PLoS ONE: Sammenligning af kombineret Generelt-epidural anæstesi med generel anæstesi Virkninger på overlevelse og Cancer Gentagelse: En metaanalyse af retrospektive og prospektive undersøgelser

Abstrakt

Objektive

Dyr gennemgik kombineret generel-epidural anæstesi (EGA) er rapporteret at have bedre lang tid resultat end generel anæstesi (GA). Denne undersøgelse havde til formål at gøre samlet vurdering af sammenhængen mellem disse to bedøvende teknikker og prognose af kræftpatienter foretaget en operation.

Metoder

Relaterede databaser såsom PubMed og Embase blev søgt efter støtteberettigede studier, der evaluerede indflydelsen af ​​EGA og GA på prognosen af ​​cancerpatienter undergår kirurgi. Udvalgte undersøgelser blev evalueret i henhold til inklusionskriterierne med to korrekturlæsere, efterfulgt af dataudtræk og kvalitetsvurdering. Den odds ratio (OR) med deres konfidensintervaller 95% (CIS) blev beregnet til at vurdere den indflydelse, styrke EGA og GA om prognose af kræftpatienter.

Resultater

I alt ti studier involverer 3254 patienter blev inkluderet. De samlede resultater påviste, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem EGA og GA gruppe (OR = 0,88, 95% CI 0,73 til 1.06, havde P = 0,187) vedrørende postoperative gentagelse og metastase sats. Med hensyn til de følgende to faktorer: kræft kategori og tidspunkt for opfølgning, undergruppe analyse identificeret signifikante forskelle mellem EGA og GA i gruppen af ​​patienter med prostatakræft og gruppen med opfølgning mindre end eller lig med to år (OR = 0,66, 95% CI 0,46-0,95, P = 0,027, OR = 0,70, 95% CI 0,51 til 0,98, P = 0,035; henholdsvis) vedrørende postoperative gentagelse og metastaser sats. Der blev dog ikke signifikant forskel findes i gruppen af ​​patienter med kolorektal cancer (OR = 1,06, 95% CI 0,84-1,33, P = 0,62).

Konklusioner

Denne meta-analyse viste at EGA kan være forbundet med forbedring af prognosen for patienter med operabel prostatacancer og cancerpatienter med opfølgning mindre end eller lig med to år. ingen indlysende forhold mellem forbedring i prognosen af ​​colorektal cancer og EGA blev imidlertid detekteret, sammenligne til GA. Desuden bør alle resultaterne fortolkes med forsigtighed, da heterogene data blev anvendt til at analysere

Henvisning:. Pei L, Tan G, Wang L, Guo W, Xiao B, Gao X, et al. (2014) Sammenligning af kombineret Generelt-epidural anæstesi med generel anæstesi virkninger på overlevelse og Cancer Gentagelse: En metaanalyse af retrospektive og prospektive studier. PLoS ONE 9 (12): e114667. doi: 10,1371 /journal.pone.0114667

Redaktør: Daqing Ma, Imperial College London, Chelsea Westminster Hospital, England

Modtaget: Juli 3, 2014 Accepteret: November 12, 2014; Udgivet: December 30, 2014

Copyright: © 2014 Pei et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:.. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

for nylig har et betydeligt antal undersøgelser rapporteret, at bedøvelse teknik anvendt i onkologisk kirurgi kan påvirke gentagelse og metastase af kræft, for eksempel, kombineret generel og regional anæstesi er bevist at kunne forbedre den postoperative prognose af prostatacancer (epidural analgesi) og brystcancer (paravertebrale blok) [1], [2]. De potentielle baser af denne spændende hypotese ligger på effekten af ​​bedøvelsesmiddel teknik eller bedøvende lægemiddel på immunresponset og tumor cellebiologi hos cancerpatienter, som derfor kan påvirke onkologiske resultat, herunder tilbagefald og metastaser efter kirurgi [3].

epidural anæstesi (EA) kunne reducere forekomsten af ​​bivirkninger og forekomsten muligheden for immunosuppressive faktorer, samt give bedre postoperativ smertelindring [4]. Endvidere dyremodeller viste også, at EA væsentligt ville svække stress respons under kirurgi gennem konservering immunrespons evne, hvilket fører til bedre lang tid udfald [5]. Der er en hypotese, at perioperativ EA kunne forbedre perioperativ immunsuppression og styrke immun overvågning hos patienter med cancer, og dermed reducere kræft tilbagefald og metastaser. Tidligere retrospektive undersøgelser af bryst- og prostatakræft patienter har støttet denne hypotese [6], [7]. viste imidlertid, nogle nylige retrospektive undersøgelser, at EA ikke kunne bringe åbenlyse forbedrede onkologiske udfald hos patienter med prostata-, tyktarms- og brystkræft [8] – [13].

