PLoS ONE: Evaluering foreningen mellem p53 Codon 72 Arg & gt; Pro Polymorfi og risiko for ovariecancer: En Meta-Analysis

Abstrakt

Sigt

Allelic polymorfi i codon 72 af p53 tumor suppressor gen bevirker ubalance af p53-proteinekspression. Tidligere undersøgelser har vist sammenhæng mellem allel polymorfi i codon 72 af p53-genet med risiko for ovariecancer (OC); men resultaterne er ikke entydige og modstridende. Derfor udførte vi denne meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem p53 codon 72 Arg . Pro polymorfi og overordnede OC modtagelighed

Metoder

Vi søgte alle berettigede offentliggjorte undersøgelser baseret på sammenhængen mellem codon 72 af p53 Arg Pro polymorfi og risiko for OC. Data blev puljet sammen fra enkelte studier og blev udført meta-analyse. Puljede odds ratio (OR) og 95% CI blev beregnet for allel kontrast, homozygot, heterozygot, dominerende og recessive genetiske modeller.

Resultater

I alt tolv studier bestående af 993 OC sager og 1264 raske kontroller blev inkluderet i denne meta-analyse. Samlet set blev der ikke signifikant sammenhæng opdaget for Pro allel luftfartsselskab (Pro vs Arg: p = 0,916, OR = 0,980, 95% CI = 0,677-1,419), homozygot (Pro /Pro vs. Arg /Arg: p = 0,419; OR = 0,731, 95% CI = 0,341-1,564), heterozygot (Arg /Pro vs. Arg /Arg: p = 0,248, OR = 1,237, 95% CI = 0,862-1,773), dominant (Pro /Pro + Arg /Pro vsArg /Arg: p = 0,699, OR = 1,089, 95% CI = 0,706-1,681), og recessive (Pro /Pro vs Arg /Arg + Arg /Pro: p = 0,329, OR = 0,754, 95% CI = 0,428-1,329 ) genetiske modeller, henholdsvis. Også i den lagdelte analyse af etnicitet, blev ingen signifikant association af denne polymorfi med risiko for OC findes i den kaukasiske befolkning.

Konklusioner

Denne meta-analyse antydede, at codon 72 af p53 Arg kan Pro polymorfi ikke bidrage væsentligt i æggestok kræft modtagelighed. Der er imidlertid behov fremtidige store undersøgelser med gen-gen og gen-miljø interaktioner at validere disse resultater

Henvisning:. Alqumber MAA, Akhter N, Haque S, Panda AK, Mandal RK (2014) Evaluering af associering mellem p53 Codon 72 Arg Pro Polymorfi og risiko for ovariecancer: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (4): e94874. doi: 10,1371 /journal.pone.0094874

Redaktør: Klaus Roemer, University of Saarland Medical School, Tyskland

Modtaget: Januar 2, 2014 Accepteret: Marts 20, 2014; Udgivet: 18 April, 2014

Copyright: © 2014 Alqumber et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Æggestok cancer (OC) er den mest almindelige carcinom. blandt kvinder med dårlig prognose. Det er den sjette hyppigste dødsårsag blandt gynækologiske maligniteter hos kvinder på verdensplan [1], [2]. Ætiologien af ​​OC er stadig uklart, og epidemiologiske undersøgelser har antydet, at modtagelighed for OC af en person er påvirket af flere genetiske faktorer [3]. Der er imidlertid nogen grundig screening teknik til dette malignitet, hvilket indikerer, at identifikationen af ​​et gen relateret til risikoen for OC kan forbedre tidlig diagnose og forebyggelse af denne dødelige sygdom.

p53 tumorsuppressorgen (TP53 ved 17p13), anerkendt som “vogter af genomet”, spiller en væsentlig rolle i cellecyklusstop, ældning, DNA skader reparation, regulerer cellecyklus og kræver tab af funktion mutationer for tumordannelse [4].

p53-proteinet fungerer ved at interferere med centrale regulatorer af hypoksi som medierer angiogenese, og i sidste ende inhibere produktion af pro-angiogene faktorer og endogene angiogeneseinhibitorer [5], [6], [7]. Evnen af ​​p53 til at eliminere overskydende, beskadigede eller inficerede celler ved apoptose er vigtig for en korrekt regulering af celleproliferation i flercellede organismer. Differentiel ekspression af p53 i forskellige cancere og sammenslutning af serum p53 niveauer med maligne tumorer fremhæver betydningen rolle af p53 i malignitet [8], [9]. De vigtigste former for TP53 inaktivering er single-basesubstitutioner og tab af alleler, med inaktivering af virale eller cellulære proteiner [10].

