PLoS ONE: Forekomst og risiko for kardiotoksicitet associeret med Bortezomib i Behandling af Kræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

Vi har udført en systematisk gennemgang og meta-analyse for at klarlægge forekomsten og risiko for kardiotoksicitet forbundet med bortezomib i kræftpatienter.

Metoder

Databaser fra PubMed, Web of Science og abstracts præsenteret på ASCO møde indtil den 31. juli, 2013, var søgt at identificere relevante studier. Støtteberettigede undersøgelser omfattede prospektiv fase II og III undersøgelser evaluerer bortezomib hos kræftpatienter med tilstrækkelige data om kardiotoksicitet. Statistiske analyser blev udført for at beregne resumé forekomst, odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (

CI

s) ved hjælp af enten tilfældige effekter eller fixed effect modeller i henhold til heterogenitet inkluderede studier.

Resultater

i alt 5718 patienter med en række forskellige maligniteter fra 25 kliniske undersøgelser blev inkluderet i vores analyse. Forekomsten af ​​alle kvalitet og høj kvalitet kardiotoksicitet forbundet med bortezomib var 3,8% (95% CI: 2,6-5,6%) og 2,3% (1,6-3,5%), med en dødelighed på 3,0% (1,4-6,5%). Patienter i behandling med bortezomib ikke signifikant øger risikoen for all-kvalitet (OR 1,15, 95% CI: 0,82-1,62,

s

= 0,41) og high-grade (OR 1,13, 95% CI: 0.58- 2.24,

s

= 0,72) kardiotoksicitet sammenlignet med patienter behandlet med kontrol medicin. Undergruppe analyse viste, at forekomsten af ​​kardiotoksicitet varieret med tumortyper, behandlingsregimer og faser af forsøg. Der blev ikke observeret tegn på offentliggørelse bias.

Konklusioner

Brugen af ​​bortezomib ikke væsentligt øger risikoen for kardiotoksicitet forhold til at kontrollere patienterne. Yderligere undersøgelser anbefales at undersøge denne associerings- og risikofaktorer forskelle blandt forskellige tumortyper, behandlingsregimer og faser af forsøg

Henvisning:. Xiao Y, Yin J, Wei J, Shang Z (2014) Forekomst og risiko for kardiotoksicitet Forbundet med Bortezomib i Behandling af Kræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e87671. doi: 10,1371 /journal.pone.0087671

Redaktør: Claudio Moretti, S.G.Battista Hospital, Italien

Modtaget: 7. oktober, 2013; Accepteret: December 29, 2013; Udgivet: 29 Jan 2014

Copyright: © 2014 Xiao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Undersøgelsen blev støttet af tilskud fra Natural Science Foundation i Hubei-provinsen (nr 2012FFB02435) og den centrale universitet særlige midler (nr 2013QN191). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

ubiquitinproteasomvejen spiller en central rolle i reguleringen af ​​cellecyklus, apoptose og angiogenese ved at forstyrre protein homeostase og inhibering af transkriptionsfaktorer såsom nuklear faktor kappa-B [1] – [5]. Således rettet mod ubiquitinproteasomvejen er en rationel tilgang til kræftbehandling [5]. Bortezomib (Velcade, Millenium Pharmaceuticals, Cambridge, Mass, USA), et dipeptid borat proteasominhibitor, er et nyt anti-cancer middel godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration til behandling af myelomatose (MM) og non-Hodgkin lymfom [ ,,,0],6]. Det har også vist lovende klinisk aktivitet i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [7], som et resultat, forventes brugen af ​​bortezomib at stige i den nærmeste fremtid, og en påskønnelse for toksicitet profiler af bortezomib er således et presserende behov.

I modsætning til cytostatika, de mest almindelige bivirkninger forbundet med bortezomib inkluderer asthenic forhold (f.eks træthed, utilpashed, og svaghed), gastrointestinale hændelser (kvalme, diarré, anoreksi og forstoppelse), trombocytopeni, og perifer neuropati. De mest almindelige årsager til seponering observeret i gennemtrængelige kliniske forsøg var perifer neuropati, trombocytopeni, diarré og træthed [6], [8]. Fordi ubiquitin-proteasom systemet også har en særlig betydning for hjertemyocytter, og proteasom funktion er vigtigt for at holde den normale størrelse og form af hjertet. Som følge heraf kan proteasominhibitor føre til hjerteinsufficiens. Faktisk har kardiotoksicitet forbundet med bortezomib-baserede regimer blevet rapporteret med en betydelig variation i forekomsten, intervallet fra 0 til 17,9% i kliniske forsøg [9]. Men dette er forbundet, er hovedsageligt baseret på case-rapporter, enkelt arm prospektive undersøgelser og retrospektive analyser [9] – [17], der har været nogen systematisk forsøg på at syntetisere disse data og den samlede risiko for kardiotoksicitet forbundet med bortezomib er ikke godt bestemt . Som et resultat, vi gennemfører denne undersøgelse for at undersøge forekomsten og risiko for kardiotoksicitet hos patienter behandlet med bortezomib.

