PLoS ONE: Anti-proliferative effekt af borneutronindfangningsterapi i en prostatakræft xenotransplantat Model

Abstrakt

Formål

Boron neutronindfangningsterapi (BNCT) er en selektiv strålebehandling for tumorer som fortrinsvis akkumulerer lægemidler, der bærer den stabile bor isotop,

10B. BNCT er blevet evalueret klinisk som et alternativ til konventionel strålebehandling til behandling af hjernetumorer, og for nylig, tilbagevendende fremskreden hoved- og halscancer. Her undersøgte vi effekten af ​​BNCT på prostatakræft (PCA) ved hjælp af en

in vivo

mus xenograft model, som vi har udviklet.

Materialer og metoder

Mus bærer xenotransplanted androgen-uafhængig human PCa cellelinie, PC3, blev inddelt i fire grupper: Gruppe 1: ubehandlede kontroller; Gruppe 2: Boronophenylalanine (BPA); Gruppe 3: neutron; Gruppe 4: BPA-medieret BNCT. Vi sammenlignede xenograft vækst blandt disse grupper, og legemsvægten og enhver motilitet forstyrrelse blev registreret. Immunhistokemiske (IHC) undersøgelser af spredning markør, Ki-67, og TUNEL farvning blev udført 9 uger efter behandlingen.

Resultater

in vivo

studier viste, at BPA medierede BNCT forsinket betydeligt tumorvækst i sammenligning med de andre grupper, uden nogen alvorlige bivirkninger. Der var en signifikant forskel i antallet af frihed fra gangart abnormiteter mellem BPA-medieret BNCT gruppe og de andre grupper. IHC undersøgelser viste, at BNCT behandlingen reducerede antallet af Ki-67-positive celler i sammenligning med kontrollerne (middel ± SD 6,9 ± 1,5 vs 12,7 ± 4,0, p 0,05), mens der ikke var forskel i antallet af apoptotiske celler, hvilket tyder på, at BPA-medieret BNCT reducerede PCa progression uden at påvirke apoptose ved 9 uger efter behandling.

konklusioner

Denne undersøgelse har givet de første prækliniske proof-of-principle data viser, at BPA-medieret BNCT reducerer

in vivo

vækst PSA. Selvom yderligere undersøgelser vil være nødvendige, kan BNCT være en ny potentiel behandling af PCa

Henvisning:. Takahara K, Inamoto T, Minami K, Yoshikawa Y, Takai T, Ibuki N, et al. (2015) Anti-proliferative effekt af borneutronindfangningsterapi i en prostatakræft xenograftmodel. PLoS ONE 10 (9): e0136981. doi: 10,1371 /journal.pone.0136981

Redaktør: Joseph Najbauer, University of Pécs Medical School, UNGARN

Modtaget: Marts 26, 2015; Accepteret: August 11, 2015; Udgivet 1. september, 2015

Copyright: © 2015 Takahara et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information fil

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

Boron neutronindfangningsterapi (BNCT) er en binær behandlingsmodalitet for kræft, der er baseret på akkumulering af midler indeholdende den ikke-radioaktive isotop bor-10 (

10B), en bestanddel af naturlig elementært bor, i cancerceller efterfulgt af bestråling med lavenergi- termiske neutroner for at give høje lineære energioverførselsfarvestofpar alfapartikler og viger lithium-7 kerner [1, 2]. Fordi disse partikler har en kort vejlængde på 5-10 um i vand, er de cytotoksiske virkninger indesluttet i bor-10-holdige celler, hvis

10B atomer selektivt akkumuleres i tumorceller. , For BNCT skal lykkes, kræver det således selektiv levering af store mængder

10B til tumorceller.