der er registreret flere polymorfier i både kodende og ikke-kodende region af dette gen [ ,,,0],11]. Et vigtigt enkelt nukleotid kønsceller polymorfisme i prolin- rige domæne af exon 4 af p53-genet inducerer en arginin til prolin ændring ved aminosyre position 72 [12]. De to polymorfe former (Pro72 og Arg72) af p53-genet har forskellige primære strukturer, elektroforetisk migration og funktionelle egenskaber [13]. Den arginin (Arg72) allel øger evnen af ​​p53 til at lokalisere for mitokondrier og inducere celledød, hvorimod prolin allel (Pro72) bibringer en lavere apoptotisk potentiale og en forøget cellulær standsning i G1-fasen af ​​cellecyklussen [14].

i betragtning af den funktionelle betydning af p53-genet i carcinogenese, spekuleres det, at codon 72 Arg Pro polymorfi kan være en potentiel modtagelighed faktor for OC. På det seneste har flere epidemiologiske undersøgelser case-kontrol vurderet sammenhængen mellem p53codon 72 Arg Pro polymorfier og OC risiko [15] – [26]. Trods flere undersøgelser på verdensplan, den formodede sammenhæng mellem p53 codon 72 Arg Pro genetisk polymorfi og OC risiko fortsat usikkert og mangler konsensus. Derfor, for at udlede en mere præcis afslutning af den mulige sammenhæng mellem p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og OC risiko, blev udført en meta-analyse baseret på støtteberettigede offentliggjorte undersøgelser

Materialer og metoder

Offentliggørelse søgestrategi

Vi har gennemført en PubMed (Medline), EMBASE og Google Scholar web databasesøgning dækker alle forskningsartikler udgivet med en kombination af følgende nøgleord: “p53-gen (polymorfi eller mutation eller variant) oG ovariekarcinom eller æggestok kræft, tumor modtagelighed (sidst opdateret november 2013). Alle søgte studier blev hentet og deres referencelister blev kontrolleret så godt for andre relevante undersøgelser. Når mere end en af ​​samme population var inkluderet i flere publikationer, blev kun det seneste eller fuldstændig undersøgelse inkluderet i denne meta-analyse. Da dette er en meta-analyse af publicerede artikler baseret på sammenslutningen af ​​p53 codon 72 Arg . Pro polymorfi og OC risiko, var så etisk godkendelse ikke påkrævet til denne undersøgelse

kriterier

Inklusion og eksklusion

for at minimere heterogenitet og lette passende fortolkning af denne undersøgelse, publicerede artikler indgår i den aktuelle metaanalyse skulle opfylde alle følgende kriterier inklusionskriterierne: a) undersøgelser skal have et tværsnit, case-control eller kohorte design, b) skal vurderes sammenhængen mellem p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og OC risiko, c) rekrutteret patologisk eller histologisk bekræftet OC patienter og raske kontrolpersoner, d) har til rådighed genotype frekvens i tilfælde og kontrol, e) og udgivet på engelsk sprog. Også, når case-kontrol undersøgelse den blev inkluderet af mere end én forskningsartikel ved hjælp af den samme sag serie, valgte vi den undersøgelse, der omfattede det største antal individer. På den anden side, de vigtigste årsager til undersøgelse udelukkelse var, overlapning af data, case-only undersøgelser, oversigtsartikler, og genotype frekvenser eller numre er ikke rapporteret. udvælgelsesproceduren undersøgelse Den er blevet vist i form af flow-diagram som figur S1 (PRISMA Flow Diagram).

Data udvinding og vurdering

kvalitet

For hver hentet forskningspublicering, den metodiske kvalitetsvurdering og dataudtræk blev uafhængigt indvindes i to eksemplarer ved hjælp af en standard-protokol af to uafhængige undersøgere. Dataindsamling formular blev brugt til at sikre nøjagtigheden af ​​de indsamlede data ved stringent at følge inklusion-udelukkelseskriterier er nævnt ovenfor. De vigtigste karakteristika indvindes af hentede undersøgelser omfattede navnet på den første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, antallet af sager og kontroller, undersøgelsestype og genotypefrekvenser. Sager, der er forbundet med uenighed om et emne af data fra de indsamlede forskningsundersøgelser var fuldt drøftet med efterforskere at opnå en endelig enighed.

