PLoS ONE: Effekt af små molekyler Modulerende Androgen receptor (SARMs) i Human Prostata Cancer Modeller

Abstrakt

Forvaltningen af ​​hormon-refraktær prostatakræft er en stor udfordring i behandlingen af ​​denne tumor, og identifikation af nye androgen receptor-antagonister er nødvendig for at gøre behandlingen mere effektiv. Vi analyserede aktiviteten af ​​to nye androgen receptor antagonister, (

S

) -11 og (

R

) -9, i

in vitro

in vivo

forsøgsmodeller af hormon-følsomme eller kastrationsresistent prostatacancer (CRPC).

In vitro Salg eksperimenter blev udført på LNCaP, LNCaP-AR, LNCaP-Rbic og VCap humane prostatacancerceller. Cytotoksisk aktivitet blev vurderet ved SRB og BrdU optagelse, AR transaktivering med luciferase reporter assay og PSA niveauer ved Real Time RT-PCR og ELISA assays. Cellecyklusprogression-relaterede markører blev evalueret ved Western blot.

blev udført In vivo

eksperimenter på SCID-mus xenotransplanteret med celler med forskellig følsomhed over for hormonbehandling. I hormon-følsomme LNCaP og LNCaP-AR celler, sidstnævnte udtrykker høje androgen receptor niveauer (

R

) -9 og (

S

) -11 udstillet en højere cytotoksisk virkning sammenlignet med af referencen forbindelse ((

R

) -bicalutamide), også i overværelse af den syntetiske androgen R1881. Endvidere den cytotoksiske virkning produceret af (

R

) -9 var højere end den for (

S

) -11 i de to hormon-resistent LNCaP-AR og VCap celler. En betydelig reduktion i PSA niveauer blev observeret efter eksponering for begge molekyler. Endvidere (

S

) -11 og (

R

) -9 inhiberede DNA-syntese ved at blokere androgen-inducerede stigning i cyclin D1 proteinniveauer.

In vivo

undersøgelser af toksikologiske profil (

R

) -9 ikke afsløre tilstedeværelsen af ​​bivirkninger. Desuden (

R

) -9 hæmmede tumorvækst i forskellige

in vivo

modeller, især LNCaP-Rbic xenografter, repræsentant for tilbagevendende sygdom. Vores

in vitro

resultater fremhæve antitumoraktiviteten af ​​de to nye molekyler (

R

) -9 og (

S

) -11, hvilket gør dem en potentielt attraktiv mulighed for behandlingen af ​​CRPC

Henvisning:. Tesei A, Leonetti C, Di Donato M, Gabucci E, Porru M, Varchi G, et al. (2013) Effekt af små molekyler Modulerende Androgen receptor (SARMs) i human prostatacancer Models. PLoS ONE 8 (5): e62657. doi: 10,1371 /journal.pone.0062657

Redaktør: Antimo Migliaccio, II Università di Napoli, Italien

Modtaget: 12. december, 2012; Accepteret: 25 marts 2013; Udgivet: 8. maj 2013