemmelse En stærkere sammenslutning af rs1271572

TT

versus

GT /GG

med risiko blev observeret blandt kvinder i alderen ≤ 50 år versus ældre kvinder (OR = 1,35; CI: 1,12-1,62; p = 0,002; p for interaktion = 0,02), der forblev statistisk signifikant efter udelukke Hawaii data (OR = 1,34; CI: 1,11-1,61; p = 0,009). Ingen heterogenitet af foreningen blev observeret ved undersøgelsen, overgangsalderen status, gravidity, paritet, brug af prævention eller overgangsalderen hormoner, tumor histologisk type, eller scenen på diagnose. Denne poolet analyse tyder på, at rs1271572 kunne have indflydelse på risikoen for kræft i æggestokkene, især blandt yngre kvinder

Henvisning:. Lurie G, Wilkens LR, Thompson PJ, Shvetsov YB, Matsuno RK, Carney ME, et al. (2011) østrogen receptor Beta rs1271572 Polymorfi og invasive æggestokkene karcinom Risiko: samlet analyse inden for kræft i æggestokkene Association Consortium. PLoS ONE 6 (6): e20703. doi: 10,1371 /journal.pone.0020703

Redaktør: Scott A. Coonrod, Cornell University, USA

Modtaget: 23. marts 2011; Accepteret: 7 maj 2011; Udgivet: 6 juni 2011

Copyright: © 2011 Lurie et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Det i æggestokkene Cancer Association Consortium: et tilskud fra æggestokkene Cancer Research Fund takket være donationer fra familien og venner af Kathryn Sládek Smith. HAW: de amerikanske National Institutes of Health (R01 CA58598, N01-CN-55424, N01-PC-67001); USC: Public Health Service giver CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 og R03-CA113148, og Californien Department of Health Services underentreprise 050-E8709; UKO: Cancer Research UK, den Eve Appeal, OAK Foundation og Department of Health ‘s støtteordning NIHR Biomedical Research Centre; STA: de amerikanske National Institutes of Health /National Cancer Institute: U01CA71966, R01CA16056, U01CA69417, og K07CA143047; SEA: Cancer Research Storbritannien; POL: murene Midler fra USA National Cancer Institute, National Institutes of Health, Division for Epidemiologisk Kræftforskning og Genetik (POL) National Cancer Institute R01-CA-76016 (NCO); NCO: National Cancer Institute R01-CA-76016; MAL: Mermaid 1, den danske Kræftens Bekæmpelse og National Cancer Institute R01-CA-61107; Den australske Kræft i æggestokkene Study og australske Cancer Undersøgelse: US Army Medical Research og Material Kommando (DAMD17-01-1-0729), Cancer Råd Victoria, Cancer Råd Queensland, Cancer Råd New South Wales, Cancer Råd South Australia, Cancer Råd Tasmanien og Cancer Foundation of Western Australia, USC: California Cancer Research Program giver 00-01389V-20170 og 2.110.200, US Public Health service giver CA14089, CA17054, CA61132, CA63464, N01-PC-67010 og R03-CA113148, og Californien Department of Health Services underentreprise 050-E8709 National Health og Medical Research Council of Australia (199.600 og 400.281). PMW og GCT finansieres af stipendier fra National Health og Medical Research Council of Australia. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mitogene virkning af estrogen synes afgørende for ætiologien og progression af humane gynækologiske cancere [1]. De vigtigste biologiske aktiviteter af østrogener er at påvirke væksten, differentiering og funktion af reproduktivt væv. Østrogener interagere med deres receptorer at mediere forskellige signalveje, der sandsynligvis er forbundet med risiko for ovariecancer [2]. findes østrogenreceptorer i to former, østrogenreceptor alfa (ERa) og østrogen receptor beta (ERp) [3], som er den fremherskende østrogenreceptoren i æggestokken [4] – [6]. Selv om den nøjagtige rolle ERp i æggestokkene carcinogenese skal stadig bestemmes, nylig

in vivo

in vitro

undersøgelser tyder på, at ERp er involveret i kontrollen af ​​celleproliferation, motilitet og apoptose i æggestokkene kræft; og tab af ERp udtryk er forbundet med tumor progression [7] – [10]

Den menneskelige ERp gen (

ESR2

) er placeret på kromosom 14q23.2 spænder ~61.2 kb.. Tidligere multietniske Hawaiian kræft i æggestokkene Study evalueret fire enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i

