PLoS ONE: Målretning humant papillomvirus at mindske byrden af ​​livmoderhalskræft, Vulva og vaginal kræft og Pre-invasiv neoplasi: Etablering af Baseline for Surveillance

Abstrakt

Baggrund

Infektion med høj risiko humant papillomvirus (HPV) er kausalt relateret til livmoderhalskræft, vulva og vaginal præ-invasive neoplasi og kræft. Meget effektive vacciner mod HPV-typer 16/18 har været tilgængelige siden 2006, og er i øjeblikket anvendes i mange lande i kombination med screening for livmoderhalskræft for at styre byrden af ​​livmoderhalskræft. Vi skønnede den overordnede og aldersspecifikke incidens rate (IR) i livmoderhalsen, vulva og vaginal cancer og pre-invasiv neoplasi i Danmark, Island, Norge og Sverige i 2004-2006, før tilgængeligheden af ​​HPV-vacciner, for at etablere et grundlag for overvågning. Vi vurderede også befolkningen kan henføres fraktion nogenlunde at bestemme den forventede effekt af HPV 16/18 vaccination på forekomsten af ​​disse sygdomme.

Metoder

Oplysninger om hændelse i cervix, vulva og vaginal kræft og høj- klasse præ-invasive neoplasier blev opnået fra høj kvalitet nationale populationsbaserede registre. En gennemgang af litteraturen blev udført for at definere den del af disse læsioner, der kan henføres til HPV16 /18, dvs dem, der kunne forebygges ved HPV-vaccination.

Resultater

Blandt de fire lande, at alders- standardiseret IR /10

5 af hals-, vaginal og vulvacancer varierede fra 8.4-13.8, 1,3-3,1 og 0,2-0,6 hhv. Risikoen for livmoderhalskræft var højest hos kvinder i alderen 30-39 år, mens vulva og vaginal kræft var mest almindelig hos kvinder i alderen 70 +. Age-standardiserede IR /10

5 af livmoderhalskræft, vulva og vaginal pre-invasiv neoplasi lå mellem 138,8 til 183,2, 2,5-8,8 og 0,5-1,3 hhv. Kvinder i alderen 20-29 år havde den højeste risiko for livmoderhalskræft pre-invasiv neoplasi, mens vulva og vaginal pre-invasiv neoplasi toppede hos kvinder i alderen 40-49 og 60-69, hhv. Over 50% af de observerede 47.820 hændelse invasive og præ-invasive kræfttilfælde i 2004-2006 kan henføres til HPV16 /18.

Konklusion

I de fire lande, vaccination mod HPV 16 /18 kunne forhindre ca. 8500 tilfælde af gynækologisk kræft og præ-kræft årligt. Befolkning-baserede cancer og vaccination registre er afgørende for at vurdere de forventede offentlige sundhedsmæssige virkninger af HPV-vaccination

Henvisning:. Nygård M, Hansen BT, Dillner J, Munk C, Oddsson K, Tryggvadottir L, et al. (2014) Målretning humant papillomvirus at mindske byrden af ​​livmoderhalskræft, Vulva og vaginal kræft og Pre-invasiv neoplasi: Etablering af Baseline for Surveillance. PLoS ONE 9 (2): e88323. doi: 10,1371 /journal.pone.0088323

Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget 3. juli, 2013; Accepteret: 10. januar, 2014 Publiceret: 5 feb 2014

