PLoS ONE: Effekt af en ikke-hyperkalkæmiske Vitamin-D2 Afledte Anti-Cancer Agent (MT19c) og hæmning af Fatty Acid syntese i en kræft i æggestokkene xenograftmodel

Abstrakt

Baggrund

Talrige vitamin-D-analoger udviste dårlige svarprocenter, høje systemiske toksiciteter og hypercalcæmi i humane forsøg til behandling af kræft. Vi identificerede den første ikke-hypercalcæmiske anti-cancer-vitamin D-analog MT19c ved at ændre A-ringen i ergocalciferol. Denne undersøgelse beskriver den terapeutiske virkning og virkningsmekanisme MT19c i både

in vitro

in vivo

modeller.

Metode /Principal Finde

Antitumor effekten af ​​MT19c blev evalueret i ovariecancercelle (SKOV-3) xenografter i nøgne mus og en syngene rotte ovariecancer model. Serum calcium niveauer af MT19c eller calcitriol behandlede dyr blev målt. In-silico molekylær docking simulering og en celle baseret VDR reporter assay afslørede MT19c-VDR interaktion. Genomewide mRNA analyse af MT19c behandlede tumorer identificerede lægemiddeltargets, som blev verificeret ved immunoblotting og mikroskopi. Kvantificering af cellulært malonyl CoA blev udført ved HPLC-MS. En bindende studie med PPAR-Y receptor blev udført. MT19c reducerede æggestokkræft vækst i xenograft og syngen dyremodeller uden at forårsage hypercalcæmi eller akut toksicitet. MT19c er en svag vitamin-D receptor (VDR) antagonist, forstyrret samspillet mellem VDR og coaktivator SRC2-3. Genom-dækkende mRNA analyse og western blot og mikroskopi af MT19c behandlet xenotransplantattumorer viste hæmning af fedtsyre syntase (FASN) aktivitet. MT19c reducerede cellulære niveauer af malonyl CoA i SKOV-3 celler og hæmmede EGFR /phosphoinositol-3kinase (PI-3K) aktivitet uafhængigt af PPAR-gamma protein.

Betydning

antitumorvirkninger af ikke- hyperkalcemisk agent MT19c giver en ny tilgang til design af vitamin-D baserede anticancer molekyler og et rationale for at udvikle MT19c som et terapeutisk middel for maligne tumorer i æggestokkene ved at målrette onkogene

de novo

lipogenese.

Henvisning: Moore RG, Lange TS, Robinson K, Kim KK, Uzun A, Horan TC, et al. (2012) Effektivitet af en ikke-hyperkalkæmiske Vitamin-D2 Afledt Anti-Cancer Agent (MT19c) og hæmning af Fatty Acid syntese i en kræft i æggestokkene xenograftmodel. PLoS ONE 7 (4): e34443. doi: 10,1371 /journal.pone.0034443

Redaktør: Olivier Gires, Ludwig-Maximilians University, Tyskland

Modtaget: Juli 6, 2011; Accepteret: 2. marts, 2012; Udgivet: April 3, 2012