ESR2

gen, samt deres tilknyttede haplotyper, i relation til risikoen for grænsen og invasiv kræft i æggestokkene og fandt, at rs1271572 i promotorregion af genet kan være et ovariecarcinom modtagelighed markør [11]. De homozygote variant genotype (

TT

) luftfartsselskaber havde en stigning 79% i risiko (95% CI: 1,15-2,79) sammenlignet med kvinder med

GG

genotype. Hvide kvinder havde mere end en fordobling i risiko (OR = 2,42; 95% CI: 1,14-5,15). I den foreliggende undersøgelse, vi udførte en replikering analyse af vores formodede væsentlige resultater ved genotype rs1271572 blandt deltagerne i ni yderligere undersøgelser inden for kræft i æggestokkene Association Consortium (OCAC), et forum for forskere at evaluere lovende genetiske associationer med ovariecancer med øget effekt [ ,,,0],12], [13]. For at minimere virkningerne af befolkningens lagdeling, denne undersøgelse omfattede kun hvide ikke-spansktalende kvinder fra udviklede lande med sammenlignelige æggestokkene kræft incidensrater. Kun sager med invasive tumorer blev inkluderet

Resultater

Den gennemsnitlige alder af sager (57,3 år standardafvigelse = 0,2). Og kontroller (57,2 år standardafvigelse = 0,1) var ens (tabel 1). Mindre allel frekvenser blandt kontroller varierede fra 0,41 til 0,46 med ingen statistisk signifikante forskelle i genotype fordeling blandt undersøgelser (p = 0,69) (tabel S1) samlet og efter aldersgruppe.

I alle studier kombineret, kvinder med

TT

genotype havde øget ovariecancer risiko [odds ratio (OR) = 1,10; 95% konfidensinterval (CI): 1,01-1,21; p = 0,04] ​​sammenlignet med bærere af enhver

G

allel (recessiv genetisk model) (figur 1 og tabel S2). Dette OR blev reduceret til 1,09 (CI: 0,99-1,20; p = 0,07) efter at udelukke de Hawaii-data. Ud over den HAW undersøgelse, foreningen var også statistisk signifikant blandt AUS undersøgelsens deltagere (OR = 1,25; 95% CI: 1,01-1,54; p = 0,04) (figur 1 og tabel S2). Eksklusive AUS undersøgelsen, hvor genotypen afveg fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), let svækket foreningen af ​​rs1271572 SNP med ovariecancer risiko (OR = 1,07; 95% CI: 0,97-1,19; p = 0,09).

Forest plot af disse regioner og 95% CIs for invasiv ovariecancer risiko forbundet med transporten af ​​

ESR2

rs1271572

TT

genotype versus

GG /GT

genotyper (recessiv genetisk model). P for heterogenitet af foreningen af ​​

ESR2

rs1271572 med risiko ved undersøgelsen = 0,60. Pooled

en OR for alle studier kombineret var 1,10 (95% CI: 1,01-1,21; p = 0,04). Pooled

b eller for alle undersøgelser undtagen HAW var 1,09 (95% CI: 0,99-1,20; p = 0,07).

Der var en signifikant interaktion mellem genotype og alder (p = 0,02) (figur 2 og tabel S3). Blandt yngre kvinder (≤ 50 år), kvinder med

TT

genotype havde en 35% øget risiko for ovariecancer (95% CI: 1,2-1,67; p = 0,002) sammenlignet med

G

allel luftfartsselskaber. Ingen genetiske foreninger blev observeret blandt kvinder 50 år (OR = 1,01; CI: 0,89-1,14; p = 0,91). Foreningen af ​​

TT

genotype med risiko blandt kvinder ≤ 50 år var også statistisk signifikant i to individuelle undersøgelser, BAV (OR = 3,64; CI: 1,35-9,83; p = 0,01) og MAL (OR = 2.05, CI: 1,07-3,91; p = 0,03), og i den poolede analyse, når HAW data blev udelukket (OR = 1,34; 95% CI: 1,11-1,61; p = 0,009). Foreningen af ​​

TT

genotype med risiko var også højere i præmenopausale (OR = 1,20; CI: 0,99-1,45; p = 0,06) i forhold til postmenopausale kvinder (OR = 1,10; CI: 0.98-1.24; p = 0,12), skønt testen for heterogenitet i effekten var ikke signifikant (p = 0,82). Ingen heterogenitet af foreningerne blev observeret blandt undersøgelser for nogen af ​​modellerne (s interval: 0,13-0,84). modifikation Ingen effekt af gravidity, paritet, menopausal status, og brug af svangerskabsforebyggende og menopausale hormoner blev fundet for sammenslutningen af ​​rs1271572 med risiko (data ikke vist). Ingen heterogenitet effekter blev observeret ved tumor histologi (s interval: 0,20-0,87) (Tabel S4) eller scenen på diagnose (p = 0,87) (data ikke vist)