Statistisk analyse

For at undersøge forholdet mellem p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og OC risiko, poolede periferi og deres tilsvarende 95% CIs blev estimeret. Heterogenitet antagelse blev undersøgt af chi-square-baserede Q-test [27]. Heterogenitet blev betragtet som signifikant, når p-værdi 0,05. Data fra enkelt sammenligning blev samlet ved hjælp af faste effekter model [28], når der ikke heterogenitet præsenteret. Ellers blev det tilfældige effekter model [29] bruges til at samle formål. Derudover I

2 statistik blev anvendt til at kvantificere inter-studie variabilitet og større værdier foreslog en stigende grad af heterogenitet [30]. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) i kontrollerne blev beregnet via chi-square test. Tragt plot asymmetri blev estimeret ved Egger s lineær regression test, som er en form for lineær regression metode til at måle tragten plot asymmetri på den naturlige logaritme omfanget af OR. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt ved t-test overvejer p-værdi 0,05 som repræsentation af statistisk signifikant publikationsbias [31]. Desuden blev undergruppe analyse af etnicitet, og etnicitet blev defineret primært som kaukasiere. En sammenlignende undersøgelse af ‘meta-analyse’ software blev udført ved hjælp af url adresse https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html. Den omfattende meta-analyse (CMA) Version 2 program (Biostat, USA) blev valgt og anvendt til at udføre alle statistiske analyser er involveret i denne undersøgelse.

Resultater

Karakteristik af inkluderede studier

Ifølge vores udvalg (inklusion-eksklusion) kriterier, blev i alt tolv forskningsartikler endelig indgår ved litteratursøgning fra PubMed (Medline), EMBASE og Google Scholar web-databaser i denne meta-analyse. Alle hentede forskningspublikationer blev undersøgt grundigt ved at læse titler og abstracts, og den fulde tekst for de potentielt relevante forskningsartikler blev yderligere kontrolleret for deres egnetheden for den aktuelle meta-analyse. Undersøgelser enten viser p53 codon 72 Arg Pro polymorfi at forudsige overlevelse i OC patienter eller overvejer p53 varianter som en indikatorer for respons på terapi blev udelukket straks. Tilsvarende studier, der undersøger niveauerne af p53 mRNA eller protein udtryk eller relevante oversigtsartikler blev også udelukket. I nærværende metaanalyse blev kun case-kontrol eller kohorte designstudier har hyppigheden af ​​alle tre genotyper inkluderet. Udover databasesøgning blev referencelister til stede i de hentede artikler også kontrolleret for andre potentielle forskningspublikationer (tabel 1). Fordeling af genotyper, mindre allel frekvens (MAF) og HWE i kontrollerne og sager er blevet præsenteret i tabel 2.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at evaluere publikationsbias blandt de udvalgte undersøgelser til meta-analyse. Udseendet af formen af ​​funnel plots blev syntes at være symmetrisk i alle de genetiske modeller. Den Egger test blev udført for at give den statistiske beviser for tragt plot. Resultaterne viste manglende offentliggørelse partiskhed blandt alle sammenligning modeller (tabel 3).

Evaluering af heterogenitet

For at analysere heterogenitet blandt de udvalgte studier, Q-test og I

2 statistik var ansat og heterogenitet blev bemærket i alle de fem genetiske modeller. Derfor blev tilfældige effekter anvendte model til at syntetisere data (tabel 3)

Foreningen af ​​p53 codon 72 Arg . Pro polymorfi og OC modtagelighed

Vi samles alle de tolv studier sammen, og det resulterede i 1264 kontroller og 993 OC tilfælde, at gennemgå den overordnede sammenhæng mellem p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og OC risiko. Samlet poolet analyse foreslog ikke nogen sammenhæng mellem p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og OC risiko i alle de fem genetiske sammenligning modeller, dvs. allel (Pro vs Arg: p = 0,916, OR = 0,980, 95% CI = 0,677 til 1,419), homozygot (Pro.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,419, OR = 0,731, 95% CI = 0,341-1,564), heterozygot (Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,248, OR = 1,237, 95% CI = 0,862-1,773), recessive (Pro.Pro vs. Arg.Arg + Arg.Pro: p = 0,329, OR = 0,754, 95% CI = 0,428-1,329) og dominerende model (Pro.Pro + Arg. Pro vs Arg.Arg:. p = 0,699, OR = 1,089, 95% CI = 0,706-1,681) (Figur 1)