Den kombinerede generelle epidural anæstesi (EGA) er ofte anvendes i større thorax eller abdominal kirurgi [14]. Nizamoglu et al viste, at EGA udført på adrenal tumor patienter, der gennemgår laparoskopisk adrenalectomy var en forholdsvis effektiv og sikker bedøvelse metode, som kunne hjælpe med at opretholde normale hormon niveau [15]. Kaneda et al viste, at blodtrykket af patient med fæokromocytom kunne kontrolleres effektivt med brug af EGA [16]. Sotunmbi et al fandt, at patienter kræves mindre medicin og deres hæmodynamik var stabil efter kirurgisk resektion af gigantiske fæokromocytom ved hjælp EGA [17]. Som for larynx eller hypopharynx og gastro-esophageal cancer, blev EGA sig at bidrage i betydeligt reduceret cancertilbagefald og langvarig kræft overlevelse [18], [19]. Ikke desto mindre Wuethrich et al viste, at der ikke var nogen signifikant overlevelse forbedring i patienter med prostatacancer, der undergik retropubisk radikal prostatektomi hjælp EGA [15]. På grund af den begrænsede stikprøvestørrelse og andre variation faktorer, resultaterne af disse publikationer er modstridende snarere end overbevisende. For at give yderligere bevis, at kombinationen af ​​EA og GA kan være relateret med nedsat sandsynlighed for kræft tilbagefald efter tumor resektion og dermed forbedre den samlede overlevelse, gennemførte vi denne omfattende meta-analyse.

Materialer og metoder

Litteratursøgning

Relaterede databaser såsom PubMed, Embase blev søgt efter relevante undersøgelser ved hjælp af følgende nøgleord: “bedøvende teknik” eller “generel anæstesi” eller “epidural anæstesi” eller “regional anæstesi”, og “cancer” eller “carcinoma” eller “neoplasme”, og “overlevelse” eller “tilbagefald” eller “metastase”. Den sidste edb litteratursøgning blev i marts 2014 og uden sprog begrænsning. Bibliografier af hentede publikationer blev også undersøgt for yderligere litteratur. Vi identificerede først 585 potentielt relevante papirer med denne søgning strategi, og derefter screenet 290 muligvis støtteberettigede papirer ved at gennemgå deres titler. Efter scanning det abstrakte, blev 26 studier identificeret for yderligere screening ved at læse den fulde tekst

Kriterier for inklusion

De publikationer inkluderet i vores meta-analyse bør opfylde følgende kriterier:. 1) de var uafhængige undersøgelser prospektive eller retrospektive case-kontrol; 2) virkningen af ​​kombinationen af ​​EA og GA på onkologisk udfald (kræft overlevelse eller cancer tilbagefald eller metastase) blev anvendt til sammenligning med aktiviteten af ​​GA alene i cancer kirurgi; 3) undersøgelser viste tilstrækkelige nyttige data til at beregne odds ratio (OR) med sine konfidensintervaller 95% (CI). Anmeldelse metaanalyser og undersøgelserne ikke give tilstrækkelige data blev udelukket. Efter at have læst hele teksten i alle de muligvis støtteberettigede publikationer, vi endelig identificeret 10 studier for vores omfattende meta-analyse.

Kvalitetsvurdering

To erfarne efterforskere (LJP og GT) uafhængigt evalueret kvaliteten af de støtteberettigede undersøgelser baseret på de detaljerede data for inkluderede studier. Enhver uoverensstemmelse blev efterfølgende afgjort ved konsultation. Kvaliteten af ​​undersøgelserne blev vurderet og kvantificeret ved hjælp af 9-stjernede Newcastle-Ottawa Scale [20]. Desuden fulgte vi den offentliggjorte PRISMA opgørelse for rapportering systematiske reviews og meta-analyser af undersøgelser, der evaluerer interventioner på sundhedsområdet [21].