Forest plot af disse regioner og 95%. CIs for invasiv ovariecancer risiko forbundet med transporten af ​​

ESR2

rs1271572

TT

genotype versus

GG /GT

genotyper (recessive genetiske model) i undergrupper af kvinder ≤50 ( A) versus 50 år (B) af alder. Pooled

en OR for alle studier kombineret blandt kvinder ≤ 50 år var 1,35 (95% CI: 1,12-1,62; p = 0,002); p for heterogenitet blandt undersøgelser = 0,19. Pooled

b eller for alle undersøgelser undtagen HAW var 1,34 (95% CI: 1,11-1,61; p = 0,009); p for heterogenitet blandt undersøgelser = 0,29. P for samspil mellem

ESR2

rs1271572 og alder = 0,02.

Diskussion

I denne samlede analyse af ti case-control studier, fandt vi en beskeden sammenslutning af de rs1271572

TT

genotype med ovariecancer risiko, især blandt yngre kvinder ≤ 50 år. Denne betydelige sammenslutning af rs1271572 med risiko for kræft i æggestokkene blandt yngre kvinder kunne følge af højere koncentrationer af cirkulerende østrogener blandt præ- og perimenopausale kvinder. Analogt, vi hypotesen, at blandt postmenopausale kvinder med lavere østrogenniveau,

ESR2

funktionelle variation ville ikke være en vigtig bidragyder til risiko.

En potentiel kausal sammenslutning af rs1271572 med risiko for kræft i æggestokkene understøttes af den konstatering, at det kort til promotoren af ​​

ESR2

gen, nær (-53 bp opstrøms) AP-4 /MyoD bindingssted [14], en region forudsagt intens transskriptionsfaktorbindende at kunne påvirke genekspression [7]. Transkriptionsfaktor AP-4 indeholder flere dimeriseringsdomæner, der fungerer til at fremme ERp /ERp homodimerdannelse [15]. Den MyoD transkription regulator fremmer modstanden af ​​ER til proteolytisk nedbrydning [16]. Derfor kan rs1271572 sekvensvariation den reducere anti-proliferative virkninger af ERp foreslået ved at ændre

ESR2

lydhørhed over for transskription regulatorer.

Selv om den særlige rolle ERp i carcinogenese ikke er kendt, er der overbevisende dokumentation for, at ERp inhiberer proliferation og motilitet af ovariecancerceller og spiller en vigtig rolle i apoptose [8], [17]. I en undersøgelse af Lindgren et al. [9], der overudtrykker ERp i en æggestokkene adenocarcinom cancercellelinie PEO14 førte til en reduktion i proliferativ kapacitet 50%. En antitumor rolle ERp i SK-OV-3 æggestokkene kræftceller, der ikke udtrykker funktionel ERa er blevet rapporteret af Treeck et al. [18]. Nedregulering af ERp også er blevet bemærket i bryst, colon, og prostatacancer [19] – [21], maligniteter, der deler nogle ætiologiske funktioner med ovariecancer [22]

Tidligere Pierce et al.. evalueret [23]

ESR2

variation i forhold til æggestokkene kræftrisiko ved hjælp af en haplotype tilgang. Ingen statistisk signifikante forbindelser blev fundet, selv om en haplotype var forbundet med en øget risiko for invasiv clear cell carcinoma. Mens rs1271572 SNP ikke var genotype i denne undersøgelse, det var i haplotype blok repræsenteret ved den rs1271530 SNP som er i en stærk bindingsuligevægt (r

2 = 0,9) med rs1271572 baseret på HapMAP data mellem hvide. En tidligere genom-dækkende forening undersøgelse (GWAS) [24] af ovariecancer modtagelighed, havde begrænset magt til at opdage beskedne genetiske associationer: fase I omfattede 1817 tilfælde og 2353 og havde en 57% magt til at opdage yderste periferi så lave som 1,10 under en log -additive model og 23% under en recessiv model. Sun et al. [25] fundet en sammenslutning af den rs1271572 polymorfi med risiko for prostatakræft blandt kinesiske mænd.

