BRCA kræftrisiko adskiller Med type og placering af Mutations

BRCA kræftrisiko adskiller Med type og placering af mutationer

Visse typer mutation i specifikke dele af BRCA1 og BRCA2 gener kan ændre risikoen for bryst- eller ovariecancer, ifølge resultater fra en undersøgelse offentliggjort i april 7 udstedelse af JAMA.

“Undersøgelsens resultater passer ind i spektret af præcision medicin,” første forfatter Timothy R. Rebbeck, ph.d., professor i epidemiologi ved Penn Medicin og associeret direktør for befolkningen videnskab på Abramson Cancer Center i Philadelphia, fortalte Medscape Medical News . “Dette er et skridt fra ‘åh, du har en mutation’ til ‘hvad mutation har du og hvad risiko betyder det svarer til?” “

” Denne undersøgelse er det første skridt i at definere forskelle i risiko forbundet med placering og type BRCA1 og BRCA2 mutationer, “skriver forskerne.

imidlertid Dr. Rebbeck forklarede, disse risici bør ikke anvendes i genetisk rådgivning, fordi de ikke udgør virkningerne af andre betingelser på den forventede levetid. Det næste skridt vil være at afgøre, hvilken grad af risiko forandringer gør en forskel i patienternes valgmuligheder med hensyn forebyggende foranstaltninger, sagde han.

“Disse data ændrer ikke den måde, at test er gjort. Vi kræver stadig fuld sekventering som standard protokol. Hvad det gør, er at hjælpe os til bedre at fortolke og bruge de oplysninger, “Dr. Rebbeck noteret.

Visse Mutationer Forbundet med tidligere Cancer Diagnose

Analysen strækker sig ud over de tre “grundlægger” BRCA mutationer oprindeligt identificeret i Ashkenazi jødiske befolkning.

Fordi både BRCA1 og BRCA2 er tumorsuppressorgener, de mest patogene mutationer er sletninger. Særligt skadelige er sense-mutationer, der genererer præmature stopcodoner når nonsense-medieret henfald formår at ødelægge de partielle transkripter, hvilket fører til syntesen af ​​toksiske delvise proteiner. Mis-sense mutationer er meget sjælden i disse gener.

Forskerne brugte data fra den multinationale konsortium af Efterforskere af Modifiers af BRCA (CIMBA) initiativ til at estimere hazard ratio for kræftformer efter mutation type, funktion og position i genet. Det primære resultat var diagnosen af ​​brystcancer eller ovariecancer. De beregnede forholdet mellem bryst til æggestokkene kræft hazard ratio, hvor en værdi større end 1 indikerer en forhøjet risiko for brystkræft og en værdi mindre end 1 indikerer en forhøjet risiko for kræft i æggestokkene.

Af de 19,581 kvinder med en BRCA1 mutation, 9052 (46%) blev diagnosticeret med brystkræft, 2317 (12%) med kræft i æggestokkene, 1041 (5%) med bryst- og ovariecancer, og 7171 (37%) med ingen cancer.

Af de 11.900 kvinder med en BRCA2 mutation, 6180 (52%) blev diagnosticeret med brystkræft, 682 (6%) med kræft i æggestokkene, 272 (2%) med bryst- og ovariecancer, og 4766 (40%) med ingen cancer. Hus Til brystkræft, den gennemsnitlige alder ved diagnose var 39,9 år i BRCA1 kohorten og 42,8 år i BRCA2 kohorte. For kræft i æggestokkene, den gennemsnitlige alder ved diagnose var 50,0 år i BRCA1 kohorten og 54,5 år i BRCA2 kohorte.

Analysen af ​​hazard risiko nøgletal afslørede brystkræft klynge regioner (BCCRs) og æggestokkene kræft klynge regioner (OCCRs). BRCA1 huser tre BCCRs, hvoraf den ene er i en stærkt bevaret domæne (RING), der har været forbundet med forøget risiko for brystkræft. Den enkelte OCCR ligger inden exon 11, et stærkt mutagent region i midten af ​​dets 24-exon struktur. BRCA2 indeholder tre BCCRs og tre OCCRs.

“Mutationer i ekstreme regioner [enderne] i BRCA1 genet er mere tilbøjelige til at øge modtageligheden for brystkræft og mutationer i den centrale del af genet, omkring exon 11, er mere tilbøjelige til at øge modtageligheden for ovariecancer,” opsummerede Dr. Rebbeck. Sammenhængen mellem risiko og gen topografi kunne give et fingerpeg om den mekanisme af carcinogenese, tilføjede han.

En alder effekt var lidt signifikant for begge gener. For BRCA1 blev mutationer i exon 11 er forbundet med tidligere alder ved diagnose for begge kræft, mens mutationer der giver præmature stopkodoner var forbundet med senere alder ved diagnose for brystkræft. For BRCA2, forskerne bemærkede senere alder ved brystkræft diagnose i kvinder, hvis mutationer var i OCCR regionerne, og tidligere debut for mutationer i BCCR regionerne.

Information om alder ved debut “kunne få konsekvenser for timingen af ​​forebyggelsesstrategier. Hvis diagnosen sandsynligvis ville være tidligt, omkring 30 år, kan en kvinde være mere tilbøjelige til at have ooforektomi end en kvinde, der ville forudsiges at være diagnosticeret i en alder 50, og kan bevare fertiliteten så længe som muligt, “siger Dr. Rebbeck.

Forskerne brugte fare risiko nøgletal til at udlede formodede mutationsspecifikke virkninger på absolut kræftrisiko, og indarbejdet offentliggjorte estimater for den samlede risiko for brystkræft efter alder 70 for bærere af BRCA1 (59%) eller BRCA2 (51%) mutationer, og for den samlede risiko for kræft i æggestokkene efter alder 70 for bærere af BRCA1 (34%) eller BRCA2 (11%) mutationer.

Forskerne forudsat et par risiko-skift scenarier. For eksempel risikoen for brystkræft i BRCA1 mutation luftfartsselskaber steg fra 59% til 69% (95% konfidensintervaller [CI], 56% – 83%) for kvinder med et mis-sense mutation, en grundlægger mutation, eller en nonsense mutation resulterer i produktionen af ​​trunkerede proteiner. Og æggestokkene kræftrisiko i BRCA1 mutation luftfartsselskaber faldt fra 34% til 26% (95% CI, 10% – 43%) for kvinder med en grundlægger mutation. For BRCA2 mutationer, der ikke fører til noget vrøvl-medieret henfald mindske risiko for kræft i æggestokkene.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. Det gjorde ikke analysere alle mutationer, de stiftende mutationer kunne have været overrepræsenteret, og befolkningen involveret kvinder, der havde gennemgået BRCA1 /2 gentest, forskerne note.

JAMA. 2015; 313: 1347-1361. Abstrakt

Bemærk artikler bogført på dette websted er kun gældende på datoen for udstationering. Derfor kan nogle oplysninger være forældet på dette tidspunkt.