Dataudtræk

To erfarne efterforskere (LJP og GT) uafhængigt udførte data ekstraktion. De følgende detaljerede data blev indsamlet fra hver undersøgelse: efternavn første forfatter, året for offentliggørelse, kræft type, konstruktionstype, overlevelse, numre i EGA, numre i GA og antal kræftpatienter med recidiv eller metastaser

Statistisk analyse

i denne meta-analyse blev softwaren Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA), der anvendes til at samle resultaterne af støtteberettigede undersøgelser. OR med sine 95% CI blev brugt til at vurdere indflydelsen styrken af ​​EGA og GA om prognosen for kræftpatienter for hver undersøgelse. Den heterogenitet blandt de uafhængige undersøgelser blev evalueret ved Q statistik og I

2 statistik, og det anses for at være heterogen, hvis P-værdi 0,05 eller jeg

2 50% [22]. Den faste effekter model ville blive vedtaget, hvis der ikke var nogen heterogenitet blandt undersøgelser, ellers den tilfældige effekter model vil blive anvendt. Vi brugte Begg s tragt plot og Egger s lineær test visuelt undersøge potentialet publikationsbias. En symmetrisk plot og P-værdi på Egger test ( 0,05) foreslog, at der ikke var publikationsbias i alle undersøgelser. For at gøre en omfattende analyse, vi også udført stratificeret analyse af kræft type og de opfølgende år. Følsomhed analyse blev udført ved at udelade en undersøgelse hver gang at opdage ekstreme værdier.

Resultater

Grundlæggende karakteristika

Efter omfattende søgning i databaserne, vi endelig identificeret 10 støtteberettigede undersøgelser, herunder 1351 tilfælde i EGA-gruppen og 1903 tilfælde i GA-gruppen [1], [2], [6], [11], [13], [15], [23] – [26]. Den flowchart til litteratursøgning vises i fig. 1. Kræft tilbagefald eller metastaser blev betragtet som slutpunktet begivenhed. De grundlæggende karakteristika ved undersøgelser er vist i tabel 1 og tabel 2. Kvaliteten af ​​hver undersøgelse blev klassificeret som niveau 2 (6 til 9) i henhold til den 9-stjernede Newcastle-Ottawa Scale. Fire typer af cancer, såsom brystcancer, prostatacancer, colorektal cancer og gastro-esophageal cancer blev inkluderet i denne undersøgelse. Fire studier var med hensyn til kolorektal cancer blev fire studier beskæftiger sig med prostatakræft, med de to andre litteraturer var relateret til brystkræft og mave-kræft i spiserøret, hhv. Vejviser

Kvantitative data syntese

• associering mellem EGA og overordnede kræft tilbagefald eller metastaser

alt i alt tilbagefald satser for kræftpatienter var 21,70% (337/1553) og 21,28% (405/1903) i EGA og GA gruppe henholdsvis. Ingen tilsyneladende heterogenitet blev påvist (chi-squared = 15,50, P = 0,078, jeg

2 = 41,9%), således fastsatte effekter model blev brugt til at beregne den samlede OR og 95% CI. De samlede resultater viste, at EGA ikke formindske kræft tilbagefald eller metastaser i sammenligning med GA alene (OR = 0,88, 95% CI = 0,73-1,06, Z = 1,32, P = 0,187, Fig. 2A).

EN. samlede kræft; B. kolorektal cancer; C. prostatacancer; D. kræft med opfølgning mindre end eller lig med to år.

• associering mellem EGA og kolorektal cancer tilbagefald eller metastaser

Da der var forskellige typer af kræft blev inkluderet i denne undersøgelse blev udført stratificeret analyse. Samlet tilbagefald eller metastase satser for kolorektal patienter var 23.04% (250/1085) og 19,80% (271/1369) i EGA og GA gruppe hhv. Ingen signifikant heterogenitet blev fundet (chi-squared = 3,45, P = 0,328, jeg

2 = 13,0%), og faste effekter model blev brugt til at beregne den poolede OR og 95% CI. De kombinerede resultater antydede, at EGA ikke reducerede kolorektal cancer tilbagefald eller metastase sammenlignet med GA alene (OR = 1,06, 95% CI = 0,84-1,33, Z = 0,50, P = 0.620, Fig. 2B).

