PLoS ONE: Virkningen af ​​diabetes mellitus om resultatet af kræft i bugspytkirtlen

Abstrakt

Introduktion

Diabetes mellitus (DM) har potentiale til at påvirke patogenese, behandling, og resultatet af kræft i bugspytkirtlen. Denne undersøgelse vurderer effekten af ​​DM på bugspytkirtlen overlevelse kræft.

Metoder

Vi har udført en retrospektiv kohorteundersøgelse fra Veterans Affairs (VA) Central Cancerregisteret (VACCR) for pancreas kræfttilfælde mellem 1995 og 2008. DM og ingen DM sager blev identificeret fra komorbiditet data. Univariate og multivariable analyse blev udført. Multiple imputering metode blev anvendt til at redegøre for manglende variabler.

Resultater

Af 8,466 tilfælde af bugspytkirtelkræft DM status blev kendt i 4728 sager, der omfattede denne analyse. Hannerne tegnede sig for 97,7% tilfælde, og 78% var hvide. Samlet overlevelse var 4,2 måneder i DM-gruppen og 3,6 måneder i nej-DM gruppe. I multivariabel analyse, DM havde en HR = 0,91 (0,849-0,974). Dette fund varet efter regnskab for manglende variabler ved hjælp af flere beskyldninger metode med HR i DM gruppe på 0,93 (0,867-0,997).

Konklusioner

Vores data tyder DM er forbundet med en reduktion i risiko af dødsfald i bugspytkirtelkræft. Fremtidige undersøgelser bør være rettet mod at undersøge denne forening, specifikt virkningen af ​​DM medicin på kræft udfald

Henvisning:. Beg MS, Dwivedi AK, Ahmad SA, Ali S, Olowokure O (2014) Virkningen af ​​diabetes mellitus på resultatet af kræft i bugspytkirtlen. PLoS ONE 9 (5): e98511. doi: 10,1371 /journal.pone.0098511

Redaktør: Christopher Heeschen, spansk National Cancer Center (CNIO), Spanien

Modtaget: Februar 28, 2014 Accepteret: Maj 4, 2014 Udgivet: 30. maj 2014

Copyright: © 2014 Beg et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev gennemført med støtte fra en National Institutes of Health (NIH) tilskud (KL2TR00103) udstedt til MSB. Indholdet er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter NIH. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i bugspytkirtlen er en årsag til betydelig sygelighed og dødelighed og effektive behandlingsstrategier mangler. I 2012 var der anslået 43,920 nye tilfælde og 37,390 dødsfald fra bugspytkirtelkræft i USA [1]. Den 5-års samlet overlevelse af patienter med kræft i bugspytkirtlen er mindre end 5%, hvilket gør pancreascancer den fjerde hyppigste årsag til kræft-relateret dødelighed i Nordamerika [2]. Diabetes mellitus (DM) forekommer hos op til 68% af patienter med kræft i bugspytkirtlen med 40% udvikler DM i de 36 måneder forud for deres kræftdiagnose [3]. DM er også en anerkendt risikofaktor for udvikling af pancreascancer [4].

Udviklingen af ​​DM i patienter med kræft i bugspytkirtlen er sandsynligvis sekundær til en kombination af faktorer, der fører til en markant nedgang i pancreas β-cellefunktion og dyb perifer insulinresistens. Patienter med fremskreden pc’ens skærm mange af de metaboliske abnormaliteter ses hos type 2 DM herunder glucose intolerance, forøget hepatisk glucoseproduktion og insulinresistens [3], [4]. Insulinresistens kan føre til øget muskel proteolyse og bidrage til inhibering af proteinanabolisme hvilket kan resultere i kakeksi, et syndrom karakteriseret af et betydeligt tab af fedtvæv og skeletmuskulatur væv [5], [6]. Kræft i bugspytkirtlen patienter med kakeksi er mindre tilbøjelige til at gennemgå helbredende kirurgi og har øget postoperativ dødelighed [4], [7]. Men der er en stadig anerkendt interaktion af almindeligt anvendte DM medicin som havende et anticancer rolle som yderligere kan påvirke resultatet af pancreascancer [8]. Derfor ætiologien af ​​diabetes, virkningen af ​​insulinresistens relateret kakeksi, samt DM behandling, har potentiale til at påvirke kræft i bugspytkirtlen resultat.

Metoder

Etik Statement

Denne undersøgelse er en retrospektiv analyse af et eksisterende kræft registreringsdatabasen. Deidentified data var tilgængelige for download fra VA Intranet. Dataene blev åbnet januar 2010. Denne undersøgelse omfattede undersøgelse af data fra en eksisterende kilde, som waspublicly tilgængelige og oplysninger blev registreret på en måde, emner, der ikke kunne identificeres. Denne undersøgelse betragtes som fritaget for IRB redegørelse i overensstemmelse med NIH Office of Emne Research (45 CFR 46,101 (b) (4)). Denne undersøgelse blev bestemt til at være “fritaget” fra Institutional Review Board (IRB) gennemgang af UT Southwestern Medical Center IRB.