Copyright: © 2014 Nygård et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Økonomisk støtte fra Merck Co., Inc. (forskningsbevilling EPO 8014,033) er modtaget. De registreringsdatabasen anvendte data i den nuværende artikel blev opnået fra populationsbaserede registre, der er finansieret af regeringer og ikke-profit kræft samfund. Hvert land indsamlet og analyseret data uafhængigt af finansiering selskab, som beskrevet i afsnittet Metoder. Den ledende forfatter udarbejdet manuskriptet. KLL og ED er medarbejdere i finansiering selskab og deltog med de andre medforfattere i diskussioner af studiedesign og manuskript revision. Anonyme data fra populationsbaserede registre er offentligt tilgængelige. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. LT, KO erklære findes ingen konkurrerende interesse. MN, BTH, JD og MH har modtaget forskningsmidler fra MSD /Merck gennem affilierede selskabs institut. SKK modtog forelæsning gebyrer, videnskabelige rådgivende board gebyrer, og forskningsmidler gennem hendes institution fra Merck og Sanofi Pasteur MSD. CM modtog forelæsning gebyrer og støtte til konferencedeltagelse fra Merck og Sanofi Pasteur MSD KLL og ED er medarbejdere i Merck Sharp Dohme Corp, et datterselskab af Merck Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, og kan eje aktier eller aktieoptioner i Merck. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Vedvarende infektion med human papillomavirus typer højrisiko-(hrHPV) er en nødvendig årsag til livmoderhalskræft og præ-invasive neoplasi [1]. er blevet påvist Hr HPV-typer i stort set alle tilfælde af livmoderhalskræft og cervikal intraepithelial neoplasi kvaliteter 2 og 3 (CIN2 /3) [2] – [4]; i 40-70% af alle vulvovaginal cancere, og i omkring 85-90% af vulva intraepitelialneoplasi kvaliteter 2 og 3 (VIN2 /3) og vaginale intraepitelialneoplasi kvaliteter 2 og 3 (VaIN2 /3) [5]; illustrerer det faktum, at HPV også forårsager en signifikant andel af ikke-cervikale anogenitale neoplasier [6], [7].

De rapporterede andele af specifikke HPV-typer påvist i livmoderhalsen, vulva og vaginal cancer og pre-invasiv neoplasier varierer meget. Foreslåede forklaringer på denne variation omfatter forskelle i følsomheden af ​​HPV påvisningsmetoder brugt [8], global ulighed i HPV-type fordeling, samt vanskelighederne ved at tage hensyn til stærke effekt af alder på HPV positivitet satser i undersøgelser, der omfattede forskellige aldersgrupper [9], [10]. HPV16 er den mest almindelige type, og er fundet i 48-72% af hals-, 27-58% af vulva og 46-77% af vaginale kræftformer. HPV18 er påvist i 11-22% af hals-, 2-10% af vulva og 3-27% af vaginale cancere [2] – [4], [6], [7], [10] – [12]. HPV16 er blevet rapporteret at være til stede i 49-81% af CIN2 /3, VIN2 /3 og VaIN2 /3, mens kun 2-14% af disse læsioner testes positive for HPV18.

Profylaktiske vacciner mod HPV16 /18 har vist høj effektivitet mod udvikling af typespecifikke CIN2 /3 og eksterne genitale læsioner i forskellige aldersgrupper [13] – [15]. HPV-vacciner har været kommercielt tilgængelige siden 2006, og flere lande har for nylig iværksat vaccinationsprogrammer HPV for unge piger at mindske byrden af ​​HPV-relateret sygdom [16].

populationsbaserede kræftregistre i de nordiske lande har været kilder til statistik kræft siden 1950’erne [17]. Kræft registrering har vist sig at være tæt på at fuldføre, rettidig og forholdsvis nøjagtige over tid, og etablerede rutiner for kvalitetssikring af dataene findes [18]. Mens registrering af cytologiske og histologiske diagnose af cervikal pre-invasiv neoplasi har haft betydning at revidere livmoderhalskræft screeningsprogrammer, har den offentlige efterspørgsel sundhed for populationsbaserede data på præ-invasive neoplasier været begrænset. I den foreliggende undersøgelse, den overordnede og aldersspecifikke incidens af livmoderhalskræft, vulva og vaginal kræft og CIN2 /3, livmoderhalskræft adenocarcinom

in situ

(AIS), VIN2 /3 og VaIN2 /3 i Danmark, Island, Norge og Sverige blev anslået, før tilgængeligheden af ​​HPV-vacciner, til at etablere et grundlag for overvågning af effekten af ​​masse HPV16 /18 vaccination. Den forventede effekt af HPV-vaccination på forekomsten af ​​livmoderhalskræft, vulva og vaginal cancer og pre-invasiv neoplasi blev estimeret ved beregning af HPV16 /18 population henførbare fraktioner.