Metoder

Datakilder

Vi har udført en uafhængig gennemgang af citationer fra PubMed mellem den 1. januar 1966 og July31 blev 2013. Nøgleordene bortezomib, Velcade, PS-431, kliniske forsøg og kræft. Søgningen var begrænset til potentielle kliniske forsøg offentliggjort i engelsk. Vi udførte også uafhængige søgninger ved hjælp Web of Science-databaser mellem den 1. januar 1966 og den 31. juli, 2013 at sikre, at ingen kliniske studier blev overset. Derudover søgte vi det kliniske forsøg registrering hjemmeside (https://www.ClinicalTrials.gov) for at få oplysninger om de registrerede prospektive forsøg. Vi søgte også abstracts og virtuelle møde præsentationer fra American Society of Clinical Oncology (https://www.asco.org/ASCO) konferencer, der fandt sted mellem Jan 2004 og Jan 2013. Hver udgivelse blev gennemgået og i tilfælde af to eksemplarer offentliggørelse kun den mest komplette, seneste, og opdateret rapport fra det kliniske forsøg blev inkluderet i metaanalysen. Vi har også gennemgået de referencelister i de oprindelige og oversigtsartikler at identificere relevante studier.

Study Selection

Det primære mål for vores undersøgelse var at bestemme den samlede forekomst af kardiotoksicitet i forbindelse med bortezomib og etablere associationen mellem behandlinger med bortezomib og risikoen for at udvikle kardiotoksicitet. Således er det kun prospektiv fase II og III undersøgelser evaluere bortezomib i kræftpatienter med tilstrækkelige data om kardiotoksicitet blev indarbejdet i analysen. Fase I forsøg blev udeladt på grund af multipel dosisniveau og begrænsede stikprøvestørrelser. Kliniske forsøg, der opfyldte følgende kriterier blev inkluderet: (1) prospektiv fase 2 eller 3 forsøg med kræftpatienter; (2) deltagere tildelt behandling med bortezomib (alene eller i kombination til enhver dosis eller frekvens); og (3) tilgængelige data om hændelser eller forekomst af kardiotoksicitet og stikprøvestørrelse.

Data Extraction og klinisk endepunkt

Data abstraktion blev gennemført uafhængigt af to efterforskere, og uoverensstemmelse mellem anmelderne blev løst ved konsensus. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger, der hentes: første forfatterens navn, udgivelsesår, faser af forsøg, antal indskrevne emner, behandlingsarme, antal patienter i behandling og kontrollerede grupper, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighed, median . progressionsfri overlevelse, negative resultater af interesse (kardiotoksicitet), og dosis af bortezomib

følgende negative resultater blev betragtet som kardiotoksiske hændelser og blev inkluderet i analyserne: venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF) tilbagegang eller dysfunktion , CHF (ikke specificeret), kardiomyopati, hjertestop og hjertearytmi. Forsøg, der rapporteres negative resultater som hjertelidelser og kardiotoksicitet blev også inkluderet i vores meta-analyse. Kardiotoksicitet i disse undersøgelser blev vurderet og registreret ifølge National Cancer Institute ‘s fælles terminologi kriterier for bivirkninger (version2 eller 3), som var blevet meget udbredt i kræft kliniske forsøg [18].

Statistisk analyse

til beregning af incidens, at antallet af patienter med kardiotoksicitet i bortezomib gruppe, og det samlede antal patienter, der fik bortezomib blev udvundet fra de udvalgte kliniske forsøg; andelen af ​​patienter med kardiotoksicitet og 95% konfidensinterval (CI) blev afledt for hver undersøgelse. Ved beregning af odds-ratio (OR) blev patienterne tildelt bortezomib-baseret behandling sammenlignet kun sager, der henvises til at styre behandlingen i samme forsøg. Vi brugte Peto metode til beregning yderste periferi og 95% CIs fordi denne metode forudsat den bedste CI dækning og var mere kraftfuld og relativt mindre forudindtaget end den faste eller tilfældige effekter analyse, når der beskæftiger sig med lave hændelser [19]. Mellem-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede Q statistik [20]. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når

P

heterogenitet 0,1. Hvis heterogenitet eksisterede, blev data analyseret ved hjælp af en tilfældig effekt model. I fravær af heterogenitet, blev en fast effekter anvendte model. En statistisk test med en

s

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Vi har udført også følgende præspecificerede undergruppe analyser: behandlingsregimer, fase af forsøg og MM versus andre maligniteter (ikke-MM). Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger test [21], [22]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 12.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-Analyst softwareversion 4.16.12 (Tufts University).

