PLoS ONE: Kombination af Rapamycin, CI-1040, og 17-AAG Hæmmer Metastatisk Kapacitet prostatakræft via Slug Inhibition

Abstrakt

Selvom prostatakræft (PCA) har langsom progression, hormonet refraktær (HRCP) og metastatiske enheder er væsentligt dødbringende og mangler effektive behandlinger. Transkriptionsfaktor Slug er kritisk ved regulering metastaser af forskellige tumorer, herunder PSA. Her studerede vi målrettet terapi mod Slug hjælp kombination af 3 lægemidler rettet mod 3 veje henholdsvis konvergerende via Slug og yderligere regulerer PCa metastaser. Brug

in vitro

analyser vi bekræftede, at Slug opregulering afholdt hæmning af E-cadherin, der var anti-metastatisk, og hæmmede Bim-regulerede celle apoptose i PSA. Opstrøms PTEN /Akt, mTOR, Erk, og AR /Hsp90 veje var ansvarlige for Slug opregulering og hver af disse kunne blive ramt af rapamycin, CI-1040, og 17-AAG hhv. I 4 PCA cellelinjer med forskellige træk i form af PTEN tab og androgen følsomhed testede vi effekten af ​​mono- og kombinationsbehandling med narkotika. Vi fandt, at metastatisk kapacitet af cellerne maksimalt kun blev inhiberet, når alle 3 lægemidler blev kombineret, på grund af krydstale mellem veje. 17-AAG falder Slug ekspression via blokade af HSP90-afhængige AR stabilitet. Kombination af rapamycin og CI-1040 mindsker invasionsevne mere potent i PCA celler, der er androgen ufølsomme og med PTEN tab. Slug inhiberede Bim-medieret apoptose, der kunne reddes af mTOR /Erk /HSP90 hæmmere. Brug musemodeller for cirkulerende PCa DNA kvantificering, fandt vi, at kombinationen af ​​mTOR /Erk /HSP90 hæmmere reduceret cirkulerende PCA celler

in vivo

betydeligt mere potent end en kombination af to eller monoterapi. Sammenfattende kombination af mTOR /Erk /Hsp90 inhiberer metastatisk kapacitet af prostatacancer via Slug inhibering

Henvisning:. Ding G, Feng C, Jiang H, Ding Q, Zhang L, Na R, et al. (2013) Kombination af Rapamycin, CI-1040, og 17-AAG Hæmmer Metastatisk Kapacitet prostatakræft via Slug Inhibition. PLoS ONE 8 (10): e77400. doi: 10,1371 /journal.pone.0077400

Redaktør: Natasha Kyprianou, University of Kentucky College of Medicine, USA

Modtaget den 22. april 2013; Accepteret: September 2, 2013; Udgivet: 10. oktober 2013