Materialer og metoder

data blev analyseret anonymt og vi bruges offentligt tilgængelige data fra populationsbaserede registre. Danmark, Island, Norge og Sverige deler en officiel politik, der støtter og fonde obligatorisk kræft registrering i populationsbaserede registre. Den findes på registre oplysninger omfatter topografi, morfologi og dato for diagnose, samt det personlige identifikationsnummer af patienten. De registrerede data i alle lande følger International Classification of Diseases and Related Health Problems 10

th Revision (ICD-10) [19], [20].

Definition af Incident Livmoderhalskræft, Vulva og vaginal kræft og pre-invasive neoplasi

Kvinder diagnosticeret med hændelse livmoderhalskræft vulva og vaginal cancer og pre-invasiv neoplasi mellem den 1. januar 2004 og den 31. december 2006 er identificeret fra de relevante nationale registre.

Kun primære tumorer i livmoderhalsen (ICD-10: C53), vulva (ICD-10: C51) og /eller vagina (ICD-10: C52) blev medtaget. Incident kræfttilfælde og datoer for diagnoser blev klassificeret efter internationale retningslinjer [18]. Histologi kode 8010/2, 8070/2, 8076/2, 8077/2, 8140/2, 8140/1, 8140/2, 8560/2 [19], svarende til CIN2 /3, livmoderhalskræft adenocarcinom

in situ

, VIN2 /3, og VaIN2 /3, som beskrevet i Tavassoli et al. [19], blev anvendt til at identificere kvinder med indfaldende pre-invasiv neoplasi. For hændelse cervikal intraepithelial neoplasi, kvinderne havde ingen historie histologisk bekræftet cervikale abnormiteter (CIN2 /3, AIS, livmoderhalskræft) for de seneste to kalenderår. Når en kvinder havde fortløbende histologiske diagnoser af pre-invasiv neoplasi på samme sted, blev den mest alvorlige grad af præ-invasiv neoplasi på samme sted for en 2-årig periode anvendes. Imidlertid blev en diagnose af hændelse pre-invasiv neoplasi bort blandt kvinder, der også havde en diagnose af kræft på samme sted fire måneder eller mindre efter datoen for pre-invasiv neoplasi. Den samme patient bidrog flere gange som en hændelse tilfældet, hvis en cancer eller præ-invasive neoplasi blev diagnosticeret på mere end et anatomisk sted.

Populationen-baserede Patologi Data Bank blev anvendt til at identificere indfaldende tilfælde af kræft og præ -invasive neoplasi i Danmark. Den Patologi Data Bank er en landsdækkende edb-register, som indeholder oplysninger om alle kliniske cytologiske og histologiske undersøgelser udført i landet [21]. I Island befolkningen-baserede database af Cancer Detection Clinic, hvor alle histopatologiske resultater er registreret, blev brugt til at identificere kvinder med pre-invasiv neoplasi. Data for islandske, norske og svenske kræfttilfælde blev indhentet fra de respektive nationale populationsbaserede kræftregistre [18], [22]. For at identificere præ-invasive neoplasier i Norge blev tre kilder hørt: 1) Histologi Registry, som indeholder oplysninger om alle morfologiske diagnoser fra livmoderhalsen siden 2002; 2) CIN Registry, som indeholder oplysninger om alle procedurer for CIN udført i Norge siden 1997 behandling; og 3) Cancerregisteret Norge [23]. Data om præ-invasiv neoplasi i Sverige blev opnået fra den svenske National Cancer Registry, National Screening Registry og den regionale screening registreringsdatabasen i Göteborg [24]. I Sverige VIN2 og VaIN2 ikke rapporteret til de registre, og derfor var ikke tilgængelig for denne undersøgelse. At identificere befolkningen i fare i hvert land, blev de samlede kvindelige befolkning tal den 1. januar i hvert år af interesse opnået fra Danmark Statistik, Islands Statistik, National folkeregister Norge og Sveriges Statistik.