• associering mellem EGA og prostatakræft tilbagefald eller metastaser

i alt 4 støtteberettigede studier rapporterede prognosen data for prostata kræftpatienter, som blev anvendt til stratificeret analyse. Samlet tilbagefald eller metastase satser for patienter med prostatakræft var 16,20% (52/321) og 23,79% (98/412) for EGA og GA gruppe hhv. Ingen signifikant heterogenitet blev fundet (chi-squared = 3.43, P = 0,329, jeg

2 = 12,6%), og faste effekter model blev brugt til at udføre denne meta-analyse. De overordnede resultater foreslog, at EGA naturligvis kunne sænke prostatakræft tilbagefald eller metastaser i forhold til GA alene (OR = 0,66, 95% CI = 0,46-0,95, Z = 2,21, P = 0,027, Fig. 2C).

• associering mellem EGA og tilbagefald eller metastase af kræft med opfølgning mindre end eller lig med to år

Som det er kendt, komplikationer som regel dukker op inden for 2 år efter operationen. Derfor, for at undersøge virkningen på kort sigt af anæstesi på overlevelse, er det nødvendigt at udføre en undergruppe analyse af patienter med mindre end eller lig med to års opfølgning. De overordnede tilbagefald eller metastase satser for kræftpatienter med opfølgning mindre end eller lig med to år var 13,40% (84/627) og 16,11% (101/627) for EGA og GA gruppe hhv. Ingen heterogenitet blev fundet blandt alle undersøgelser (chi-squared = 4,36, P = 0,499, jeg

2 = 0%), og faste effekter model blev vedtaget. De samlede resultater viste, at EGA væsentlig grad kan formindske kræft tilbagefald eller metastaser med opfølgende mindre end eller lig med to år i sammenligning med GA alene (OR = 0,70, 95% CI = 0,51-0,98, Z = 2,11, P = 0,035 , fig. 2D).

følsomhedsanalyse

roden af ​​heterogenitet blev vurderet ved følsomhedsanalyse, og ingen tilsyneladende heterogenitet blev detekteret som beskrevet ovenfor. Desuden er samlet eller blev ikke påvirket af nogen individuel undersøgelse, som vist i følsomhedsanalyser, som viste, at resultaterne af vores metaanalyse var robust og stabil (fig. 3).

A. alle undersøgelser vedrørende kolorektal cancer; B. alle undersøgelser vedrørende prostatakræft; C. studier med opfølgning mindre end eller lig med to år.

Offentliggørelse skævhed

Vi undersøgte publikationsbias gennem grafisk inspektion og kvantitative evaluering. Hverken Begg ‘tragt plot eller Egger test viste tilstedeværelsen af ​​publikationsbias i kolorektal cancer gruppe (Begg test P = 1,000; Egger test t = -2,21, P = 0,158) (figur 4A.), Prostatakræft gruppe (Begg test P = 0,734; Egger test t = 1,32, P = 0,318) (figur 4B), og gruppe med opfølgende mindre end eller lig med to år (Begg test P = 0,060;. Egger test t = -2,61, P = 0,059) ( fig. 4C).

A. colorektal cancer-gruppe; B. prostatacancer gruppe; C. gruppe med opfølgning mindre end eller lig med to år.

Diskussion

Denne meta-analyse ikke var i stand til at bevise en gunstig sammenhæng mellem EGA andoverall kræft tilbagefald. Det samme resultat blev fundet i undergruppe analyse af colorektal cancer. Men inden undergruppen af ​​prostata cancer patienter og undergruppe med opfølgning mindre end eller lig med to år, en effektiv perioperative anæstesi kæmning epidural med generelt blev afsløret at være forbundet med kræft overlevelse fordel. Vores resultater fra omfattende meta-analyse var sammenfaldende med de fleste, selv ikke alle, resultater fra nyligt rapporterede undersøgelser [18], [27]. Disse resultater er afgørende overvejelser for efterfølgende prospektive studier undersøger spændende udsigten til passende perioperativ EGA modificerende kræft tilbagefald.

