Deletion af DNMT 3a inhibering af intestinal tumor formation

Intestinal tumor er de mest almindelige tumorer i mave-tarmkanalen, som repræsenterer 1-3% af gastrointestinale maligniteter. DNA-methylering ved cytosinbaser i forbindelse med CpG-dinukleotider er påkrævet for celledifferentiering og fænotypisk vedligeholdelse af pattedyrceller. Desuden er det en vigtig rolle i patologiske processer, såsom tumorigenese. Begge Dnmts er nødvendige for udvikling, som de er udtrykt ved høje niveauer under tidlig embryogenese og sletning af disse enzymer er dødelig.

I denne undersøgelse gennemførte vi RNA fl uorescence in situ hybridisering (FISH) analyse ved hjælp af sonder rettet mod Dnmt3a og den intestinale stamceller og progenitorceller markør Lgr5. Dernæst kvantitativ PCR (qPCR) Dnmt3a udtryk analyse af 41 humane kolorektal cancer prøver og 41 matchede kolon mucosa prøver. DNA methylering blev reduceret ved Oct4, NANOG, Tff2 og Cdkn1c initiativtagere og udtryk af tumorsuppressorgener Tff2 og Cdkn1c blev forøget.

I modsætning til vores fi ndings, en nylig undersøgelse viste øget tumor progression efter Dnmt3a sletning i en K-RAS-induceret lunge tumor model.

Til resumé, dette arbejde viser, at Dnmt3a udtrykkes i Lgr5-positive stamceller og progenitorceller i normal slimhinde og neoplastisk væv. Profylaktisk hæmning af Dnmt3a kan hjælpe med at forhindre intestinal tumor dannelse, især i højrisiko-populationer.

Skizofreni menes at være forbundet med dopamin dysfunktion. Enzymet catechol-O-methyltransferase (COMT) nedbryder katekolaminer såsom dopamin, epinephrin, norepinephrin og i synapsen, så COMT er blevet en af ​​de mest undersøgte gener i skizofreni forskning. Det membranbundne isoform (MB-COMT) er hovedformen fundet i hjernevæv og har en større affinitet for dopamin.

Vi har målt DNA methylering afledt af kryo-konserverede blodprøver og fundet en sammenhæng mellem MB-COMT-promotor-methylering og neurale aktivitet i venstre dorsolaterale præfrontale cortex. Og dette kan bekræftes ved hjælp af en region af interesse tilgang i en hel-hjerne model. Virkningen af ​​DNA-methylering i MB-COMT-promotoren på neurale aktivitet i dorsolaterale præfrontale cortex under arbejdshukommelse forarbejdning måles ved fMRI – en mellemliggende fænotype for skizofreni. Patienter og enkeltpersoner med risiko for skizofreni show præfrontale neurale abnormiteter, dvs de har brug for at ansætte mere neurale ressourcer end kontrol ved lave opgave sværhedsgrader og kan vise nedsat neurale aktivitet.

Som konklusion, MB-COMT promotor methylering var relateret til cortical behandling af skizofreni patienter og raske kontroller. Denne undersøgelse viser vigtigheden af ​​COMT i skizofreni ætiologi. Desuden indikerer det trans-regulatoriske eller miljømæssige risikofaktorer i skizofreni patofysiologi.