Vi har udført en retrospektiv kohorteundersøgelse at undersøge, om den samlede overlevelse (OS) var anderledes i bugspytkirtelkræft tilfælde med DM i forhold til dem med no-DM. Dataene blev udvundet fra Veterans Affairs Central Cancerregisteret (VACCR), som samler oplysninger om kræft fra Veterans Affairs (VA) centre på tværs af USA. Referencen dato for VACCR er 1. januar blev 1995. PC sager fra VACCR mellem 1995 og 2008 medtaget og DM status, sammen med demografiske, kræft patologi og behandling, livsstil oplysninger blev indsamlet. Eventuelle ukendte status sager DM blev udelukket fra undersøgelsen.

Det primære resultat, samlet overlevelse (OS), blev målt fra tidspunktet for diagnosen indtil dato for død eller dato for sidste opfølgning (censureret). Den væsentligste eksponering variabel i denne undersøgelse var kendt nærvær eller fravær af DM. I alt 11 cofaktorer (DM, alder, køn, race, alkohol, tobak, primær websted, stage, kirurgi, kemoterapi og strålebehandling) blev behandlet i analysen. Alder ved diagnose blev præsenteret ved hjælp af middelværdi og standardafvigelse. Median opfølgning blev anslået og rapporteres sammen med den række. De kategoriske variabler blev rapporteret ved brug frekvenser og proportioner. For at vurdere effekten af ​​cofaktorer på OS, blev univariate og multivariable Cox proportionel risiko modeller udvikles. Resultaterne af univariate Cox modeller blev rapporteret ved brug ukorrigerede hazard ratio (UHR) med deres konfidensintervaller 95% (CI), mens justerede hazard ratio (AHR) og deres 95% CIs blev brugt til at rapportere effekten af ​​cofaktorer i multivariabel Cox model.

for at imødekomme for manglende data flere imputering (MI) blev anvendt ved hjælp af Markov Chain Monte Carlo (MCMC) metode [9] – [11]. Imputerede værdier er afrundet og afgrænset under imputering så imputerede værdier matcher formatet af observerede værdier samt eksisterende serier. MI er afhængig på den antagelse, at manglende værdier er afhængige af andre variabler i datasættet dvs. mangler tilfældigt (MAR). At afgøre, om manglende data var MAR vi evaluerede Tetrachoric Korrelation og Pearson korrelation mellem manglende variabler og andre variabler i multivariable model. Ingen signifikant korrelation blev fundet for et flertal af variabel støtte, at manglende data manglede tilfældigt. MI procedure skøn n (her, vi overvejet n = 5) komplette datasæt. Hvert datasæt blev analyseret under anvendelse af Cox regression. Endelig blev resultaterne fra hver af Cox modellerne samlet at beregne modelestimaterne. For at vurdere effekten af ​​flere beskyldninger, vi sammenlignede resultaterne fra Cox model udviklet på at udelukke alle manglende oplysninger samt ved at indarbejde ‘mangler’ som et niveau i den betragtede variabel. Kaplan Meier-kurve blev bygget til OS. De p-værdier mindre end 5% blev betragtet som signifikante resultater. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.2.

Resultater

I alt 8466 bugspytkirtlen kræfttilfælde blev identificeret fra VACCR. DM status blev kendt i 4728 tilfælde. Således blev i alt 3738 sager udelukket fra analysen. Gennemsnitsalderen var 67,2 år, 97,7% tilfælde var mænd og 51,9% kræftformer stammer fra lederen af ​​bugspytkirtlen. Stage IV sygdom var til stede i 46,5% tilfælde (tabel 1).

Af 4728, havde 70 tilfælde manglede opfølgning data. Overlevelse analyse blev udført på de resterende 4658 sager. Median opfølgning var 3,6 (interkvartile interval: 1.3-7.4) måneder. Den mediane OS var 3,8 i studiegruppen. DM patienter havde en længere median OS sammenlignet med ikke-DM patienter (4,2 vs 3,6 måneder, p = 0,04) (tabel 2). I ukorrigeret analyse fandtes alle variabler, herunder DM at være forbundet med OS undtagen race og alkohol (tabel 3). I multivariable analyse, DM, alder, rygning, sygdom site, scene, blev kemoterapi og kirurgi forbundet med OS mens race, alkohol og strålebehandling ikke fandtes at være forbundet (tabel 3). DM patienter havde 9% lavere risiko for død sammenlignet med ikke-DM patienter (AHR: 0,91, p = 0,006) efter kontrol for andre signifikante variabler (tabel 3). En statistisk signifikant forskel på DM status blev ikke detekteret efter udelukke alle manglende variabel information (tabel 4). Endelig blev der flere beskyldninger gennemføres for alle forsvundne cofaktor data (tabel 4). Efter flere imputering af manglende observationer DM patienter havde en lavere risiko for død end ikke-DM efter justering andre cofaktorer i undersøgelsen [HR: 0,93, p = 0,0397]. Derfor fund i den multivariable analyse var i overensstemmelse efter MI for manglende data. Vejviser