Selvom kræft tilbagefald og metastase kan være forbundet med immunosuppressive faktorer såsom anæstetika, opioider og kirurgisk stress, kan EA fremme tumor overvågning med mindre systemisk immunosuppressive faktorer eksponering [12]. Det er velkendt for alle, kan immunsuppression bistå udvidelse af minimal residual sygdom efter kirurgisk resektion, med persistens af hvilende tumorceller eller cirkulerende tumorceller, som til sidst vil føre til cancer tilbagefald og modvirkes gavnlige effekt af kirurgi. Myles et al rapporterede dog, at EA i abdominal maligniteter kirurgi ikke var forbundet med øget tilbagefald overlevelse [28], og det tilsvarende resultat er fundet i en anden to undersøgelser [27], [29]. Interessant, systematiske resultater fra populationsbaserede kohortestudier og randomiserede kliniske forsøg af andre noncancerous indgreb foreslog, at EA kan nedsætte dødelighed, sygelighed og andre alvorlige komplikationer, når det sammenlignes med GA [30] – [33]. Den gavnlige virkning af EA på nedsat cancer-tilbagefald og metastase kan være i overensstemmelse med den hypotese, at der er forstyrrelse af immunforsvarsmekanismer hos patienter cancer kirurgi, fx neutrofiler fra patienter, der undergår kirurgiske indgreb, viste forbedret bevægelse under spinal anæstesi sammenlignet med GA [34]. Andre mulige forklaring dækker hæmodynamisk ustabilitet eller kompromis, kirurgisk stress respons, smerte provokation, og inddrivelse af spontan luftvejene. Under inflammation, vil talrige mediatorer produceret af leukocytter og endotelceller fremkalder smerte, hvilket kan modvirkes ved de opioide peptider i de perifere nerveender [35]. Inflammatoriske reaktioner stige i de destruerede væv, hvilket fører til aktiveringen af ​​smerte receptorer [36]. Immun kompromis kan udøve effekt på graden af ​​postoperativ infektion, varighed af sårheling, behandlingsrespons, og formidling af tumorceller. Desuden har kirurgiske procedurer og anæstesi teknikker vist sig at være i stand til at inhibere aktiviteten af ​​naturlige dræberceller (NK) og funktionelle T-celler i flere dage [37] – [39]. Endvidere i tumormikromiljøet, er Th1 /Th2 balance ødelægges. Zhou et al viste, at EA er bemærkelsesværdigt bedre end GA vende denne immunodeviation, og potentielt udøver gavnlig effekt på hepatocellulære kræftpatienter ved at øge anti-tumor Th1 polarisering [40]. På grund af anvendelsen af ​​flygtige anæstetika og opioider, er det humorale og cellulære immunitet undertrykt, og således angiogenese og mikro-metastaser forekomme. Men propofol anæstesi omformer de antitumorale virkninger ved at reducere produktionen af ​​cyclooxygenase 2 og prostaglandiner E2 fra cancerceller [41]. Derfor, for at forbedre det kliniske resultat af cancerpatienter, er det en praktisk strategi at bevare immunfunktion ved hjælp individualiserede terapeutiske fremgangsmåder. Den EGA metode kan bidrage til ubeskadiget og vedvarende immunologisk funktion ved at reducere doseringen af ​​bedøvelsesmidler og dermed føre til en bedre klinisk resultat.

Men da invasive teknikker bliver vedtaget minimalt i almindelighed, og EA er at være udnyttes mindre hyppigt, randomiserede storstilet kontrollerede kliniske forsøg er usandsynligt, at der skal udføres for at verificere vores teori. Generelt har indikationerne for EA skrumpet, og er begrænset til visse højrisikopatienter, torakotomi, større kar og større øvre abdominal kirurgi [42]. I vores meta-analyse, var der ingen association mellem EGA og faldt samlet cancertilbagefald og metastase, selv i undergruppe analyse for tyktarmskræft. Men denne forening var signifikant inden for undergruppen af ​​prostata cancer patienter og undergruppe med opfølgning mindre end eller lig med to år. Desuden kunne kirurgiske resultat blive påvirket af flere faktorer, så det er vanskeligt at drage en konklusion for alle typer kræft og vores hypotese skal forklares med forsigtighed, og der er ingen indlysende beviser for, at simple skift i anæstesi praksis ville have en bemærkelsesværdig positiv effekt på postoperative overlevelse af patienter med cancer. Hvad mere er, i betragtning af groft heterogene data, der anvendes på tværs af en række forskellige kræftformer, alle resultater bør fortolkes med forsigtighed. Flere prospektive studier, herunder standardiserede kræftpatienter, større antal sager, unified bedøvende teknikker og systematisk langsigtet opfølgning er nødvendige for at vise, om sammenslutningen af ​​EGA med nedsat kræft tilbagefald og metastaser er sygdomsfremkaldende.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste.

10.1371/journal.pone.0114667.s001

doi:10.1371/journal.pone.0114667.s001

(DOC)

Acknowledgments

We vil gerne takke alle de mennesker, der gjorde bidrag til denne meta-analyse.