Styrkerne af denne undersøgelse er befolkningen-baserede karakter af de studier, der indgår, og de strenge kontrolprocedurer genotype kvalitet fastlagt af den OCAC. En yderligere styrke er den store prøvestørrelse og den relativt høje allel frekvens. Den False Positive Report Sandsynlighed [26] for vores stikprøve størrelse og magt var bemærkelsesværdigt ( 0,5-niveau) for en OR på 1,10 for moderate til høje forudgående sandsynligheder (≥0.10). Befolkning lagdeling kan have påvirket resultaterne af vores undersøgelse. For at minimere populationsstratificering effekter, denne undersøgelse omfattede kun hvide ikke-spansktalende kvinder fra udviklede lande med sammenlignelige æggestokkene kræft incidensrater. Ikke desto mindre, falske positive resultater er muligt og føres yderligere replikation undersøgelser for at bekræfte foreningen. Desuden blev vores statistiske styrke begrænset til at studere gen-miljø interaktioner.

Som konklusion resultaterne af denne samlet analyse tyder på, at rs1271572 SNP i

ESR2

gen kan påvirke risikoen for invasiv ovariecarcinom, især blandt yngre kvinder.

Materialer og metoder

Etik Statement

Alle undersøgelser blev godkendt af anmeldelse bestyrelser og etiske komiteer af deres moderselskabs institutioner, og skriftlige informerede samtykke blev opnået fra alle deltagere. Desuden Duke University har Institutional Review Board godkendelse som data koordinerende center. Alle data blev analyseret anonymt

Study Design og Befolkning

Denne samlet analyse af ni befolkningsbaserede studier fra Australien [den australske kræft i æggestokkene undersøgelse og den australske Cancer Study:. Kræft i æggestokkene (AUS) ], USA [Genetisk epidemiologi kræft i æggestokkene Study, Stanford University, Californien (STA); Hawaiian kræft i æggestokkene Study, Honolulu, Hawaii (HAW); North Carolina kræft i æggestokkene Study, North Carolina (NCO); University of Southern California case-control studier af kræft i æggestokkene, Los Angeles County, Californien (USC)], og Europa [MALOVA kræft i æggestokkene Case-Control Study, danske Kræftens Bekæmpelse, Danmark (MAL); Studier af Epidemiologi og risikofaktorer i Cancer Arvelighed, Storbritannien (SEA); Det Forenede Kongerige kræft i æggestokkene Population Study (UKO); den polske kræft i æggestokkene undersøgelse, Polen (POC)] og et hospital-baseret undersøgelse [Bayern Case-Control Study (BAV)] omfattede 4946 sager med primær histologisk bekræftet invasiv ovariecancer og 6582 kontroller. Kontrolindivider blev tilfældigt udvalgt fra de samme geografiske områder som sager. Kriterier for kontroller omfattede 18 år eller ældre, der ikke tidligere har haft kræft i æggestokkene, og som har mindst én intakt æggestok. Alle sager og kontroller var ikke-spansktalende hvide kvinder. En detaljeret beskrivelse af de undersøgelser, har tidligere været offentliggjort, og er sammenfattet i tabel 1 og tabel S5. Epidemiologiske data blev indsamlet ved hjælp af strukturerede spørgeskemaer, der inkluderede socio-demografiske og sundhedsrelaterede oplysninger, menstruation, reproduktive og gynækologiske historier. OCAC medlemmer indsendt deres epidemiologiske data til Duke University, hvor variablerne er blevet anmeldt, renset, og fusionerede. Histologi og opstille data var tilgængelige for 91% og 93% af tilfældene, hhv. Information om menopausestatus var tilgængelig for 91% af kvinderne. Data om gravidity og paritet var til rådighed for 86% (n = 9878 og n = 9950, henholdsvis) af kvinderne (det manglede for alle POC undersøgelsens deltagere og 5% af kvinder fra andre undersøgelser kombineret). Data om brugen af ​​svangerskabsforebyggende hormoner var tilgængelige for 83% (n = 9580) af kvinderne (de data, der manglede for POC og BAV kvinder og 5% af kvinder fra alle andre undersøgelser). Data om brugen af ​​overgangsalderen hormoner var kun tilgængelig for 30% (n = 1549) af postmenopausale kvinder.