10B-holdige forbindelser kan akkumuleres selektivt i tumorceller ved flere mekanismer. To af de mest almindelige

10B-bærere, der anvendes i kliniske BNCT forsøg, designet til behandling af maligne gliomer, melanomer, ubrugeligt hoved- og halskræft, og kræft i mundhulen, er L-para-boronophenylalanine-

10B (BPA , C9H1210BNO4) og natrium mercaptoundecahydrododecaborate-

10B (BSH, Na210B12H11SH) [1]. BPA blev oprindeligt vurderet som et bor- levering agent for melanom, og BNCT af BPA-loaded tumorer resulterede i høje niveauer af tumor kontrol [3]. BPA selektivt og fortrinsvis akkumuleret i tumorceller som et resultat af augmented aminosyremetabolismen ved aktiv transport over cancer cellemembranen i sammenligning med normale celler [4]. BPA har været anvendt i eksperimentelle undersøgelser af hjernen tumorterapi [5, 6] følgende rapporter indikerer, at det fortrinsvis blev akkumuleret i rotte gliosarcoma, humane gliom xenotransplantater, og murint brystadenocarcinom [7]. BSH er afhængig af blodhjernebarrieren for at opnå selektiv akkumulering i tumorceller i forhold til normale [8] hjerne. BSH krydser ikke den intakte blod-hjerne-barrieren i den normale hjerne, men leveres til tumorer fordi tumorvaskulaturen ikke danner tight junctions forbundet med blod-hjerne-barrieren. Da borkoncentrationerne opnås med BSH i blodet kan være så høj som i tumoren, ville skade på vaskulære endotelceller i hjernen være den primære determinant for strålingsskader på centralnervesystemet [9].

BNCT er blevet evalueret klinisk som et alternativ til konventionel strålebehandling for maligne hjernetumorer (gliomer), og for nylig, tilbagevendende lokalt fremskreden hoved- og halscancer [10]. Imidlertid har der været få rapporter om brugen af ​​BNCT til behandling af prostatacancer (PSA). I nærværende

in vivo

undersøgelse, derfor har vi vurderet, om BPA-medieret BNCT vil påvirke væksten i xenotransplanteret androgen-uafhængige PCa cellelinie, PC3. Vi fandt, at BPA-medieret BNCT reducerede væksten af ​​PC3 implanteret uden alvorlige bivirkninger.

Denne undersøgelse giver de første prækliniske proof-of-principle data at angive, at BPA-medieret BNCT reducerer væksten af ​​PCA xenografter

in vivo

, hvilket tyder på, at dette kan være en lovende ny terapeutisk tilgang til patienter med PSA.

Materialer og metoder

Cellelinjer

PC3 celler indkøbt fra American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Cellerne blev holdt i RPMI1640 tilsat 10% føtalt bovint serum (FBS) og 1% penicillin /streptomycin (Life Technologies, Burlington, Ontario, Canada) ved 37 ° C i en CO 5%

2 atmosfære.

borforbindelser

BPA blev venligst stillet til rådighed af Dr. Mitsunori Kirihata (Forskningscenter for borneutronindfangningsterapi, Research Organization for det 21. århundrede, Osaka Prefecture University, Sakai, Japan), og omdannes til en fruktose kompleks. En vandig opløsning af BPA komplekset blev fremstillet i en koncentration på 250 mg /ml (21,28 mg

10B /ml). For at evaluere

10B koncentrationer i mus, blev BPA injiceret intraperitonealt med en dosis på 250 mg /kg i overensstemmelse med tidligere undersøgelser [11, 12].