Diskussion

Vores analyse fra en stor national database tyder på, at DM er forbundet med en forbedring i pancreas resultat cancer. Effekten af ​​DM status på OS var beskeden og fundet at være konsekvent i den justerede multivariable analyse med eller uden MI for manglende data. Eksisterende litteratur om denne forening stammer stort set fra mindre kohorter og resultaterne har været modstridende. Rapporter har antydet, at DM er blevet forbundet med dårligere resultat hos patienter med pancreas adenocarcinom [12] – [15]. blevet foreslået forskellige ætiologier for øget mortalitet hos patienter med pancreascancer med DM. Disse omfatter behandling med exogent insulin, forøget biotilgængelighed af insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1) kombineret med forhøjede IGF-1-receptorer i pancreascancer [16] – [18]. En af de største undersøgelser for at demonstrere DM var forbundet med øget PC dødelighed skyldes Cancer Prevention Study II (CPS-II) et prospektivt dødelighed undersøgelse af 1,2 millioner amerikanere [19]. Henviser til, at CPS-II er en stor, prospektiv undersøgelse, efterforskere påberåbt patient selvrapporterede oplysninger om en baseline undersøgelse, der blev udført i 1982. Som dødsårsag blev konstateret gennem den nationale Død indekset i 1998, kan denne undersøgelse ikke har kunnet at identificere forandringer i DM status blandt enrollees i denne tidsinterval. Da en stor del af bugspytkirtlen kræftpatienter udvikler DM senest to år efter kræft diagnose, blev en betydelig del af DM sager sandsynligvis gå glip af. En mere præcis vurdering af DM status ville være tilstedeværelsen af ​​DM på tidspunktet for kræft i bugspytkirtlen diagnose. Hertil kommer, med fremkomsten af ​​nye DM medicin, har ledelsen af ​​DM forbedret dramatisk i de seneste par årtier, der påvirker overlevelse diabetikere generelt. En anden enkelt institution undersøgelse foreslået, DM sammen med hypertension, hjerte-karsygdomme og kronisk obstruktiv lungesygdom forudsagt patienter med høj risiko for tidlig dødelighed fra bugspytkirtlen resektion, men virkningen af ​​denne risiko score hos patienter med metastatisk sygdom blev ikke vurderet [20] .Disse resultater af dårlig prognose af bugspytkirtelkræft i DM er ikke blevet bekræftet i andre undersøgelser, som har vist DM patienter har lignende præsentation, scene, overlevelse og postoperative komplikationer end ikke-DM patienter [21] – [23]. Vores analyse er af en stor, national database over VA-centre. VA-systemet har den fordel af at være en enkelt indbetaler-systemet, hvor socio-demografiske faktorer, adgang til sundhedspleje og forsikringsdækning kan ikke påvirke lægehjælp levering, og derfor give mulighed for bedre sammenligning af effekten af ​​DM på bugspytkirtlen resultat kræft.

mekanismen bag den tætte sammenslutning af DM og kræft i bugspytkirtlen er ikke helt klart, men har potentiale til at tilbyde en terapeutisk mulighed. Denne mekanisme kan ikke være et resultat af pancreas-beta-celle-udskiftning med cancerceller som oprindeligt troede, men snarere et resultat af cancerceller inducerer en tilstand af perifer insulinresistens. Den senere koncept understøttes af den kendsgerning, at DM har vist sig at forbedres efter PC resektion [24]. Desuden kan andre faktorer være på spil, såsom insulin og beta-celle autoantistoffer, som er blevet tilskrevet den høje forekomst af DM i bugspytkirtelkræft [25]. Flere undersøgelser har rapporteret en sammenslutning af DM og øget risiko for kræft i bugspytkirtlen, sammenlignet med ikke-DM befolkning. To meta-analyser har foreslået den relative risiko for kræft i bugspytkirtlen er omvendt forbundet med varigheden af ​​DM med den højeste risiko for kræft i bugspytkirtlen fundet i patienter diagnosticeret med DM for mindre end 1 år [26], [27].