Genotypning

Genotypning for AUS studie blev udført ved hjælp af Sequenom IPLEX guld genotype platform (Sequenom , Inc.). Alle andre undersøgelser anvendte TaqMan allel diskrimination assay (TaqMan, Applied Biosystems). Vi brugte følgende kvalitetskontrol kriterier, der blev fastlagt af OCAC at måle accept af genotype resultater: (1) 3% prøve dubletter inkluderet, (2) konkordans sats for dobbelte prøver ≥98%, (3) den samlede opkald sats (ved studiet) 95% og (4) momssats 90% for hver 384 brønde (5) ikke mere end 5% forskel i takster mellem cases og kontroller, og (6) sager og kontroller blandet på hver plade. Desuden blev sammenhæng på tværs af laboratorier bekræftet ved genotype et fælles sæt af 95 DNA (90 CEPH trioer og fem dobbelte prøver; HAPMAPPT01 leveres af Coriell) med kravet om 98% konkordans i genotype opkald. Alle ti undersøgelser opfyldt hvert af kriterierne. Genotypebestemmelse kvalitet blev også vurderet under anvendelse af test for Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Genotypefordelingen for SNP blandt kontrollerne var i overensstemmelse med HWE i alle undtagen én undersøgelse (AUS; p = 0,03). Udelukkelse af denne undersøgelse ikke mærkbart påvirker de rapporterede resultater.

Gene og allel nomenklatur blev ifølge National Center of Biotechnology Information.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS statistisk pakke (SAS frigive 9.2, SAS Institute Inc., Cary, NC). Den chi-square test for Foreningen blev anvendt til at sammenligne allel frekvens distributioner blandt kontroller på tværs undersøgelser, og chi-square test for goodness-of-fit blev brugt til at teste sammenhængen med HWE for hver undersøgelse og samlet. Foreningen af ​​rs1271572 polymorfi med ovariecancer risiko blev vurderet ved hjælp af multivariate logistiske regressionsmodeller. Yderste periferi og 95% CIs blev anslået separat for heterozygot og homozygot variant

T

allel bærere, hjælp kvinder med

GG

genotype som referencegruppe. Vi udførte også genetiske analyser afprøvning en log-additiv model, hvor genotypen blev kategoriseret efter tre niveauer (0, 1 og 2), der repræsenterer antallet af variante alleler. Desuden har vi sammenlignet risiko blandt kvinder med

TT /GT

versus

GG

genotyper (tester en dominerende genetisk model) og blandt kvinder med

TT

genotype versus

GG /GT

genotyper (tester en recessiv genetisk model). Baseret på Akaike Information Criterion (AIC), den recessive model, den bedste pasform for dataene. Alle modeller er præsenteret i tabeller for alsidighed (støttemateriale).

Analyser blev udført for hver undersøgelse for sig og for alle studier kombineret. Alle modeller blev justeret for alder til at styre for en potentiel residual confounding ved ufuldkommen matchning. Heterogenitet effekter ved undersøgelsen blev undersøgt ved hjælp af to forskellige metoder. Først, vi indgår undersøgelse websted som en fast effekt kovariat og evalueret heterogenitet af foreningen af ​​rs1271572 SNP med risiko ved undersøgelsen, ved hjælp af en Wald test af genotype-studiet interaktion sigt. For det andet, vi indgår undersøgelse websted som en tilfældig effekt ved hjælp SAS GLIMMIX procedure. Nr heterogenitet blev observeret i nogen af ​​de modeller, og resultaterne var de samme. Vi gennemførte også analysen eksklusive data fra Hawaii undersøgelse, som oprindeligt nomineret SNP for yderligere validering. Foreningen af ​​rs1271572 med ovariecancer risiko ved histologisk type (serøs, mucinous, endometrioide, klar celle, blandet, andet specificeret epitel, udifferentieret og anden ukendt epitel) blev undersøgt ved hjælp af polytomous logistisk regression; de estimerede yderste periferi blandt histologiske typer blev sammenlignet ved hjælp af Wald test. Heterogenitet foreningen af ​​rs1271572 genotype med risiko efter alder, gravidity, paritet, menopausal status, og brug af svangerskabsforebyggende og menopausale hormoner blev evalueret ved brug af Wald test sammenligner gruppe-specifikke parametre for rs1271572 genotypen i de logistiske regressionsmodeller. Alle p-værdier var baseret på to-grenede prøver. Vi evaluerede statistisk signifikans på 5% niveau.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg

ESR2

rs1271572 genotype og mindre allelfrekvenserne (MAF) blandt ikke-spansktalende hvide kvinder ved undersøgelsen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0020703.s001

(DOC)

tabel S2. .

ESR2

rs1271572 genotype foreninger med ovariecancer risiko ved undersøgelsen

doi: 10,1371 /journal.pone.0020703.s002

(DOC)

tabel S3.