Bestemmelse af bor koncentration ved ICP-AES

Denne undersøgelse blev udført i nøje overensstemmelse med anbefalingerne i Vejledning for pleje og anvendelse af forsøgsdyr af National Institutes of Health (S1 ARRIVE Tjekliste). Protokollen blev godkendt af Osaka Medical College Animal Care og brug Udvalg (Permit Nummer: 26075). Alle operationer blev udført under anæstesi med 2% isofluran inhalation, og blev gjort alle bestræbelser på at minimere lidelse. Kvantitativ bestemmelse af bor blev udført af induktivt koblet plasma atomemission spektrometriske (ICP-AES) metode. PC3-celler (1×10

6) med 50 pi Matrigel (Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ) og 50 pi serumfrit RPMI1640 blev injiceret subkutant på bagsiden af ​​benet af 6 ~ 8 uger gammel mand athymiske nøgne mus med en 27-gauge nål under anæstesi med 2% isofluran inhalering. Ved uge 2 efter PC3 celle injektion, når PC3 xenotransplantater var palpabel, BPA komplekset ved en koncentration på 250 mg /ml (21,28 mg

10B /ml) blev injiceret intraperitonealt i tumorbærende mus. Prøver af hjerte, blod, hjerne, lever, nyre, lunge, og tumor blev opsamlet ved 2 og 4 timer efter injektion, fordøjet med salpetersyreopløsning, opbevaret i destilleret vand ved stuetemperatur natten over, og derefter underkastet den borkoncentration assay under anvendelse af en ICP-AES instrument (SPS 3100, SSI, Nanoteknologi, Tokyo, Japan). Antallet af mus i hver gruppe var 3. Salg

BNCT for PC3 xenotransplantater Salg

PC3-celler (1×10

6) med 50 pi Matrigel og 50 pi serumfrit RPMI1640 blev injiceret subkutant ind i bagsiden af ​​benet af 6 ~ 8 uger gammel mand athymiske nøgne mus med en 27-gauge nål under anæstesi med 2% isofluran inhalering. Dagen for injektion af PC3-celler blev taget som udgangspunkt og defineret som dag 0. Ved uge 2 efter PC3 celle injektion, når PC3 xenotransplantater var palpabel blev musene inddelt i fire grupper: Gruppe 1: ubehandlet kontrol, Gruppe 2: BPA, Gruppe 3: neutron, og Gruppe 4: BPA-medieret BNCT. Antallet af mus i hver gruppe var 6. I gruppe 3 og 4, tumorerne i benet blev underkastet termisk neutronstråle bestråling ved det tunge vand facilitet i Kyoto University Research Reactor i 60 minutter ved en effekt på 1 MW. Hver mus blev holdt i et specielt konstrueret akryl bur under bestråling, og en LiF plade (50 mm tyk) blev anvendt til at beskytte kroppen mod termiske neutroner, mens det tumor-inokuleret ben blev blotlagt. I gruppe 4 blev BPA indgivet intraperitonealt to timer før bestråling ved en dosis på 250 mg /kg. målinger Tumor volumen blev udført en gang om ugen, og beregnes ved hjælp af formlen: x bredde x længde dybde x 0,5236 [13]. Ved 9 uger blev musene aflivet, og tumorerne blev fremstillet til histologisk undersøgelse.

Histologisk undersøgelse

I immunhistokemi, væv blev indlejret i OCT-forbindelse (Miles Scientific, Elkhardt, IN) og snap -Frozen i flydende nitrogen. Frosne sektioner 6 um blev monteret på silan-overtrukne objektglas, og lufttørret i 1 time. Celle apoptose blev bekræftet ved påvisning af fragmenteret DNA, under anvendelse af en deadend Kolorimetrisk TUNEL System (Promega, Madison, WI) i overensstemmelse med producentens anvisninger. Som markører for celleproliferation blev snit farvet med anti-human Ki-67 eFluor 570 (eBioscience, Frankfurt, Tyskland, 1: 200) og anti-SMA-actin (Sigma-Aldrich Japan KK, Tokyo, Japan, 1: 500) . Nuklear counter-farvning blev udført ved inkubering med 4 ‘, 6-diamidino-2-phenylindol (DAPI) opløsning (Sigma-Aldrich, 1 ug /ml i PBS) i 10 minutter ved stuetemperatur. Dobbelt-positive celler blev talt og midlet for kvantitativ analyse.