Sadeghi et al evaluerede virkningen af ​​DM behandling på udfaldet af kræft i bugspytkirtlen fra en enkelt institution og foreslog en rolle af metformin på at forbedre resultatet af diabetikere med kræft i bugspytkirtlen [8]. Dette potentiale antineoplastisk effekt af metformin er også blevet set som reaktion på neoadjuverende terapi i brystkræft med et højere patologisk komplet responsrate på metformin [28]. Fænomenet med forbedring i kræft udfald forekommer specifikke for metformin og er ikke set med insulin eller sulfonylurinstoffer [29]. Metformin brug er også blevet forbundet med nedsat risiko for kræft i bugspytkirtlen, et fænomen ikke set med insulin eller sekretagoger [30]. Medicin information er ikke let tilgængelige fra kræftregistre, herunder VACCR, og som sådan var ikke tilgængelig for vores analyse. en mulig forklaring af den forbedrede resultat i DM-gruppen, kan imidlertid afspejle metformin virkning. I modsætning til andre større kræft datakilder, patienter i VACCR har ensartede adgang til sundhedspleje på grund af karakteren af ​​den ene betaler VA medicinske system. Som sådan, en større andel af patienter er mere tilbøjelige til at være på passende DM terapi, som typisk indeholder metformin som en frontlinje middel, og kan ophæve den potentielle negative virkning af insulinresistens eller IGF-1 på overlevelse og redegøre for vores forbedrede overlevelse fund.

En anden forklaring bag modstridende resultater af DM på kræft i bugspytkirtlen prognose kan forskellige patofysiologiske mekanismer i sager, der har lange stående DM i forhold til dem, der udvikler DM tæt på deres kræft i bugspytkirtlen diagnosen. I en prøve af resektion sager pancreascancer viste Ben et al, at selv de, der udviklede DM inden for 2 år af kræft i bugspytkirtlen diagnosen havde dårlige prognostiske funktioner på patologi og værre overlevelse, men prognosen for lange stående DM patienter var ikke værre, når sammenlignes med ikke-DM patienter [31]. Database analyser som vores er i sagens natur ikke kan skelne mellem disse to grupper af DM sager, som sandsynligvis repræsenterer to forskellige patientpopulationer.

Begrænsninger i vores undersøgelse omfatter spørgsmål vedrørende de fleste store database studier. Vi analyserede komorbide sygdom kodning i VACCR der registrerer op til seks komorbide betingelser for hvert enkelt tilfælde. Ud fra følgende betragtninger tilgængeligheden af ​​comorbide betingelser i VACCR er en stor styrke i vores undersøgelse og tilladt denne analyse, forskellige aspekter af DM historie som varighed, forekomst efter kræft i bugspytkirtlen diagnosen, og typen af ​​DM behandlinger (biguanider, sulfonylurinstoffer, insulin osv) var ikke kendt. Desuden blev andre comorbide betingelser, herunder forhøjet blodtryk, koronararteriesygdom, demens, og tidligere kræftdiagnose ikke individuelt vurderet i denne analyse. Hver af disse faktorer kan uafhængigt påvirke udfaldet af kræft i bugspytkirtlen og garanterer yderligere evaluering, helst i en større prospektivt studie med særligt fokus på DM medicin og samspil af comorbide betingelser. Effekten af ​​DM status på OS nåede ikke statistisk signifikans niveau efter udelukke mangler kovariat oplysninger. Dette kan forklares ved reduceret magt til at konstatere væsentlige forskelle i overlevelse mellem DM og ikke-DM patienter efter udelukke alle manglende data. De mange beskyldninger metoder, der anvendes i vores analyse er en streng og gyldig strategi for håndtering af manglende værdier. Hver manglende værdier erstattes med plausible værdier, der repræsenterer usikkerheden om den rigtige værdi til at pålægge og bevare magten.

Vores analyse af et stort enkelt betaler national database tyder forbedret overlevelse og nedsat risiko for død i DM befolkning . Betragtninger årsagerne disse resultater er ikke helt klart af denne analyse, kan disse resultater være en funktion af høje metformin brug blandt DM patienter i VA-systemet [32]. Også patienter i VA-systemet har ensartet adgang til sundhedspleje, derfor socio-demografiske faktorer kan spille en mindre rolle i fastlæggelsen sygdom ledelse og kan forklare vores resultater. På trods af den ovennævnte begrænsninger, der påvirker mest database analyser, disse resultater er spændende, og har brug for at blive bekræftet i en stor, helst prospektivt, studie med detaljeret analyse af DM medicin og i forbindelse med andre co-morbiditet. Større forståelse for de molekylære mekanismer på spil i onkogenese, såsom pattedyr mål for rapamycin (mTOR) vej, har vist, at samspillet mellem DM og kræft er langt mere kompleks end oprindeligt tænkt [33]. Derfor større forståelse af samspillet mellem DM og kræft i bugspytkirtlen er vigtigt at anvende disse fremskridt i klinikken.