Black firkant repræsenterer værdien af ​​OR og størrelsen af ​​pladsen angiver den inverse andel i forhold til dets varians. Vandret linje er 95% CI af OR. Studierne er anført efter udgivelsesår.

Undergruppe analyse race afstamning

Vi har analyseret kun kaukasisk befolkning ved studiedesign og deltagere. Denne meta-analyse omfattede otte undersøgelser (717 tilfælde og 797 kontroller), Heterogenitet blev observeret i alle genetiske modeller; derfor blev tilfældig effekt anvendte model til at analysere dataene. I undergruppen gjorde analyse publikationsbias ikke eksisterer (tabel 4). Vi har ikke observere nogen sammenslutning af p53 codon 72 Arg Pro polymorfi med OC risiko kaukasisk population i alle genetiske sammenligning modeller, dvs. allel (Pro vs Arg: p = 0,542, OR = 0,862, 95% CI = 0,535-1,388 ), homozygot (Pro.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,307, OR = 0,630, 95% CI = 0,260-1,527), heterozygot (Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,781, OR = 1,059, 95 % CI = 0,707-1,586), recessive (Pro.Pro vs. Arg.Arg + Arg.Pro: p = 0,259, OR = 0,686, 95% CI = 0,356-1,320) og dominerende model (Pro.Pro + Arg.Pro vs Arg.Arg: p = 0,710, OR = 0,905, 95% CI = 0,534-1,532) (figur 2)

Black firkant repræsenterer værdien af ​​OR og størrelsen af ​​pladsen angiver omvendt proportionalt forhold til dens varians. Vandret linje er 95% CI af OR. Studierne er anført efter udgivelsesår.

Diskussion

p53 tumorsuppressorgen, muteret i mange menneskelige typer cancer, antyder dens nøglerolle i værtens forsvar mod malignitet [6]. Det cellulære niveau af p53-proteinet reguleres på en kompleks måde af en negativ feedback loop involverer ubiquitin medicineret nedbrydning [32]. Baseret på beskaffenheden af ​​den genetiske fornærmelse, vildtype p53 inducerer enten vækststandsning eller apoptose. Eventuelle ændringer i p53 genet begrænse disse aktiviteter og tillade den fortsatte spredning af celler, i sidste ende resulterer i progression til malignitet [33].

På trods af bemærkelsesværdige fremskridt i mekanistisk forståelse af p53 struktur og funktion, bidrag specifikke p53 gen polymorfier til OC risiko forbliver tvetydig og vist sig at være ekstremt komplicerede biomarkører. Interessen for den genetiske modtagelighed for OC har ført til en begyndende tendens til studiet af polymorfier af gener involveret i OC risiko. På grund af de forskellige roller af p53-genet i humane genom, er det blevet antaget, at codon 72 Arg Pro polymorfi er forbundet med risiko for OC. Som et resultat, har en lang række undersøgelser blevet udført for at vurdere sammenhængen mellem p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og risiko for OC, men resultaterne fra forskellige offentliggjorte undersøgelser mangler konsensus. Uoverensstemmelse i resultaterne fra disse undersøgelser kan henføres til lav statistisk styrke til at evaluere den samlede effekt af p53 codon 72 Arg Pro polymorfi med OC risiko. Svaret på denne begrænsning er en meta-analyse, et kraftfuldt værktøj til at undersøge risikofaktorer forbundet med genetiske sygdomme, som beskæftiger kvantitativ teknik til at samle data fra de enkelte studier, hvor de enkelte stikprøvestørrelser er små med lavere statistisk styrke, og giver pålidelig konklusion [34]. Derfor har vi gjort det nuværende meta-analyse fra tolv støtteberettigede publiceret case-kontrol undersøgelser for at vurdere den nævnte forhold af p53 codon 72 Arg Pro polymorfi og risiko for OC. Denne undersøgelse kan bidrage til at udforske en mere robust estimat om den rolle af denne polymorfi med OC risiko, som kombinerer data fra mange undersøgelser har den fordel af reducerede tilfældige fejl [35].