Resultater

Søgeresultater

udvælgelsen og systematisk gennemgang af forsøg blev udført i overensstemmelse med de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse (PRISMA) erklæring (se Tjekliste S1) [23]. Vores søgning gav alt 455 potentielt relevante studier. Efter at have udelukket oversigtsartikler, fase I-studier, case rapporter, metaanalyser og observationsstudier (figur 1), valgte vi 25 kliniske forsøg omfattede 11 fase III og 14 fase II studier, med henblik på analyse (tabel 1). I alt 5718 patienter med en række forskellige maligniteter blev inkluderet til analyse. Kendetegnene for patienter og undersøgelser blev opført i tabel 2. Ifølge kriterierne for hvert forsøg inklusion, blev patienterne skal have tilstrækkelig lever-, nyre- og hæmatologisk funktion. Underliggende maligniteter omfattede myelomatose (MM) [8], [24] – [39], lymfom [40] – [44], ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [45], Waldenströms makroglobulinæmi (WM) [46 ] og ovariecancer [47]. Vejviser

Forekomsten af ​​kardiotoksicitet

i alt 4330 patienter, der fik bortezomib var tilgængelige for analyse. Forekomsten af ​​alle-grade kardiotoksicitet mellem 0% og 17,9%, med den højeste forekomst ses i forsøg med ældre patienter med mantlecellelymfom [40], mens ingen arrangementer af kardiotoksicitet blev observeret i et forsøg [37]. Ved hjælp af en random-effects model, resuméet forekomsten af ​​alle-grade kardiotoksicitet hos alle patienter var 3,8% (95% CI: 2,6-5,6%, figur 2). Som for høj kvalitet kardiotoksicitet, blev i alt 4091 patienter fra 24 studier inkluderet. Forekomsten af ​​høj kvalitet kardiotoksicitet mellem 0% og 7,7%, med den højeste forekomst ses i forsøg med ældre patienter med mantlecellelymfom [40], mens der sås ingen arrangementer af kardiotoksicitet i tre forsøg [34], [37 ], [47]. Ved hjælp af en random-effects model, resuméet forekomsten af ​​høj kvalitet kardiotoksicitet hos alle patienter var 2,3% (95% CI: 1,6-3,5%, figur 3). High-grade kardiotoksicitet kan være dødelig i mange tilfælde. Blandt patienter med bortezomib-associeret høj kvalitet kardiotoksicitet viste meta-analyse, at dødeligheden for kardiotoksicitet var 3,0% (1,4-6,5%).

Undergruppe analyse

forekomsten af ​​kardiotoksicitet kan være forskellige mellem forskellige tumortyper, fase af forsøg eller behandlingsregimer; vi således foretaget metaanalyse henhold til disse foreskrevne undergrupper. Den samlede forekomst af alle-grade kardiotoksicitet med bortezomib blandt MM-patienter (4,3%, 95% CI 2,8-6,6%) var højere end for ikke-MM-patienter (2,3%, 95% CI 0,7-6,9%). Som for høj kvalitet kardiotoksicitet blev lignende resultater også observeret (MM 2,5% versus ikke-MM 1,8%). Der var betydelig variation i forekomsten af ​​alle kvalitet og høj kvalitet kardiotoksicitet blandt disse forskellige tumortyper (all-klasse:

P

0,001; høj kvalitet:

s

= 0,004 ). Da både bortezomib alene eller bortezomib-baserede kombinationsbehandlinger indgik i vores undersøgelse, samtidige lægemidler, såsom rituximab og doxorubicin, kunne påvirke risikoen for kardiotoksicitet med bortezomib. Faktisk havde cardiotoksicitet forbundet med doxorubicin og rituximab blevet rapporteret i tidligere undersøgelser [48], [49]. Som et resultat, vi også undersøgt incidensdataene forskelle mellem bortezomib alene og bortezomib-baserede kombinationsbehandlinger. Vores resultater viste, at forekomsten af ​​alle kvalitet og høj kvalitet kardiotoksicitet var højere i bortezomib monoterapi end bortezomib kombination, som foreslog, at samtidige lægemidler med bortezomib ikke kan øge forekomsten af ​​kardiotoksicitet. Der var betydelig variation i forekomsten af ​​alle kvalitet og høj kvalitet kardiotoksicitet mellem bortezomib alene og kombinationsbehandling (all-klasse:

P

0,001; høj kvalitet:

s

0,001)., Men ikke for høj kvalitet (

s

= 0,124) (tabel 2)

odds ratio på kardiotoksicitet

for at bestemme den særlige bidrag bortezomib til udviklingen af ​​kardiotoksicitet, og at udelukke effekten af ​​eventuelle forstyrrende faktorer, vi beregnet overordnede odds ratio for kardiotoksicitet fra disse randomiserede kliniske forsøg, hvor en sammenligning blev foretaget mellem bortezomib og kontrol hos patienter, der fik samtidig kemoterapi. I alt seks randomiserede kontrollerede forsøg blev inkluderet. Den poolede OR for alle-grade kardiotoksicitet viste, at brugen af ​​bortezomib ikke øge risikoen for at udvikle kardiotoksicitet hos kræftpatienter med OR på 1,15 (95% CI: 0,82-1,62,

s

= 0,41, figur 4) ved hjælp af en fast-effekter model (

jeg

2 = 0%,

s

= 0,98). Som for høj kvalitet kardiotoksicitet blev fem randomiserede, kontrollerede forsøg inkluderet for analyse. Den poolede OR for høj kvalitet kardiotoksicitet viste, at der var nogen forskel i kardiotoksicitet risiko mellem bortezomib og kontrol med OR på 1,13 (95% CI: 0,58-2,24,

s

= 0,72, figur 4) ved hjælp af en fast -effects model (

jeg

2 = 0%,

s

= 0,91). På grund af forskelle i tumor biologi og tilhørende behandling, kan patienter med forskellige tumorer typer være på forskellige risici for kardiotoksicitet. Men kun seks randomiserede, kontrollerede forsøg indgår i vores undersøgelse, vi kunne således ikke udføre undergruppe analyse baseret på tumortyper, og flere af høj kvalitet forsøg stadig behov for at undersøge dette spørgsmål.

Offentliggørelse skævhed

Ingen publikationsbias blev opdaget for det primære endpoint i dette studie (relativ risiko for gastrointestinal perforation) af enten Egger eller Begg test (OR af alt-grade: Begg test

s

= 0,086; Egger test

s

= 0,066)

diskussion

Dette er, så vidt vi ved, den første meta-analyse for at undersøge mulighederne øget risiko for at udvikle hjerte-. bivirkninger hos patienter, der fik bortezomib. Ved at samle alle tilgængelige oplysninger fra potentielle kliniske forsøg, vores undersøgelse, omfattede 5718 patienter fra 25 prospektive kliniske undersøgelser, tyder på, at forekomsten af ​​alle kvalitet og høj kvalitet kardiotoksicitet forbundet med bortezomib var 3,8% (95% CI: 2,6-5,6% ) og 2,3% (1,6-3,5%), henholdsvis. Derudover finder vi også, at brugen af ​​bortezomib ikke væsentligt øger risikoen for all-kvalitet (OR 1,15, 95% CI: 0,82-1,62,

s

= 0,41) og high-grade (OR 1,13, 95% CI: 0,58-2,24,

s

= 0,72) kardiotoksicitet sammenlignet med patienter behandlet med kontrol medicin. Vi har ikke foretaget analyser, der kontrollerer for tiden på anklagebænken terapi, selv om en længere tid på bortezomib arm kan hypotese til lidt øge risikoen for kardiotoksicitet blot tilskrives længere varighed af optagelse begivenheder. Men i betragtning af manglen på en overordnet statistisk forskel for alle klassetrin og høj kvalitet kardiale hændelser, er det usandsynligt, at en analyse af begivenheder pr-tidsenhed vil give nyttige oplysninger.