Statistisk analyse

Alle værdier opnået i immunhistokemisk (IHC) studier er præsenteret som gennemsnit ± SD, og ​​dem for

in vivo

legemsvægt, tumorvolumen og måling af

10B koncentrationer er præsenteret som gennemsnit ± SEM. Statistiske sammenligninger mellem to grupper blev udført ved uparret Students

t

test. De perioder, hvor mus forblev fri for enhver gangart abnormiteter blev konverteret til Kaplan-Meier plot, og betydningen af ​​forskellene mellem dem på p 0,05 blev beregnet ved hjælp af den generaliserede log-rank test

Resultater

.

Timing af top

10B koncentrationen efter intraperitoneal injektion af BPA

10B koncentrationer blev først målt ved borkoncentration assay under anvendelse af en ICP-AES instrument i hjertet, blod, hjerne, lever , nyre, lunger og tumor i PC3-tumorbærende mus for at vurdere den optimale periode for neutronindfangning efter intraperitoneal injektion af BPA ved 250 mg /kg med en 27-gauge nål under anæstesi med 2% isofluran inhalering. I hvert organ, viste mus høj peak

10B koncentrationer på 2 timer, i forhold til dem på 4 timer.

koncentration 10B i tumor både på 2 og 4 timer var høje i forhold til

koncentration 10B i andre organer, især på 2 timer (

10B koncentrationer i tumor på 2 og 4 timer var 6,77 ± 2,09 og 1,89 ± 0,91 ug /g) (fig 1). konkluderede vi derfor, at det bedste tidspunkt for neutronindfangningsterapi var 2 timer efter injektion.

koncentration 10B i hjertet, blod, hjerne, lever, nyre, lunger og tumor i PC3 tumorbærende mus blev målt ved ICP-AES instrument på 2 og 4 time efter intraperitoneal injektion af 250 mg /kg BPA.

Vurdering af virkning af BPA-medieret BNCT på muselegemsvægt i behandlingsperioden

for at vurdere om BPA-medieret BNCT påvirket væksten og kropsvægt hos mus, blev dyrene overvåget en gang om ugen mellem 0 uge til 9 uger. Dagen for injektion af PC3-celler blev taget som udgangspunkt og defineret som dag 0. Ved uge 2 efter PC3 celle injektion, når PC3 xenotransplantater var palpabel blev musene inddelt i fire grupper: Gruppe 1: ubehandlet kontrol, Gruppe 2: BPA, Gruppe 3: neutron, og Gruppe 4: BPA-medieret BNCT. De gennemsnitlige legemsvægte af musene i de fire grupper er vist i figur 2. Ingen signifikant virkning på dyrets kropsvægt blev observeret i behandlingsperioden. Disse resultater viste, at ingen af ​​behandlingerne-BPA, neutronstråling eller BPA-medieret BNCT-producerede alvorlige bivirkninger i dette

in vivo

mus xenograftmodel.

Mean legemsvægt af mus (gruppe 1: ubehandlet kontrol, Gruppe 2: BPA, Gruppe 3: neutron, Gruppe 4: blev BPA-medieret BNCT) 0 til 9 uger vist. Hvert punkt repræsenterer den gennemsnitlige kropsvægt ± SEM.

Effekt af BPA medieret BNCT behandling på væksten af ​​PC3 xenografter

Størrelsen af ​​tumorer i de fire grupper af model mus var overvåget i op til 9 uger. Ubehandlede kontrolmus (gruppe 1) og BPA-behandlede mus (gruppe 2) viste hurtig vækst xenograft, og den gennemsnitlige tumorvolumen på 9 uger efter starten af ​​eksperimentet var 1611 mm

3 og 1589 mm

3, henholdsvis. Mus udsat for neutron bestråling (Gruppe 3) viste lidt langsom xenograft progression, og den gennemsnitlige tumorvolumen nåede 1151 mm