ESR2

rs1271572 genotype foreninger med ovariecancer risiko ved undersøgelse stratificeret efter alder (≤50 versus 50 år)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0020703.s003

( DOC)

tabel S4.

Sammenslutningen af ​​

ESR2

rs1271572 genotype med ovariecancer risiko ved histologiske typer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0020703.s004

(DOC)

tabel S5.

Case konstatering og udvælgelse af kontroller

doi:. 10,1371 /journal.pone.0020703.s005

(DOC)

Tak

Vi takker undersøgelsens deltagere og medlemmer af forskerhold i de deltagende studier for deres hjælp og engagement. Den australske Kræft i æggestokkene Study (AOCS) Management Group (D. Bowtell, G. Chenevix-Trench, A. DeFazio, D. Gertig, A. Green og PM Webb) taknemmeligt anerkender bidrag fra alle de kliniske og videnskabelige medarbejdere (se http : //www.aocstudy.org/). Den australske Cancer Study Management Group (A. Green, P. Parsons, N. Hayward, PM Webb og D. Whiteman) takker alle projektets personale, samarbejdende institutioner og undersøgelsens deltagere.

Kræft i æggestokkene Association Consortium

Georgia Chenevix-Trench, Sharon E. Johnatty, Jonathan Beesley, Xiaoqing Chen, Penelope M. Webb, The Australian Cancer Study (kræft i æggestokkene), Den australske Kræft i æggestokkene Study Group, The Queensland Institute of Medical Research , Queensland; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne Victoria (Australien); Malcolm C. Pike, University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles, Californien og Afdeling for Epidemiologi og Biostatistik, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Anna H. Wu, Celeste Leigh Pearce, Christopher K. Edlund, David J. Van Den Berg, Simon A. Gayther, Susan R. Ramus, University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles, Californien; Peter A. Fasching, David Geffen School of Medicine, University of California i Los Angeles, Los Angeles, Californien; Montserrat Garcia-Closas, Hannah P. Yang, Stephen Chanock, Nicolas Wentzensen, Louise A. Brinton, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, MD; Hoda Anton-Culver, Argyrios Ziogas, Wendy Brewster, School of Medicine, University of California, Irvine, Californien; Ellen L. Goode, Brooke L. Fridley, Robert A. Vierkant, Julie M. Cunningham, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN; Andrew Berchuck, Joellen M. Schildkraut, Edwin S. Iversen, Jr, Patricia G. Moorman, Rachel T. Palmieri, Duke University Medical Center, Durham, NC; Marc T. Goodman, Michael E. Carney, Pamela J. Thompson, Lynne R. Wilkens, Galina Lurie, University of Hawaii Cancer Center, Honolulu, HI; Daniel W. Cramer, Margaret A. Gates, Immaculata De Vivo, Susan E. Hankinson, Shelley S. Tworoger, Kathryn L. Terry, Brigham and Women ‘s Hospital, Harvard School of Public Health, Boston, MA; Jennifer Ann Doherty, Kara L. Cushing-Haugen, Chu Chen, Mary Anne Rossing, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Linda S. Cook, Institut for Intern Medicin, University of New Mexico. Albuquerque, NM; Kirsten Moysich, Richard DiCioccio, Matthew T. Grasela, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Roberta B. Ness, University of Texas School of Public Health, Houston, TX; Alice S. Whittemore, Valerie McGuire, Weiva Sieh, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; Johnathan M. Lancaster, H. Lee Moffitt Cancer Center og Research Institute, Tampa, FL; Harvey A. Risch, Yale University School of Public Health, New Haven, CT (USA); Claus Høgdall, Estrid Høgdall, Susanne Kruger Kjær, Dansk Kræftens Bekæmpelse /Juliane Marie Centret, København (DANMARK); Ralf Butzow, University of Helsinki, Haartman Insitute, Helsinki (Finland); Aleksandra Gentry-Maharaj, Usha Menon, University College London, London, Paul DP Farao, Barbara Perkins, Mitul Shah, Honglin Song, Onkologisk Afdeling, University of Cambridge, Cambridge, Storbritannien (Storbritannien), Linda E Kelemen, Alberta Health Services, Calgary (Canada), Jacek Gronwald, jan Lubinski, Pomeranian Medical University, Szczecin; Jolanta Lissowska, Cancer Center og Maria Skłodowska-Curie Institut for Onkologi, Warszawa (Polen); Jenny Chang-Claude, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg; Shan Wang-Gohrke, University of Ulm, Ulm (Tyskland).