Statistisk Analyser

for Danmark, Island, Norge og Sverige de incidensrater (IR) af livmoderhalsen, vulva og vaginal cancer og pre-invasive neoplasi blev estimeret per 100.000 kvinde-år i 2004-2006, perioden forud for tilgængelighed af HPV-vaccinen. Den aldersspecifikke sats for fem år interval aldersgrupper

jeg

, betegnet som r

Jeg

, blev opnået ved at dividere antallet af hændelser i hver aldersgruppe

d

jeg

af de tilsvarende kvinder-års observation

Y

jeg

og gange med 100.000:

r

jeg

=

d

i /Y

jeg

x 100.000.

alt i incidensrater blev justeret for alder i henhold til den europæiske standard Befolkning [25]. Estimaterne blev præsenteret af aldersgrupper: 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69 og 70 år og derover, eller alder-standardiseret ved hjælp af den europæiske standard befolkning. Hele kvindelige befolkning i live den 1. januar i det år af interesse blev brugt som antallet af kvindelige-års observation. Ingen censur for hændelsen tilfælde blev udført, da antallet af sager var relativt lille og påvirkede ikke estimaterne. Incidensrater i perioden 2004-2006 blev beregnet kumulativt, dvs. som det samlede antal sager i forhold til det tilsvarende samlede antal kvinde-års observation akkumuleret i løbet 2004-2006.

befolkning Beregningen af ​​henføres risiko.

Vi anslog de samlede byrde af kræft gynækologiske sygdomme, som kan forebygges ved HPV16 /18 vaccination, ved at gange den observerede forekomst af livmoderhalskræft, vulva og vaginal kræft og præ-invasive neoplasier med ætiologiske fraktion, eller befolkning henføres fraktion (PAF), en antaget brøkdel af sygdom, der ikke ville have fundet sted havde HPV16 /18 været fraværende fra befolkningen. Da risikoen for cervix, vulva og vaginal cancer og pre-invasiv neoplasi er høj blandt HPV16 /18-positive kvinder, og som nuværende viden tyder på, at tilstedeværelsen af ​​HPV16 /18 i disse læsioner er tilstrækkelig til at udlede kausalitet [1], vi definerede PAF som andelen af ​​kræft og præ-invasive neoplasier positive for HPV 16/18, en tilgang, som også er blevet brugt af andre [26], [27]. Vi brugte seneste oversigtsartikler at definere andelen af ​​livmoderhalskræft, vulva og vaginal kræft og pre-invasive neoplasier positive for HPV 16/18. For at tage højde for de meget variable skøn prævalens point, giver vi en række af de laveste og højeste skøn over HPV16 /18 i kræft og pre-invasiv neoplasi for PAF.

Resultater

I 2004- 2006, de landespecifikke aldersbetingede standardiserede incidensrater (Asir) af livmoderhalskræft varieret mellem 8,4 /10

5 og 13,8 /10

5, op på 64% højere i Danmark (højest) sammenlignet med Sverige (lavest) . Aserne af livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi, dvs. CIN2 /3 og adenocarcinom

in situ

kombineret, varierede mellem 138,8 og 183,2, idet 32% højere i Island (højest) sammenlignet med Norge (lavest). I alle lande vulvacancer og præ-invasiv neoplasi var mere udbredt end vaginal cancer og pre-invasiv vaginal neoplasi. ASIRs af vulva og vaginal kræft var lavest i Island; vulvacancer var højest i Danmark (3,1 /10

5), og vaginal kræft var højest i Sverige (0,6 /10

5). Aserne af vulva og vaginal præ-invasive neoplasi var lavest i Norge (4,8 /10

5 og 0,9 /10

5, henholdsvis). Aserne af vulva pre-invasiv neoplasi var næsten dobbelt så høj i Island (8,8 /10

5), og 60% højere i Danmark (7,7 /10

5), sammenlignet med Norge (tabel 1).

i alle lande, forekomsten af ​​livmoderhalskræft begyndte at stige i en alder af 20-29 år, og nåede et højdepunkt i en alder af 30-39 år, er højest i Danmark og lavest i Sverige (figur 1A) . Forekomsten af ​​livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi toppede tidligere, i en alder af 20-29 år, er højest i Island (723,3 /10