3 ved 9 uger. Men når xenotransplantater blev underkastet BPA-medieret BNCT (Group 4), tumorprogression blev markant reduceret fra 2 uger efter BNCT og gennemsnitlig tumorvolumen på 9 uger var 202 mm

3. Forskellene i tumorvolumen mellem Group 4 og gruppe 1, 2 og 3 ved 8 og 9 uger efter starten af ​​eksperimentet var signifikant (Fig 3A) (p 0,05). Makroskopisk observation viste, at mus i gruppe 1, 2 og 3 havde klart forstørret palpable tumorer, mens tumorer i Gruppe 4 mus var næsten ikke målbart (Fig 3B). Disse xenografundersøgelser vist, at BPA-medieret BNCT betydeligt forsinket PCa vækst uden nogen alvorlige bivirkninger.

(A) Tumor volumen af ​​mus i fire grupper 2 til 9 uger efter PC3 injektion. Mean tumorvolumen hos mus (gruppe 1: ubehandlet kontrol, Gruppe 2: BPA, Gruppe 3: neutron, Gruppe 4: BPA-medieret BNCT) den 2. 9 uger blev vist. Hvert punkt repræsenterer den gennemsnitlige tumorvolumen ± SEM. * P 0,05 afviger fra gruppe 1, 2, og 3 af Students t-test. (B) Makroskopiske fund i fire grupper på 9 uger. Hvide pile angiver steder af tumor.

Effekt af BPA medieret BNCT i form af gangart abnormiteter

For at undersøge, hvor meget i hvilken grad PC3 tumorxenoplantater påvirket gangart frit bevægelige mus, vi næste vurderede motilitet af mus i alle grupper. Mus, der var blevet behandlet med BPA (gruppe 2) og neutronstråling (Gruppe 3) udviklet gangart abnormiteter ved dag 56 og dag 63 henholdsvis hvorimod ca. 66,7% af de ubehandlede kontrolmus (gruppe 1) viste også gangart anomalier ved dag 56 . ingen af ​​musene udsat for BPA-medieret BNCT (Gruppe 4) udviklede motilitet forstyrrelse i behandlingsperioden (figur 4). I overensstemmelse med det resultat, at forskellene i tumor volumen mellem Group 4 og gruppe 1, 2 og 3 på sent tidspunkt i løbet af behandlingen, var betydelige, satserne for frihed fra gangart abnormiteter afveg betydeligt mellem Group 4 og gruppe 1, 2 og 3 (p 0,05).

immunhistokemisk (IHC) undersøgelser af xenograftvæv

Ved 9 uger efter behandling, vævsprøver fra ubehandlede kontrol mus (gruppe 1) og mus udsat for BPA-medieret BNCT (gruppe 4) blev først undersøgt histologisk bruge standard hematoxylin og eosin (H 0,05) (figur 6). Disse IHC undersøgelser tydede på, at BPA-medieret BNCT bremset PCa progression uden at påvirke apoptose ved 9 uger efter behandling

xenograft-væv af mus. (Gruppe 1: ubehandlet kontrol og Gruppe 4: BPA-medieret BNCT) blev farvet med TUNEL og antallet af apoptotiske celler blev kvantificeret. Hvide pile angiver TUNEL + celler

xenograft-væv af mus (Gruppe 1: ubehandlet kontrol og Gruppe 4: BPA-medieret BNCT). Blev farvet med Ki67, SMA-actin, og DAPI (A: DAPI B : Ki67 C: SMA-actin D: Blandet). Kvantificering af Ki67-positive celler blev vist.