Der er to mulige forklaringer på vores fund : For det første er kardiotoksicitet normalt underrapporteret i kliniske forsøg; i vores søgen, er 87,3% af prospektive kliniske forsøg er udelukket, fordi data på kardiotoksicitet er ikke tilgængelig. For det andet er kun seks prospektive randomiserede kontrollerede forsøg medtaget for at undersøge risikoen for kardiotoksicitet forbundet med bortezomib, således beføjelse til at efterforske risikoen er lille. Ikke desto mindre, fordi bortezomib anvendes i stigende grad i den rutinemæssige behandling af kræftpatienter, og i fastsættelsen af ​​kliniske forsøg i kombination med andre midler, er det vigtigt for onkologer og praktiserende læger til at være opmærksom på forekomsten og risiko for kardiotoksicitet forbundet med bortezomib til overvåge og behandle det korrekt.

patogenesen af ​​bortezomib relateret kardiotoksicitet er i øjeblikket ukendt. Flere forskellige mekanismer kan være involveret i patogenesen for kardiotoksicitet. Bortezomib vides at forværre iskæmisk hjertesygdom [50], [51]. Tilstedeværelsen af ​​reduceret proteasom aktivitet er forbundet med en øget incidens af apoptose i glatte muskelceller, hvilket resulterer i atherosklerotisk plaque ustabilitet på grund af svækkelse af den fibrøse hætte og udvidelse af det nekrotiske kerne [50], [51]. Dette medfører en øget tilbøjelighed aterosklerotisk plaque til at sprænges hvilket resulterer i iskæmiske komplikationer. Cellekultur eksperimenter har vist, at bortezomib forårsager betydelige strukturelle abnormiteter i mitokondrierne af cardiomyocytter resulterer i nedsat adenosintriphosphat (ATP) syntese og reduceret hjertekontraktilitet [13]. bortezomib behandling kan således resultere i betydelige venstre ventrikel kontraktile dysfunktion. Den reversibilitet af hjertesvigt på at stoppe bortezomib og negative resultater på angiografi giver yderligere tiltro til denne teori.

Som hjertekomplikationer sjældent er rapporteret som bivirkninger af bortezomib, behandling for denne bivirkning er stadig under debat. Ifølge den amerikanske indlægssedlen for bortezomib, patienter med risiko for, eller eksisterende hjertesygdom bør overvåges nøje ved ordination af bortezomib. I flere tilfælde rapporter om patienter med kongestiv høre svigt, pro-hjerne natriuretisk peptid koncentrationer (pro-BNP) er blevet vist at være forhøjet, mens kardielle enzymer, såsom creatininphosphokinase og troponin I, ikke øge [10], [ ,,,0],11]. Som et resultat, hvad enten pro-BNP eller kardielle enzymer kan anvendes til at overvåge cardiotoksicitet forbundet med bortezomib er stadig ukendt. er stadig behov for flere undersøgelser for at løse dette problem.

Der er adskillige udfordringer og begrænsninger i denne analyse. For det første har vi kun adgang til de tilgængelige data offentliggjort i de kliniske forsøg, så der er patient variabler, der ikke er kendt, såsom co-morbiditet, tidligere eksponering behandling, samtidig medicinering, og afbrydelser dosis. For det andet er indberetningen af ​​kardiotoksicitet mangler i mange undersøgelser, der fører til deres udelukkelse fra analysen. Bivirkninger, i modsætning effektresultater, sjældent forudbestemt for systematisk indsamling af data i kliniske forsøg. Derfor rapportering af utilsigtede hændelser afhænger i høj grad af de efterforskere, og kunne sandsynligvis blive forstyrret af andre variabler som godt. Derudover vores undersøgelse omfatter en blandet population af patienter behandlet bortezomib-baseret kombinationsbehandling eller bortezomib alene, og patienterne får forskellige kontrollerede behandlinger er også inkluderet i vores undersøgelse. Derfor er behandlingen design ikke er den samme i alle arme, og det kan være en anden kilde til heterogenitet. For det tredje har patienter i forsøg har tilstrækkelig orgel og hæmatologisk funktion, der ikke kan være tilfældet i fælles onkologisk praksis. Det er tænkeligt, at den sande forekomst og risiko for behandlingsrelaterede bivirkninger er højere i praksis. For det fjerde, den type indberetning af kardiotoksicitet er meget varierende, hvor nogle undersøgelser rapporterer kardiotoksicitet som helhed, såsom hjertesygdomme, mens nogle nuværende kardiotoksicitet i form af hjertestop og kongestiv hjerteinsufficiens. På trods af dette, undersøgelser er konsekvent i klassificering bivirkningerne, hvor fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) kriterier blev anvendt til sortering.

Konklusion

Sammenfattende denne meta- analyse viser, at bortezomib forbrug ikke signifikant øger risikoen for all-kvalitet og høj kvalitet kardiotoksicitet. Lægerne skal være opmærksomme på denne risiko og give tæt monitorering hos patienter i disse behandlinger.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0087671.s001

(DOC)