5) og lavest i Norge (327,0 /10

5) og faldende markant derefter til 10,4 /10

5 for kvinder over 70 år, kombineret for alle fire lande (figur 2A).

y-aksen viser incidensrater per 100.000 personår på en logaritmisk skala, og x- akse repræsenterer aldersgruppe. Blå, røde, grønne og violette linjer refererer til Danmark, Island, Norge og Sverige. Landespecifikke point-estimater for incidensrate pr 100.000 er givet i en fire-rækken nedenstående tabel hvert panel, ved aldersgrupper: 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69 og 70 år og derover.

y-aksen viser incidensrater per 100.000 personår på en logaritmisk skala, og x-aksen repræsenterer aldersgruppe. Blå, røde, grønne og violette linjer refererer til Danmark, Island, Norge og Sverige. Landespecifikke point-estimater for incidensrate pr 100.000 er givet i en fire-rækken nedenstående tabel hvert panel, sorteret efter aldersgrupper: 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60- 69 og 70 år og derover. Fra Sverige kun vulva og vaginal intraepithelial neoplasi grad 3 er inkluderet, mens andre lande omfatter både kvaliteter 2 og 3.

Forekomsten af ​​vulva og vaginal kræft begyndte at stige i en alder af 40-49 og 60- 69 år, henholdsvis nåede et højdepunkt blandt kvinder 70 år eller ældre (figur 1B og C). Vulva pre-invasiv neoplasi begyndte at stige på alder 20-29 år, når ned til et plateau i en alder af 40 år eller ældre (figur 2B). Vaginal pre-invasiv neoplasi var relativt ualmindeligt hos kvinder yngre end 50 år (Figur 2C), og i denne hændelse gruppe alder vulva og vaginal præ-invasive neoplasier var mere udbredt end kræft, mens det modsatte var tilfældet for kvinder 70 år eller ældre.

Der blev i alt 47,820 indfaldende tilfælde af livmoderhalskræft, vulva og vaginal cancer og pre-invasive neoplasi registreret i løbet af undersøgelsen periode (2004-2006) i Danmark, Island, Norge og Sverige. Baseret på den offentliggjorte litteratur, blev andelen af ​​sager positive for HPV 16/18 defineres og anvendes som PAF, som lå på mellem 71,2% -83,9% i livmoderhalskræft, 30% -39% i vulva kræftformer, 49,5% -100% i vaginale cancere; 51,5% -66,6% i cervikale præ-invasive neoplasier, 64,5% -81,3% i vulva pre-invasiv neoplasi, 54,0% -88,6% i vaginal pre-invasiv neoplasi (tabel 2). I løbet af 2004-2006, mellem 2909 og 3566 hændelse i cervix, vulva og vaginal kræfttilfælde, og mellem 22.361 og 28.936 i cervix, vulva og vaginal præ-invasive neoplasier blev tilskrevet HPV16 /18 i de fire lande tilsammen. I alt blev 32,226 kvinder yngre end 40 år og 15,594 kvinder i alderen 40 år eller ældre med hændelsen pre-invasive eller invasive læsioner registreret. Blandt dem, sager, der kan henføres til HPV16 /18 lå på mellem 16.852 og 21.709 for kvinder under 40 år og mellem 8416 og 10.795 for kvinder i alderen 40 år eller ældre.

For at illustrere de potentielle konsekvenser af HPV vaccination under ideelle antagelse 100% vaccine effektivitet og dækning, forekomsten af ​​livmoderhalskræft og præ-invasiv neoplasi incidens blev estimeret (kombineret for alle lande, efter alder). For kvinder i alderen 20-29 år, hvor pre-invasiv neoplasi var mest hyppige, vil forekomsten af ​​livmoderhalskræft præ-invasive neoplasi være mellem 243,4 /10

5 og 167,6 /10

5 i stedet for den observerede 501,9 /10

5, under forudsætning af de laveste og højeste estimerede HPV16 /18 henføres fraktioner af 51,5% og 66,6%, hhv. For kvinder i alderen 30-39 år, hvor livmoderhalskræft er mest hyppige, vil forekomsten af ​​livmoderhalskræft være mellem 6,2 /10