Diskussion

PCa er nu en vigtig og eskalerende international sundhed problem blandt mænd, og er en af ​​de mest almindelige maligne solide tumorer i vestlige lande [14]. Androgen afsavn terapi (ADT) er den gyldne standard for tilbagevendende eller avanceret PCa [15]. Selv om de fleste PCA patienter er indledningsvist afhængig af androgener til tumorvækst, og tilsyneladende reagerer godt på adt, de fleste patienter uvægerligt udvikle behandling modstand på et tidspunkt, at udvikle en kastrationsresistent (CR) status med en eventuel dødelig udgang, selv efter potentielt helbredende behandling. Derfor er der et presserende behov for en hidtil ukendt terapeutisk strategi, der kan overvinde fremkomsten af ​​CR PCa.

BNCT er en selektiv tumorcelle strålebehandling for tumorceller, der er baseret på præferentiel intracellulær akkumulering af lægemidler, der bærer stabilt boron isotop,

10B. De første BNCT forsøg blev udført på ti patienter med terminale glioblastoma multiforme hjernetumorer mellem 1951 og 1953 [16]. I dette forsøg vandopløselige

10B-beriget natriumborat (borax, Na

2B

4O

7), hvilket blev anset relativt ugiftigt ved terapeutiske koncentrationer på op til 200 mg pr kg legemsvægt, blev anvendt som det indledende BNCT lægemiddel. Men alle ti patienter døde på grund af tumortilbagevenden uden forlængelse af deres overlevelsestid. Yderligere kliniske forsøg blev derefter udført med flere

10B-holdige forbindelser, og BNCT blev introduceret til Japan i 1968 af neurokirurg Hiroshi Hatanaka [17], der brugte natriumborocaptat (BSH) og en lav-energi termisk neutron stråle med lav væv-gennemtrængende egenskaber. I nyere kliniske forsøg i Japan, har vores medforfattere Miyatake og Kawabata igangsat flere protokoller anvender en kombination af BPA (500 mg /kg) og BSH (100 mg /kg), infunderes intravenøst over 2 timer, efterfulgt af neutron bestråling ved Kyoto University Research Reactor Institute (Kurri) [18, 19]. Miyatake et al. viste, at BNCT tillagt en overlevelse fordel for patienter med tilbagevendende malignt gliom, især for dem, der var i høj risiko [19]. Kawabata et al. rapporterede, at BNCT udnytte natriumborocaptat og boronophenylalanine samtidigt i kombination med X-bestråling forøgede overlevelsen af ​​patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom, i sammenligning med BNCT alene [18]. En anden undersøgelse af denne gruppe viste, at en kombination af transferrin-konjugeret polyethylenglycol (TF-PEG) liposomer, som indkapsler natriumborocaptat og iomeprol med intratumoral konvektion-forstærket tilførsel (CED) aktiveret ikke kun præcis og potent målretning af bor til tumorvævet, men også sporing af bor administreret intratumoralt ved hjælp af real-time computertomografi [20].

for ekstrakranielle tumorer, BNCT blev rapporteret at være en ny og lovende behandling tilgang i 26 patienter (19 planocellulært karcinom (SCC), 4 spytkirtel carcinomer og 3 sarkomer) med recidiverende og langt avancerede hoved og hals maligniteter [21]. For nylig, en af ​​vores medforfattere, Suzuki og kolleger revideret resultaterne af BNCT i 62 patienter med enten lokalt recidiverende eller nydiagnosticerede inoperable hoved eller hals kræft [22]. Anvendelse af enten BPA alene eller BPA kombineres med andre borforbindelser, dosisbegrænsningen var levering af 10-12 Gy-eq til huden eller mundslimhinden, og dette viste sig at være en mulig dosis-estimering fremgangsmåde til BNCT i dette indstilling.