De overordnede poolede resultater af denne meta -analyse afslørede, at p53 codon 72 Arg Pro polymorfi påvirkede ikke en øget eller nedsat risiko for OC i alle de fem genetiske modeller som pr de støtteberettigede studier sammenlignet med vildtype allelen. Selv i den lagdelte analyse af etnicitet, ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem p53 codon 72 Arg Pro genotype og OC risiko blev påvist i kaukasisk population. En mulig forklaring er, at flere andre SNPs er blevet rapporteret i p53-genet og tidligere forskning har vist, at forskellige andre SNP’er er relateret til følsomheden over for OC. Det er muligt, at den analyserede variant ikke optræder som primær modtagelighed polymorfi og kan inhibere p53-funktion ved at forbinde med andre funktionelle polymorfi alleler findes i koblings-uligevægt (LD). Vores resultater er i overensstemmelse med Shen et al. [36], mens Zhang et al. 2008 har rapporteret en nedsat risiko [37]. Desuden samles og meta-analyser for brystkræft [38], lunge [39] og endometrie [40] kræftformer understøtter ikke en væsentlig rolle for denne polymorfi i modtagelighed. Modtagelighed for OC er en flertrins proces, hvor miljømæssige og genetiske faktorer tæt samspil og en enkelt genetisk variant er normalt tilstrækkelig til at forudsige risikoen for denne dødelige sygdom.

forskellene mellem forskellige undersøgelser er meget almindelig i de genetiske associationsstudier af meta-analyse. I nærværende metaanalyse fandt vi inter-studie heterogenitet i den samlede analyse. Der er flere faktorer, der er ansvarlige for en sådan heterogenitet, dvs de genetiske baggrunde til cases og kontroller, forskelligartet genotype distribution af codon 72 Arg . Pro i forskellige etniske grupper og kriterier ujævn udvælgelseskriterier for de tilfælde og kontrol i forskellige undersøgelser

på trods af de vigtige resultater fra vores aktuelle analyse, vi stadig nødt til at erkende nogle begrænsninger af denne undersøgelse. Først, vi kun medtaget undersøgelser offentliggjort i engelsk, indvindes og indekseret af de udvalgte elektroniske databaser til dataanalyse; Det er muligt, at nogle relevante rapporter offentliggjort på andre sprog og indekseret i andre elektroniske databaser kan have overset. For det andet blev resultatet af denne meta-analyse baseret på ukorrigerede yderste periferi, fordi ikke alle berettigede undersøgelser erklærede justerede yderste periferi. For det tredje blev rollen som gen-miljø interaktioner ikke for, som kan påvirke risikoen for OC. Det er også værd at nævne flere styrker af vores undersøgelse. For det første har vi medtaget betydeligt mere antallet af sager og styrer sammenlignet med den tidligere metaanalyse undersøgelse ved hjælp af effektive og effektiv søgning strategi for at øge den statistiske styrke af analysen. For det andet, at kvaliteten af ​​de case-kontrol undersøgelser indgår i den nuværende pooling analysen var tilfredsstillende og mødtes med kriterierne for forudindstillede inklusion.

Konklusion

Som konklusion, en meta-analyse er en rationel tilgang af data-analyse, som puljer både statistisk signifikante og ikke-signifikante resultater fra de enkelte undersøgelser for at forbedre den statistiske resultater ved at øge stikprøvestørrelsen. Vores meta-analyse viser, at p53 codon 72 Arg måske Pro polymorfi ikke signifikant modulere OC risiko. Men fremtiden veldesignede store undersøgelser, især niveauer af gen-gen og gen-miljø interaktioner kan være nødvendigt at præcisere den mulige rolle af p53 codon 72 Arg . Pro polymorfi i modtagelighed for OC

Støtte Information

Figur S1.

PRISMA 2009 Flow Diagram. Viser identifikation og udvælgelse af undersøgelser for metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0094874.s001

(TIF)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0094874.s002

(DOC)

Tak

Vi takker Institut for Life Sciences (Bhubaneshwar, Indien ) og Albaha Universitet (Albaha, Saudi-Arabien) varetagelse af software relateret støtte i data-analyse.