5 og 3,5 /10

5 i stedet for den observerede 21,6 /10

5, under forudsætning af de laveste og højeste estimerede HPV16 /18 henføres fraktioner af 71,2% og 83,9%, henholdsvis (figur 3).

y-aksen viser incidensrater per 100.000 personår og x-aksen repræsenterer aldersgruppe. Den fuldt optrukne linie refererer til observerede forekomst i 2004-2006; den længe stiplede og korte stiplet linie refererer til forventet forekomst antager de laveste og højeste estimerede HPV16 /18 henføres fraktioner henholdsvis.

Diskussion

Denne undersøgelse giver baseline forekomst af HPV -relaterede gynækologiske læsioner i fire nordiske lande forud for indførelsen af ​​HPV-vaccination. Til vores viden, det er første gang

empirisk

populationsbaserede data om alle HPV-relaterede gynækologisk cancer og pre-invasiv neoplasi, herunder livmoderhalsen, vulva og vagina er blevet overvejet sammen for en estimering af fraktionen potentielt forebygges ved HPV16 /18 vaccination.

Mens lignende overordnede alder-mønstre af IRS af HPV-relaterede gynækologiske neoplasier i de fire nordiske lande tyder den høje kvalitet af de nationale data i registreringsdatabasen, vi observeret, at aserne af livmoderhalskræft pre-invasiv neoplasi afveg i vid udstrækning mellem landene. Vi har tidligere beskrevet seksuel adfærd og rygevaner blandt kvinder i disse fire nordiske lande [28] – [31], og de ret små forskelle, der er beskrevet er usandsynligt, at give en fuldstændig forklaring på variationen i forekomsten af ​​livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi. Desuden forekomsten af ​​HPV-inducerede kønsvorter, var ens i Danmark, Island, Norge og Sverige [32]. Nationale forskelle i forekomsten af ​​livmoderhalskræft intraepitelialneoplasi kan også forklares ved forskellige livmoderhalskræft screening anbefalinger. Det er blevet vist, at mere intensiv screening og opfølgning fører til en øget detektion af CIN2 eller værre [33]. Mens alle fire lande har veletablerede nationale livmoderhalskræft screening programmer med høj dækning, målgruppen og screening intensitet varierer fra land til land [34]. Den laveste forekomst af livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi i aldersgruppen af ​​20-29 år blev fundet i Norge (327/10

5), hvor screening starter ved 25 år, og blev fundet den højeste i Island ( 723/10

5), hvor screening starter ved 20 års alderen. Blandt aldersgrupper er omfattet af livmoderhalskræft screeningsprogrammer i alle fire lande, forekomsten af ​​livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi var sammenlignelig eller viste kun mindre variation. Vores undersøgelsens resultater dermed betyde, at ikke nødvendigvis afspejler de registerdata om livmoderhalskræft pre-invasiv neoplasi den sande fordeling af sygdommen i befolkningen, men at det afhænger også af intensiteten af ​​rutinemæssig screening anvendes i befolkningen. Derfor er den registrerede antal livmoderhalskræft præ-invasive neoplasi forebygges ved HPV-vaccination er afhængig af den eksisterende screening aktivitet i det pågældende land.

I de fire lande tilsammen, et årligt gennemsnit på omkring 1160 og 14.000 kvinder blev diagnosticeret og behandlet for livmoderhalskræft og pre-invasiv neoplasi hhv. En naturhistorisk undersøgelse viste, at omkring 30% af CIN3 læsioner vil udvikle sig til kræft efter 30 års opfølgning, hvis venstre ubehandlet [35], hvilket indikerer, at omkring to tredjedele af kvinder med CIN3 kan være over-behandlet. Satsen for overbehandling kan være endnu højere i vores befolkning, under forudsætning af, at en del af de præ-invasive læsioner var CIN2, og at CIN2 har en lavere kræft progression risiko end CIN3. Selvom generelt veltolereret, behandling for livmoderhalskræft pre-invasiv neoplasi øger risikoen for præterm fødsel, der kan påvirke sundheden for den nyfødte [36], [37]. Klart, at disse overvejelser er yderst relevante for kvinder i den fødedygtige alder. Derfor, i lande med organiseret cervikal screeningsprogrammer HPV-vaccination har et stort potentiale for at reducere over-behandling af CIN2 /3.