Desuden for at identificere potentielle tumorer, der kan være modtagelig for BNCT og forbedre behandling planer før BNCT, ophobning af BPA til tumoren og omgivende normale væv afbildes og kvantificeres ved en

18F-BPA PET undersøgelse før BNCT [23, 24]. Termisk neutron indflydelse måles ved radioactivation af guld tråde (0,25 mm i diameter og 1,0 cm lange) placeret på hudoverfladen af ​​læsionen, og dosis-volumen histogram (DVH) parametre vurderes af en Simulation Miljø for radioterapi Applications (SERA ) systemet og Japan Atomic Energy Research Institute Computational Dosimetri System, der er i øjeblikket tilgængelige BNCT behandling-planlægningssystemer [25].

på den anden side har der været få rapporter om kliniske forsøg med BNCT eller grundforskning i forbindelse med PSA. Schinazi et al. oprindelig gældende, at blandt de carboranyl nukleotider beta-D-5-o-carboranyl-2′-deoxyuridin (D-CDU), 1- (beta-L-arabinosyl) -5-o-carboranyluracil (D-ribo-CU) og nucleotidbasen 5-o-carboranyluracil (CU), CU var den mest egnet forbindelse til BNCT

in vivo

anvendelse af androgen-afhængige PCa cellelinie, LNCaP [26]. I en anden undersøgelse blev der observeret forøget celledrab, når BPA-loaded PCa cellelinie, DU145, blev bestrålet under anvendelse af en modificeret forstærket termisk neutronstråle (METNB) samling udviklet på Fermi National Accelerator Laboratory (Fermilab) [27]. For nylig, Gifford et al. viste, at liposom-baserede levering af et bor-holdigt cholesterylester forbindelse (BCH) var i stand til at indføre tilstrækkelig bor i PC3 celler til BNCT, og at høj-lineær energioverførsel (High-LET) partikler og

7Li kerner genereret af

10B termisk neutron capture faldt betydeligt koloni dannelse evne målrettede PC3 celler

in vitro

[28].

i den foreliggende undersøgelse, vi gennemførte

in vivo

eksperimenter under anvendelse BPA-medieret BNCT i androgen-uafhængige PCa cellelinie, PC3. Vores xenografundersøgelser vist, at BPA-medieret BNCT betydeligt forsinket PCa vækst uden alvorlige bivirkninger sammenlignet med andre grupper (ubehandlet kontrol, BPA kun vejledende, og neutron kun bestråling), og IHC undersøgelser antydet, at BPA-medieret BNCT reducerede PCa progression uden at påvirke apoptose. Men før kliniske forsøg med BNCT til PCA patienter kan begynde, fortsat nogle problemer, der skal løses. En af dem er neutronindfangning, som neutroner kun kan nå organer tæt på kroppens overflade, og deres virkning falder med stigende dybde. Af denne grund, hvis prostata er neutron-bestråles fra en normal retning, BNCT ville sandsynligvis ikke være effektiv, selv om BPA held leveres til PSA. Derfor mener vi, at hvis neutroner kunne leveres transperineally fra en normal retning, så afstanden mellem prostata og kroppens overflade ville blive betydeligt reduceret.

Med hensyn toksiciteten efter BNCT vi konstatere, at vi tidligere har behandlet 62 patienter med hoved-halskræft, og observerede hyperamylasemia (38,6%), træthed (6,5%), mucositis /stomatitis (9,7%) og smerter (9,7%), som større akut grad 3 eller 4 toksiciteter, mens alle var håndterbare [22]. BNCT for PCA patienter er ikke blevet udført klinisk imidlertid de ovennævnte bivirkninger ville blive observeret, hvis neutroner kunne leveres transperineally.

Som konklusion, vores nuværende

in vivo

undersøgelse har tilvejebragt de første prækliniske proof-of-principle data for at indikere, at BPA-medieret BNCT kan undertrykke væksten af ​​androgen-uafhængige PC3 xenotransplantater. For BNCT der skal anvendes på PCA patienter i kliniske forsøg, dog skal løses nogle problemer såsom retningen af ​​neutron bestråling. synes imidlertid, BNCT at holde lovende som en ny behandling af PSA.

Støtte Information

S1 ANKOMMER Tjekliste. NC3Rs ANKOMMER Retningslinjer Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0136981.s001

(RTF)