Et effektivt program HPV-vaccination vil mindske forekomsten af ​​livmoderhalskræft præ-invasive neoplasi med 51,5% til 66,6%, baseret på litteraturgennemgang. Dette er i overensstemmelse med en nyligt offentliggjort undersøgelse tyder en reduktion af CIN2 /3 ved 58,6% til 62,1%, hvor estimaterne stammede fra en omfattende matematisk mikro-simulation model integrerer kompleksitet på tværs af HPV-naturhistoriske model samt HPV relaterede sygdomsbekæmpelse, såsom screening aktivitet og vaccinationsdækning HPV [38]. Under ideelle omstændigheder, dvs. 100% immunisering af befolkningen i fare, præ-invasive cervikale neoplasi ville blive reduceret fra 502/10

5 til 168-243 /10

5 blandt kvinder 20-29 år, og fra 391/10

5 til 131-190 /10

5 blandt kvinder 30-39 år gammel. I absolutte tal svarer det til i alt 21,304-27,550 færre kvinder i behandling over 3 år, hvilket indebærer en reduceret efterspørgsel efter diagnostiske og behandlingsmæssige faciliteter og bedre reproduktiv sundhed. Målet med HPV-vaccination er at reducere antallet af tilfælde af livmoderhalskræft, som kan opnås for 71-84% af tilfældene ifølge vores estimat. Dette udmønter sig i omkring 2471 til 2911 færre tilfælde livmoderhalskræft skal diagnosticeres og behandles hvert tredje år i de fire nordiske lande tilsammen.

Dog vil effekten af ​​HPV vaccinationsprogrammer på kræft incidensrater ikke kunne observeres på populationsniveau indtil fødselskohorter, der har modtaget vaccinen før HPV eksponering /seksuel aktivitet nå deres trediverne. Forskellige lande har forskellige politikker for HPV-vaccination, som forårsager variation i vaccine dækning på tværs fødselskohorter [39]. Ifølge en offentliggjort matematisk model kan det tage så lang tid som 40 år efter indledningen af ​​HPV vaccinationsprogrammer for reduktioner i kræft incidensrater skal overholdes [38]. effekten af ​​HPV-vaccination programmer på forekomsten af ​​livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi, samt om procedurerne i forbindelse med screening, diagnostik og terapi, vil imidlertid være observerbare årtier før. Samtidig forbedring af screeningsprogrammer gennem brug af HPV test i primær screening eller i triage kunne imidlertid have den modsatte virkning, hvilket resulterer i en forøgelse af den samlede forekomst af livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi. Randomiserede undersøgelser viste, at CIN2 eller værre blev påvist 30-80% mere ved baseline og 47-57% mindre på 2

nd screeningsrunde i HPV armen sammenlignet med cytologi arm [40] – [42]. Desuden er det meget sandsynligt, at efter en negativ HPV-test, vil screeningen intervallet forlænges ud over, hvad der blev brugt i de kontrollerede studier, og inkorporering af selv-sampling kan forbedre dækningen og ydeevne screeningsprogrammer [43] – [45 ]. Matematiske modeller til vurdering af omkostningseffektiviteten af ​​alternative screening og HPV vaccinationsstrategier også favorisere et skifte til primær HPV test blandt kvinder over 30 år [46]. Derfor er det sandsynligt, at HPV-screening vil erstatte cytologi screening i den nærmeste fremtid, som uundgåeligt vil indføre ændringer i epidemiologi livmoderhalskræft og præ-invasiv neoplasi. Fortolkningen af ​​tendenser i IRS af livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi på befolkningsniveau kan være yderst vanskeligt uden information om HPV-vaccination. Omhyggelig registrering dækker alle aspekter af forebyggelse livmoderhalskræft er derfor stærkt anbefales at fortolke de kommende ændringer i epidemiologi livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi korrekt.

I forhold til livmoderhalskræft, vulva og vaginal kræft er sjældne sygdomme, almindeligvis påvirker kvinder over 70 år. I løbet af 2004-2006 mere end 1.050 vulva og 240 vaginale kræfttilfælde blev diagnosticeret i de fire nordiske lande tilsammen, hvilket svarer til omkring en tredjedel af de tilfælde af livmoderhalskræft observeret. Da vulva og vaginal kræft tendens til at opstå blandt ældre kvinder, og HPV16 /18 henføres fraktion er lav for vulvacancer (30-39%), vil virkningen af ​​HPV-vaccination ikke kunne observeres i mange årtier. Vulva pre-invasiv neoplasi var mest udbredt blandt kvinder 40-49 år, med en IR på 11,4 /10

5. Dette er i overensstemmelse med undersøgelser rapporterer en gennemsnitsalder på 48 år på HPV-relaterede diagnose af vulva pre-invasiv neoplasi [47], [48]. Men i vores undersøgelse, langt højere vulva præ-invasive neoplasi blev rapporteret i forhold til Nederlandene (2/10

5) [47]. Det er fortsat uklart, i hvilket omfang de observerede afvigelser kan forklares med fuldstændigheden af ​​registre, forskelle i klinisk praksis og forvaltning [23], eller forskellige baggrund risiko. Selvom HPV16 /18 PAF estimater for vulva og vaginal præ-invasive neoplasi var sammenlignelige med dem i livmoderhalsen, den store offentlige sundhed fordel af HPV 16/18 vaccination ligger i forebyggelsen af ​​cervixlæsioner siden vulva og vaginale læsioner påvirker langt færre kvinder. Desuden præ-invasive og invasive læsioner i vulva og vagina tendens til at påvirke meget ældre kvinder end gøre de tilsvarende cervikale læsioner. Ikke desto mindre kan den personlige gevinst på HPV-vaccination på et individuelt niveau ikke ignoreres, da der i øjeblikket ingen effektiv behandling til rådighed for vulva præ-invasive læsioner [49].

Det endelige mål med HPV-vaccination er at reducere byrden af ​​alle HPV-relaterede sygdomme. HPV16 synes også at være kausalt forbundet med anal, penis og oro-svælg neoplasier [50] – [53], således HPV16 /18 vaccination kan også reducere forekomsten af ​​disse sygdomme. Quadrivalent HPV-vaccine derudover beskytter mod HPV6 /11, som forårsager kønsvorter [13] og tilbagevendende papillomatose [54]. Empiriske observationer danner fra Australien, Danmark og Sverige, hvor omfattende vaccinationsprogrammer populationsbaserede HPV blev indført for nogle år siden, har allerede vist ændringer i epidemiologi kønsvorter på befolkningsniveau [55] -. [57]

for at overvåge og evaluere effekten af ​​programmerne landsdækkende HPV vaccination, er det nødvendigt at definere realistiske mål, såsom det forventede fald i byrden af ​​HPV-relaterede gynækologisk cancer i forhold til en baseline forekomst. I overgangsperioden, hvor delvist vaccinerede fødselsårgange indtaste screeningsprogrammer, kan ændringer i populationsbaserede forekomst af livmoderhalskræft præ-invasiv neoplasi være vanskelige at tolke, fordi forekomsten af ​​CIN2 eller værre vil afspejle et samspil mellem underliggende risikofaktorer, screening og HPV-vaccination. Derfor er det vigtigt at etablere integrerede populationsbaseret registrering af alle aspekter af screening for livmoderhalskræft og HPV-vaccination aktiviteter, og til løbende at evaluere ændringer i epidemiologi af HPV-relaterede sygdomme.

Tak

forfatterne takker Anna Skog for omhyggelig teknisk support og kritiske bemærkninger under udarbejdelsen af ​​dette manuskript og Kristina Schee for hendes bistand på indsendelse af dette manuskript.